Инфекция Helicobacter pylori и негастроэнтерологические заболевания

Helicobacter pylori считается ведущей причиной возникновения хронического гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы и лимфомы желудка, развивающейся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка.

На протяжении последних нескольких лет во многих журналах публикуются интересные сообщения о внежелудочных проявлениях инфекции H. pylori, в том числе гематологических, метаболических, кардиоваскулярных, нейродегенеративных, аллергических. Предлагаются различные патогенетические механизмы, объясняющие эти особенности, включая молекулярную мимикрию и индукцию воспалительной реакции низкой степени активности. Действительно, инфекция H. pylori является оптимальной моделью для изучения разнообразных взаимодействий между организмом хозяина и микроорганизмами. В данной статье мы анализируем результаты наиболее значимых исследований, описывающих внежелудочные проявления инфекции H. pylori.

Железодефицитная анемия

Взаимосвязь между железодефицитной анемией (ЖДА) и инфекцией H. pylori впервые описана в 1991 г. группой ученых Blecker и соавт., столкнувшихся с ЖДА у 15-летней девочки, которая проявилась обмороком, спровоцированным анемией, и H. pylori-индуцированным хроническим активным геморрагическим гастритом, скорректированным эрадикационной терапией без приема препаратов железа. Взаимосвязь между инфекцией H. pylori и необъяснимой ЖДА доказана во взрослой и педиатрической популяциях, хотя в некоторых работах данная зависимость не подтверждена. Недавно Qu и соавт. опубликовали метаанализ 15 исследований случай – ​контроль, изучавших связь между H. pylori и ЖДА. Инфекцию H. pylori диагностировали посредством эндоскопического и гистологического исследований в 5 работах, в которых не принимали участие больные пептической язвой и раком желудка. В других 10 исследованиях инфицированность H. pylori подтверждалась серологическим испытанием и уреазным дыхательным тестом. Полученные данные подтвердили увеличение риска ЖДА у лиц, инфицированных H. pylori (отношение шансов (ОШ) 2,2; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,5-3,2). В некоторых работах продемонстрировано нивелирование признаков ЖДА после успешной эрадикации H. pylori без дополнительного приема препаратов железа. Yuan и соавт. провели метаанализ 16 рандомизированных контролированных исследований (n=956), изучавших эффективность эрадикационной терапии при ЖДА. В восьми экспериментах, в которых не принимали участие больные пептической язвенной болезнью, H. pylori выявляли посредством быстрого уреазного теста или гистологического исследования; в других 8 трайлах инфицированность данным микроорганизмом подтверждали при помощи уреазного дыхательного теста. Длительность динамического наблюдения в этих испытаниях варьировала от 1 до 3 мес. Изменение таких показателей, как содержание гемоглобина, сывороточного железа, ферритина в динамике лечения, статически достоверно отличалось между больными, принимавшими антихеликобактерную терапию с препаратами железа и получавшими только препараты железа (различия: гемоглобин – ​1,48 г/дл; сывороточное железо – ​1,15 ммоль/л, сывороточный ферритин – ​1,84 нг/мл).

H. pylori провоцирует развитие ЖДА посредством различных механизмов. Во-первых, повышенная потеря железа может быть обусловлена геморрагическим гастритом, пептической язвенной болезнью и аденокарциномой желудка. Во-вторых, установлено, что белок CagA бактерии H. pylori способствует высвобождению железа из интерстициального голотрансферрина. Поглощение железа H. pylori усиливается во время роста бактерии. В‑третьих, H. pylori-ассоциированный гастрит может сопровождаться снижением секреции соляной кислоты вследствие атрофии желез и приводить к уменьшению всасывания железа из пищи.

Таким образом, взаимосвязь между H. pylori и ЖДА убедительно доказана в многочисленных исследованиях. Действующие международные и национальные руководства советуют проводить эрадикацию H. pylori у пациентов с необъяснимой ЖДА.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура

В 1998 г. Gasbarrini и соавт. впервые описали случай инфекции H. pylori, ассоциированный с иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Обсервационное исследование, проведенное в Японии, подтвердило улучшение состояния больных ИТП после проведения антихеликобактерной терапии. Рандомизированное контролированное исследование, выполненное Brito и соавт., продемонстрировало, что эрадикация H. pylori способствует достоверному тромбоцитарному ответу у детей и подростков, больных ИТП. Роль инфекции H. pylori в развитии ИТП подтверждена и в других многочисленных испытаниях. Однако в некоторых работах, проведенных в странах с низкой распространенностью инфекции H. pylori, таких как Франция и США, не зафиксирована взаимосвязь между инфицированием данным микроорганизмом и развитием ИТП. Недавно Stasi и соавт. провели метаанализ 25 исследований, изучавших влияние антихеликобактерной терапии на течение ИТП. Время тромбоцитарного ответа варьировало от 1 до 6 мес. Установлено, что показатели полного (количество тромбоцитов ≥100×109/л) и общего ответа (количество тромбоцитов ≥30×109/л или по крайней мере удвоение их первоначального количества) после успешной эрадикации H. pylori составили 42,7 и 50,3% соответственно. Предикторами хорошего ответа на эрадикационную терапию оказались проживание в странах с высокой распространенностью инфекции H. pylori (Япония, Италия) и легкая степень тромбоцитопении. У многих больных ИТП, ответивших на антихеликобактерную терапию, длительность тромбоцитарного ответа составила >7 лет, что свидетельствует о благоприятном исходе заболевания. Другой метаанализ, выполненный Arnold и соавт. с целью определения влияния эрадикации H. pylori на течение ИТП, предполагал сравнение тромбоцитарного ответа у больных ИТП с/без сопутствующей инфекции H. pylori. Вероятность достижения тромбоцитарного ответа у больных, инфицированных H. pylori, после проведения эрадикационной терапии возрастала в 14,5 раза (95% ДИ 4,2-83,0) по сравнению с пациентами, не имевшими данного микроорганизма (частота ответа составляет 51,2 vs 8,8%). Полученные результаты подтверждают причинную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИТП.

Предложены различные механизмы развития H. pylori-ассоциированной ИТП. Одна из рассматриваемых гипотез, получившая название молекулярной мимикрии, предполагает образование перекрестных антител, реагирующих как с компонентами H. pylori, так и антигенами, расположенными на поверхности тромбоцитов. В экспериментальном исследовании Takahashi и соавт. продемонстрировали, что отмытые тромбоциты, полученные у H. pylori-инфицированных больных ИТП, содержали белок CagA в иммуноблоте, тогда как у пациентов, инфицированных H. pylori, но не имевших ИТП, данный компонент не выявляли. Ученые Bai и соавт. сообщили, что моноклональные антитела, вырабатываемые против уреазы в бактерии H. pylori, реагируют с рецепторамм GP IIb/IIIa, экспрессируемыми на поверхности тромбоцитов. Несмотря на то что представленные результаты свидетельствуют о молекулярной мимикрии между компонентами H. pylori и поверхностными антигенами тромбоцитов, точная патогенетическая роль этих перекрестно-реактивных антител остается неясной. Другой вероятный механизм: предполагается, что бактерия H. pylori способна изменить баланс Fcγ-рецепторов (FcγR) моноцитов/макрофагов, провоцируя тем самым образование аутоантител. В недавнем исследовании продемонстрировано подавление экспрессии FcγR IIB на циркулирующих моноцитах у больных ИТП, инфицированных H. pylori. Следовательно, H. pylori способна изменять баланс рецепторов посредством подавления ингибирующего рецептора FcγR IIB. Таким образом, многие эксперименты подтверждают взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИТП. Действующие международные и национальные руководства советуют диагностировать и лечить H. pylori у больных ИТП.

Дефицит витамина В₁₂

Взаимосвязь между дефицитом витамин В₁₂ и инфекцией H. pylori впервые зафиксирована в 1984 г. O’Connor и соавт., которые обнаружили кампилобактер-подобные организмы у пациентов с гастритом типа А и пернициозной анемией. Исследования продемонстрировали связь между хронической инфекцией H. pylori и мальабсорбцией витамина В₁₂. В ходе научной работы Sarari и соавт. выявили признаки дефицита витамина В12 у 67,4% пациентов, инфицированных H. pylori. Shuval-Sudai и соавт. зафиксировали высокую распространенность инфекции H. pylori у больных с сывороточным содержанием витамина В₁₂, которое соответствовало нижней части нормативного диапазона. Тем не менее большинство исследований, анализирующих взаимосвязь между витамином В₁₂ и H. pylori, фокусируются на установлении статуса H. pylori и определении уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови. В настоящее время отсутствуют адекватные международные исследования, доказавшие эффективность антихеликобактерной терапии в коррекции дефицита витамина В₁₂.

Метаболический синдром и сахарный диабет

Множественные эпидемиологические исследования подтверждают взаимосвязь между инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и инфекцией H. pylori. В частности, Chen и соавт. продемонстрировали, что лицам, инфицированным H. pylori, свойственна высокая распространенность метаболического синдрома по сравнению с пациентами, не имеющими H. pylori. Yang и соавт. зафиксировали достоверную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и сахарным диабетом (СД). Подобные результаты получены и другими исследователями. Например, Horikawa и соавт. показали, что инфекция H. pylori затрудняет достижение контроля над гликемией у больных СД. Polyzos и соавт. представили систематический обзор, основанный на результатах 9 исследований, показавший тенденцию к наличию положительной взаимосвязи между инфицированностью H. pylori и инсулинорезистентностью. Однако в других исследованиях не подтверждена взаимосвязь между H. pylori и инсулинорезистентностью / метаболическим синдромом. Так, Naja и соавт. не смогли констатировать зависимость между инфицированием H. pylori и развитием метаболического синдрома в ливанской популяции. Метаанализ 18 исследований не зафиксировал наличие сильной корреляционной связи между H. pylori и содержанием общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови. Также Wada и соавт. установили, что успешная эрадикация H. pylori не улучшает гликемический контроль у японских пациентов, страдающих СД. Однако недавнее рандомизированное контролированное исследование (n=49), проведенное с участием H. pylori-инфицированных пациентов с предиабетом, продемонстрировало, что эрадикация H. pylori приводит к увеличению значений индекса НОМА-IR.

На основе некоторых экспериментов зафиксирована взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ожирением. В исследовании случай – ​контроль, проведенном на Тайване, констатирована обратная зависимость между морбидным ожирением и наличием антител к H. pylori. Современное экологическое исследование также подтвердило обратную взаимосвязь между распространенностью H. pylori и наличием избыточной массы тела / степенью тяжести ожирения в экономически развитых странах. Однако результаты широкомасштабного китайского исследования случай – ​контроль (n=8820) продемонстрировали наличие достоверной положительной связи между индексом массы тела и инфицированностью H. pylori. В интервенционном испытании установлено, что сывороточная концентрация грелина обратно взаимосвязана со степенью тяжести H. pylori-ассоциированного гастрита у детей препубертатного периода. Эрадикация H. pylori сопровождалась значительным увеличением индекса массы тела, а также достоверным снижением уровня циркулирующего грелина и повышением концентрации лептина.

Следовательно, взаимосвязь между инфекцией H. pylori и метаболическим синдромом / СД остается противоречивой.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Когортное исследование, выполненное Kim и соавт., доказало высокую распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди пациентов, инфицированных H. pylori, по сравнению с лицами, не имевшими данного микроорганизма (отношение рисков 1,21; 95% ДИ 1,1-1,3). Polyzos и соавт. показали, что больные НАЖБП имеют более высокие титры антител IgG к H. pylori, низкий уровень циркулирующего адипонектина и высокое содержание фактора некроза опухоли по сравнению с пациентами, не имеющими НАЖБП. Однако противоположные результаты, полученные в Корее и Японии, не подтвердили наличие взаимосвязи между H. pylori и НАЖБП. Механизм, лежащий в основе вероятной связи между инфекцией H. pylori и НАЖБП, остается точно не изученным; количество интервенционных исследований, доказывающих взаимосвязь между антихеликобактерной терапией и течением НАЖБП, достаточно ограничено.

В настоящее время связь между инфекцией H. pylori и НАЖБП является достаточно противоречивой.

Ишемическая болезнь сердца

В 1994 г. Mendall и соавт. впервые продемонстрировали связь между H. pylori и ишемической болезнью сердца (ИБС). Различные исследования доказывают, что наличие CagA‑позитивных штаммов H. pylori ассоциируется с развитием атеросклероза. Al-Ghamdi и соавт. установили, что H. pylori играет важную роль в возникновении ИБС, изменяя липидный профиль и способствуя развитию хронического воспаления. Научная работа Figura и соавт. показала, что наличие CagA‑позитивных штаммов H. pylori ассоциируется с высокой сывороточной концентрацией интерлейкина‑6 и натрийуретического пептида В‑типа у больных ИБС. В национальном ретроспективном когортном исследовании зафиксировано возрастание риска острого коронарного синдрома при наличии инфекции H. pylori. Метаанализ 26 экспериментов (n=20 000) констатировал наличие достоверной взаимосвязи между H. pylori и риском инфаркта миокарда (ОШ 2,10; 95% ДИ 1,8-2,5). Однако некоторые испытания, проведенные в Индии и Германии, не подтвердили наличие связи между H. pylori и ИБС.

Существует несколько патогенетических механизмов, объясняющих возможную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИБС. Бактерия H. pylori обнаружена в атеросклеротических бляшках человека. По данным Oshima и соавт., существует взаимосвязь между инфекцией H. pylori, системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией у здоровых лиц мужского пола. Предполагается, что H. pylori способна провоцировать развитие атерогенеза посредством персистирования воспалительного процесса низкой степени активности. В качестве возможного патогенетического механизма предлагается также недавно описанная молекулярная мимикрия между CagA антигеном H. pylori и пептидами атеросклеротической бляшки.

Из чего можно заключить, что имеются противоположные сведения, связывающие H. pylori и ИБС. Не существует адекватных интервенционных исследований, демонстрирующих снижение уровня заболеваемости ИБС после проведения эрадикационной терапии.

Цереброваскулярная патология

В 1996 г. Wincup и соавт. впервые описали зависимость между инфицированием H. pylori и развитием инсульта (ОШ 1,57; 95% ДИ 0,95-2,60). В мексиканском исследовании показано, что в скорректированной модели прогнозировать вероятность инсульта можно посредством определения уровня антител к H. pylori (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,1-2,3). Недавно Wang и соавт. опубликовали результаты метаанализа (n=4041), подтвердив взаимосвязь между H. pylori и некардиоэмболическим инсультом. Однако когортное исследование, проведенное в США (n=9895), продемонстрировало обратную зависимость между инфицированностью H. pylori и уровнем смертности от инсульта; данная связь была наиболее сильной для СagA‑положительных пациентов, инфицированных H. pylori. Отсюда следует, что в настоящее время имеются противоположные сведения о взаимосвязи инфекции H. pylori с цереброваскулярной патологией.

Другие заболевания

В некоторых научных работах описан механизм обратной связи между H. pylori и деменцией, болезнью Альцгеймера. В исследовании, проведенном в Греции Kountouras и соавт., зафиксирована высокая распространенность инфекции H. pylori у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. Hung и соавт. описали взаимосвязь между H. pylori и неальцгеймеровской деменцией, используя данные тайваньского национального популяционного исследования, и обнаружили, что неальцгеймеровская деменция развивалась в 1,6 раза чаще у пациентов, инфицированных H. pylori, по сравнению с больными, не имевшими данного микроорганизма. Другое ретроспективное когортное тайваньское исследование подтвердило, что эрадикация H. pylori ассоциирована со снижением скорости прогрессирования деменции по сравнению с отсутствием антихеликобактерной терапии у пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующими пептическими язвами. Однако с целью подтверждения полученных данных необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований.

Зафиксирована обратная взаимосвязь между инфекцией H. pylori и развитием аллергической астмы. В метаанализе Zhou и соавт. (2013) отмечена низкая распространенность инфекции H. pylori у больных с аллергической астмой.

Высокий уровень инфицированности H. pylori констатирован у больных циррозом печени с сопутствующей гепатоэнцефалопатией по сравнению с пациентами, не имевшими признаков данной патологии. Jaing и соавт. также продемонстрировали взаимосвязь между инфекцией H. pylori и повышением уровня аммиака в крови у больных циррозом.

В различных исследованиях доказано, что инфицированность H. pylori увеличивает риск развития аденомы и аденокарциномы толстого кишечника. Недавно описана связь между инфекцией H. pylori и хронической спонтанной крапивницей, но эти данные являются пока противоречивыми. Fukuda и соавт. констатировали достоверное уменьшение частоты обострений хронической спонтанной крапивницы после проведения антихеликобактерной терапии у японских пациентов. Эта работа согласуется с данными систематического обзора 10 исследований, выполненным Federman и соавт. Однако Moreira и соавт. не подтвердили наличие взаимосвязи между инфекцией H. pylori и хронической спонтанной крапивницей.

Таким образом, имеются спорные доказательства, связывающие H. pylori и вышеупомянутые заболевания. С целью уточнения описанных взаимосвязей необходимо проведение адекватных интервенционных исследований.

Выводы

Недавние клинические испытания показали, что H. pylori может взаимодействовать с различными биологическими процессами и определять или влиять на распространенность различных негастроэнтерологических заболеваний. В настоящее время доказана роль данного патогена в развитии ИТП и ЖДА. Последние эксперименты подтверждают, что H. pylori может способствовать возникновению дефицита витамина В₁₂, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, СД и НАЖБП. Кроме того, она увеличивает риск развития острого коронарного синдрома, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний. Инфекция H. pylori является отличной моделью для изучения взаимодействий между организмом человека и бактериями. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения патогенеза внежелудочных заболеваний, вызванных бактерией H. pylori.

Статья печатается в сокращении.

Feng-Woei Tsay, Ping-I Hsu. H. pylori infection and extra-gastroduodenal diseases. Journal of Biomedical Science, 2018; 25: 65.

Перевела с англ. Лада Матвеева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (469), грудень 2019 р.