23 січня, 2017
Еще раз о факторах риска развития патологии верхних отделов пищеварительного тракта и об оптимизации схем эрадикационной терапии в педиатрической практике
В последние годы, отмеченные ростом распространенности патологии органов пищеварения у детей самых разных возрастных групп, прослеживается тенденция увеличения удельного веса патологии верхних отделов пищеварительного тракта, которая в течение многих лет занимает первое место в структуре общей гастроэнтерологической заболеваемости. Все чаще как практическому педиатру, так и семейному врачу приходится сталкиваться и с заболеваниями гастродуоденальной зоны (ГДЗ), и с патологией пищевода, и с разнообразными вариантами сочетанного поражения этих органов. Известно, что для детского возраста свойственен коморбидный характер патологии, которая при хроническом рецидивирующем течении оказывает взаимоотягощающее влияние. При этом поражения, в патогенезе которых важнейшую роль играет уровень кислотообразования в желудке, могут носить как функциональный, так и органический характер. Так, на протяжении последних десятилетий во всем мире наблюдается устойчивая тенденция роста распространенности функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Такие нозологии, как хронический гастрит (ХГ) и язвенная болезнь (ЯБ), столь привычные для наших врачей, тоже отнюдь не отходят на задний план, более того, отмечается значительное «омоложение» эрозивно-язвенной патологии ГДЗ. В частности, четко обозначилась тенденция к прогрессированию патологического процесса и развитию тяжелых форм гастродуоденитов, нередко с их последующей трансформацией в ЯБ. При этом, согласно мнению терапевтов, примерно у 60-80% взрослых пациентов формирование эрозивно-язвенного процесса начинается именно в детском возрасте.
Следует учитывать, что для взрослого и детского населения отмечаются разнонаправленные тенденции. Несмотря на то что в целом статистические данные, предоставляемые гастроэнтерологами-терапевтами (как в Украине, так и в европейских странах), демонстрируют снижение распространенности ЯБ, мы можем говорить только о некоторой стабилизации показателя заболеваемости, который тем не менее остается достаточно высоким: по статистике, >2% детского населения Украины болеют ЯБ. За последние годы частота встречаемости этой патологии в различных регионах составила 1,6-3,8% от всех заболеваний органов пищеварения, при этом у каждого четвертого заболевшего ребенка ЯБ имеет тяжелое, прогностически неблагоприятное течение.
Причины столь широкого распространения поражений именно верхних отделов пищеварительного канала многообразны и так разноплановы, что их вряд ли удастся свести к какой-либо общей, универсальной формуле. Некоторое время назад считалось, что основным фактором, способствующим развитию гастродуоденальной патологии, является нарушение баланса в соотношении факторов агрессии (прежде всего речь идет о секреции соляной кислоты и пепсина) и факторов защиты слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (в данном случае наиболее значима роль слизисто-бикарбонатного барьера, полноценного кровоснабжения, регенерации эпителия, иммунной защиты и простагландинов, обеспечивающих защиту слизистых оболочек от повреждения). После открытия Helicobacter pylori (Нр) эта инфекция также стала считаться одним из ведущих этиологических факторов возникновения заболеваний ГДЗ:
– 50-96% случаев гастрита;
– 70-100% случаев ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК);
– 70-80% случаев карциномы желудка и В-клеточной лимфомы желудка.
Однако данная статистика справедлива в основном для стран с низким уровнем социально-экономического развития (в том числе, к сожалению, и для стран Восточной Европы), тогда как в странах Западной Европы, Северной Америки и Канады, где инфицированность населения Нр-инфекцией существенно ниже (более чем в 2 раза), до 30-40% дуоденальных язв и 40-50% желудочных язв являются Нр-негативными, причем резкое снижение распространенности Нр-инфекции больше выражено у детей, чем у взрослых.
Эти данные, конечно же, не умаляют роль инфекционной составляющей в развитии патологии верхних отделов пищеварительного тракта – она несомненна (не говоря уже о том, что Нр является первым в мире доказанным бактериальным канцерогеном), однако заставляют не забывать и о множестве других факторов, способствующих развитию болезни. В первую очередь это употребление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и других средств с ульцерогенным эффектом. Гастродуоденальная токсичность НПВП объясняется блокадой продукции цитопротекторных простаноидов, опосредованных циклооксигеназой 1 типа (ЦОГ‑1), таких как простагландин Е2 и простациклин, то есть тем же нарушением равновесия между факторами защиты и агрессии в пользу последних. Реже в качестве причинных факторов Нр-негативной или смешанной гастродуоденальной патологии, в частности ХГ, выступают иммунные расстройства (аутоиммунный гастрит типа А), пищевая аллергия и пищевая непереносимость (эозинофильные гастриты), лучевые поражения, химические вещества, заброс желчи в желудок, инородные тела, другие инфекционные (кроме Hp) факторы (Helicobacter heilmannii и другие виды хеликобактерий, цитомегаловирус, грибы рода Candida, микобактерии туберкулеза, паразиты), а также некоторые заболевания (лимфоцитарные гастриты при болезни Крона, целиакии, саркоидозе и др.). Определенную роль также играют наследственные факторы – врожденная гиперплазия париетальных клеток слизистой оболочки желудка, повышенное содержание пепсиногена I в сыворотке крови; наличие эндокринной патологии (гиперпаратиреоза, гиперкальциемии, сахарного диабета), наличие хронических инфекционных процессов (туберкулеза, ВИЧ-инфекции, герпеса и др.).
Если говорить о том, что помимо эрозивно-язвенных поражений и воспалительных процессов ГДЗ в последние годы отмечается рост заболеваний, связанных с моторно-эвакуаторными нарушениями верхних отделов пищеварительного тракта, в частности дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов (ГЭР), то нельзя не упомянуть и о роли изменений гастродуоденальной моторики: ослаблении моторики антрального отдела желудка с последующим замедлением эвакуации из желудка (гастропарезе), нарушении антродуоденальной координации, расстройстве ритма перистальтики желудка, нарушении аккомодации и других факторов, имеющих решающее значение в развитии вышеупомянутых патологий. Изучение и понимание механизмов и закономерностей формирования функциональных и органических нарушений пищевода (ГЭРБ) у детей очень важно, поскольку удельный вес этих заболеваний в патологии детского возраста постоянно увеличивается. Внимание к ГЭРБ прежде всего связано с долговременным прогнозом болезни, что не является только компетенцией педиатра, так как риск развития аденокарциномы пищевода в дальнейшем (по данным европейских исследователей) чрезвычайно высок. Так, у 10% взрослых наблюдаются признаки ГЭР, среди которых рефлюкс-эзофагит выявляется у 40% и пищевод Барретта – у 10% (с такой же частотой пищевод Барретта встречается и у детей с ГЭР). У этих больных риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается в 30 раз по сравнению с общей популяцией. Исследования коллег из стран Восточной Европы свидетельствуют о том, что у 22% детей с ГЭРБ выявляют желудочную метаплазию, а у 29% – кишечную. Приведенные данные подтверждают актуальность проблемы и необходимость дальнейшего изучения формирования и взаимного влияния сочетанной патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей и подростков с учетом современных тенденций и приоритетов. Нельзя не отметить, что на кафедре педиатрической гастроэнтерологии и нутрициологии ХМАПО эта проблема глубоко изучается на протяжении многих десятилетий. И если ранее считали наиболее тяжелыми формами неблагоприятные варианты течения ЯБ, то в настоящее время вынуждены признать опасность осложненных форм ГЭРБ у детей и подростков, в том числе и с формированием пищевода Барретта.
Ну и наконец, без сомнения, вспоминая все факторы, предрасполагающие к развитию болезни, нельзя не учитывать также социально-экономические аспекты – нездоровый образ жизни, изменившийся характер питания населения, в том числе детского: преобладание нерационального питания с употреблением консервированных продуктов, рафинированных углеводов, пищевых красящих и ароматизирующих добавок, прием пищи поздним вечером, ночью, ожирение, курение. К сожалению, все вышеперечисленное в настоящее время актуально не только для взрослой популяции, но и в не меньшей степени для детей и подростков.
С учетом рассмотренных факторов риска становится более понятна сомнительность единых стандартизированных подходов в терапии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Проблема эффективного лечения двигательных и воспалительно-деструктивных заболеваний пищевода, желудка и ДПК с учетом появления новых данных, касающихся этиологии, патогенеза и факторов риска формирования данной патологии, требует перманентного поиска стратегии терапии, разработки новых научно обоснованных методов коррекции. При этом нельзя не отметить тот факт, что известные в настоящее время согласительные документы по диагностике и лечению Hp-инфекции у взрослых пациентов (Maastricht IV/Florence Consensus Report Европейской группы по изучению Hp и рекомендации American College of Gastroenterology) не могут быть наложены «калькой» на существующие реалии и в полной мере использованы в педиатрической практике. Причиной этому является и разная частота инфицированности Нр в детской и взрослой популяциях, а также разница в существующих нозологиях и частоте встречаемости атрофических гастритов и малигнизаций, и отличающийся ответ на лекарственную терапию (в частности, большая частота антибиотикорезистентности в детской популяции по сравнению со взрослой к основным препаратам антихеликобактерной терапии первой линии – метронидазолу и кларитромицину).
Кроме того, важно отметить, что в наши дни некоторые лечебные подходы потеряли свою значимость, другие, напротив, нашли определенную «нишу» среди различных методов лечения, третьи, собственно, и определяют современный уровень лечения гастродуоденальной патологии. С учетом этого и были разработаны современные схемы лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, в том числе схемы антихеликобактерной терапии у детей, регламентированные приказом МЗ Украины от 29.01.2013 № 59 «Унифицированные клинические протоколы медицинской помощи детям с заболеваниями органов пищеварения». На сегодняшний день обязательными компонентами современных эрадикационных схем терапии являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) и/или препараты висмута и не менее двух антибактериальных препаратов.
Согласно унифицированному протоколу, терапией первой линии является однонедельная тройная схема с применением ИПП (у детей старше 12 лет):
ИПП + амоксициллин или кларитромицин + нифуратель
или
ИПП + амоксициллин или кларитромицин + коллоидный субцитрат висмута.
В схемы эрадикационной терапии включены такие ИПП (блокаторы Н+/K+-АТФазы), как омепразол по 0,5-0,8 мг/кг (max 40 мг/сут), пантопразол 20-40 мг/сут (вторую таблетку препаратов следует принимать вечером за 1 ч до еды в течение 7 дней). При необходимости терапия ИПП может быть продолжена еще на 7 дней.
Внедрение в рутинную практику ИПП в настоящее время рассматривается как одно из важнейших достижений терапии XX века. На данный момент ИПП составляют основу лечения кислотозависимых заболеваний любой этиологии. Препараты этой группы за четверть века их использования в клинической практике подтвердили и свою безопасность и высокую клиническую эффективность с позиций доказательной медицины, а комбинация двух антибиотиков и ИПП была рекомендована в качестве терапии первой линии еще в первом издании педиатрических рекомендаций. Однако препаратами выбора данная группа лекарственных средств стала благодаря не только их выраженному кислотосупрессивному эффекту, но и четкому механизму действия, самостоятельному антихеликобактерному эффекту, удобству и простоте приема, отсутствию противопоказаний, хорошей переносимости, низкой частоте побочных эффектов, а также эффективности при любой кислотозависимой патологии (язвозаживляющий эффект при монотерапии приближается к 100%).
В соответствии с последними согласительными документами, в том числе и Маастрихтским соглашением (IV, 2010), ИПП рекомендуются в качестве основных средств для лечения как кислотозависимых заболеваний, так и Нр-инфекции, практически оставляя за бортом своих кислотосупрессивных предшественников – блокаторов Н2-рецепторов гистамина (таких, как ранитидин, фамотидин). Более того, использование в схемах антихеликобактерной терапии антацидных средств и блокаторов Н2-рецепторов гистамина, по мнению экспертов, участвующих в формулировании IV Маастрихского консенсуса, является одной из ошибок, совершаемых терапевтами и гастроэнтерологами при проведении антихеликобактерной терапии, и причиной ее неэффективности.
Действительно, эта группа препаратов (блокаторы Н2-рецепторов гистамина), широко используемая в предыдущие десятилетия, имеет ряд очевидных недостатков. Во-первых, они блокируют только один из трех основных стимуляторов секреции соляной кислоты – гистамин, в то время как альтернативные пути стимуляции кислотообразования (гастриновый, ацетилхолиновый) на фоне их применения сохраняются, поэтому клинический эффект в большинстве случаев остается недостаточным и достоверно уступает таковому у ИПП (их антисекреторная активность, по разным данным, в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина). Во-вторых, около 15-20% больных оказываются резистентны к лечению этими средствами. В-третьих, для Н2-рецепторов гистамина характерны синдром отмены, частые рецидивы после лечения и побочные эффекты на фоне поддерживающего приема, которые существенно ограничивают возможность длительного применения препаратов этой группы. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина обладают невысокой эффективностью при ГЭРБ, поскольку не блокируют стимулированную секрецию.
Однако в настоящее время в педиатрической практике речь не идет о полном прекращении использования препаратов этой группы. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина, безусловно, не могут рассматриваться в качестве терапии первой линии, соответственно не являются препаратами выбора, но они могут быть рекомендованы по окончании эрадикационной терапии в начале антисекреторной терапии, а также назначаться в случаях Нр-негативных гиперацидных гастритов у детей в возрасте до 12 лет или рассматриваться как препараты резерва при лечении синдрома эпигастральной боли (постпрандиальный дистресс-синдром) при функциональных диспепсиях у детей с отягощенной наследственностью по ЯБ при неэффективности схем терапии первой линии (что нашло свое отражение в национальных педиатрических рекомендациях).
С учетом роста резистентности к основным препаратам антихеликобактерной терапии первой линии (метронидазол, кларитромицин) ряд схем эрадикационной терапии был модифицирован путем включения в них препаратов, также обладающих антихеликобактерной активностью, – нитрофуранов (в частности, нифурателя, который на сегодняшний день является наиболее изученным для использования в схемах эрадикации Нр).
Возможность применения нитрофурановых препаратов не является новостью для педиатров – длительное время широко использовался первый представитель этого класса, фуразолидон, который обеспечивал достаточно высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам. Кроме того, результаты применения фуразолидона в различных эрадикационных схемах превышали 80%, что является показателем эффективности препарата. Однако на современном этапе целесообразнее использовать более безопасные и менее токсичные препараты, не обладающие мутагенными свойствами, в частности нифуратель. Его преимуществами являются нетоксичность, эффективность и безопасность, отсутствие резистентности, биотический эффект, поскольку препарат не подавляет рост сапрофитной микрофлоры, что особенно ценно в педиатрической практике.
Основной механизм его действия – ингибирование синтеза белка в рибосомах на ранних этапах трансляции: нифуратель связывается с субъединицами 30s и 50s рибосом, вследствие чего нарушается синтез белковой молекулы. Подтверждена эффективность нифурателя в различных эрадикационных схемах, включавших коллоидный субцитрат висмута, амоксициллин, а также в квадротерапии в комбинации с ИПП – омепразолом и рабепразолом. Так, комбинация "коллоидный субцитрат висмута + нифуратель + амоксициллин" приводила к эрадикации Hp в 92% случаев, комбинация "омепразол + амоксициллин + нифуратель + коллоидный субцитрат висмута" – в 89,2%, а использование комбинации "коллоидный субцитрат висмута + рабепразол + нифуратель + амоксициллин" обеспечивало практически 100% эрадикацию. Кроме того, назначение нифурателя сопровождается высокой комплайентностью, поскольку благодаря длительному периоду полувыведения (>12 ч) он может назначаться 2 р/сут.
Если речь идет о детях в возрасте до 12 лет, в качестве терапии первой линии протокол предлагает схему с применением коллоидного субцитрата висмута:
коллоидный субцитрат висмута + амоксициллин
(рокситромицин)
или
кларитромицин (азитромицин) + нифуратель.
Еще одним путем решения проблемы резистентности к антибактериальным препаратам при эрадикации Нр-инфекции как у взрослых, так и у детей является широкое использование в схемах терапии первой линии солей висмута. Именно включение препаратов этой группы в качестве одной из мер по повышению эффективности эрадикационной терапии предложили эксперты, работавшие над резолюцией IV Маастрихтского консенсуса.
В основе эффектов действия препаратов висмута лежит их способность образовывать на поверхности слизистой оболочки пленки, особенно с поврежденными денатурированными белками. Кроме того, коллоидный субцитрат висмута обладает еще рядом положительных эффектов: оказывает цитопротективное и (благодаря наличию антиоксидантного эффекта) противовоспалительное действие, способен улучшать переносимость эрадикации за счет антибактериальной активности в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, замедлять процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом, то есть непосредственно на месте приложения при лечении хеликобактериоза. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что коллоидный субцитрат висмута обладает синергизмом с другими антибиотиками в отношении Нp. Благодаря этому свойству он стал непременным компонентом антихеликобактерной терапии, а его сочетание с двумя антибиотиками и до сих пор называют «классической тройной терапией».
По официальным данным, включение в схему эрадикации препаратов висмута повышает эффективность антихеликобактерной терапии на 20%. Также значимым фактором является то, что к висмутсодержащим препаратам отсутствует как первичная, так и вторичная (приобретенная) резистентность Нр. Кроме того, они лишены таких неблагоприятных побочных эффектов, как формирование антибиотикассоциированной диареи и изменений со стороны кишечного микробиома. Благодаря своей безопасности, хорошей переносимости, а также сочетанию антихеликобактерного и гастропротективного эффектов в настоящее время препараты коллоидного субцитрата висмута как первые из базисных препаратов (во всяком случае, в педиатрической практике) рекомендованы в антихеликобактерных схемах терапии первой линии для детей младше 12 лет, то есть тогда, когда не требуется длительного подавления секреции соляной кислоты и снижения продукции панкреатического секрета.
Согласно Маастрихтскому соглашению (IV, 2010), режим антихеликобактерной терапии должен соответствовать следующим критериям: простота применения, хорошая переносимость, эффективность эрадикации >80%. Для повышения эффективности эрадикационной терапии предлагается применение в качестве адъювантной терапии пре- и пробиотиков, одним из основных эффектов которых является снижение частоты побочных действий, в том числе антибиотикассоциированной диареи. Кроме того, последние исследования продемонстрировали, что прогрессирующие процессы атрофии слизистой оболочки желудка, связанные с изменением его кислотопродуцирующей функции, способны изменять степень диверсификации желудочной микробиоты и ее количественный состав, а продолжительное применение ИПП может оказать негативное влияние на состояние желудочной и кишечной микробиоты. В ряде исследований был показан более высокий риск развития Clostridium difficile-ассоциированного заболевания у лиц, длительно принимающих ИПП (правда, исследования касались исключительно взрослой популяции). Но, учитывая доказанную взаимосвязь двигательной функции ЖКТ и микробиоты, в том числе и у детей, играющей важную роль в развитии различных гастроэнтерологических заболеваний в случае ее нарушения и обеспечивающей сохранную защитную функцию слизистых оболочек в случае ее нормальной гастродуоденальной координации, а также принимая во внимание рекомендации Маастрихта IV, на наш взгляд, необходимо предусмотреть включение препаратов пробиотического (симбиотического) профиля в новую редакцию национальных протоколов лечения.
Всегда следует помнить о том, что сама по себе эрадикация Нр – это только один из этапов лечения ребенка с хеликобактериозом. Как показывают исследования, у детей и с эрозивным, и с недеструктивным гастродуоденитом, а также после проведения эрадикационной терапии в течение 6 лет сохраняются гистологические признаки воспаления слизистой оболочки желудка и ДПК (так называемый воспалительный инфильтрат), выявленные до лечения, причем выраженность этих признаков иногда имеет тенденцию к усилению (для сравнения, у взрослых пациентов наличие гистологически подтвержденного гастрита наблюдается только в течение года после эрадикации). Поэтому в случае проведения эрадикационной терапии ребенку необходим не только достаточно длительный контроль за состоянием его здоровья, но и проведение курсов цитопротекторной терапии для защиты клеток слизистой оболочки желудка от повреждающего действия продуктов воспаления с целью профилактики прогрессирования гастрита. Кроме того, при ряде заболеваний не потеряли своей актуальности такие препараты, как антациды и альгинаты (не влияющие на продукцию соляной кислоты, но рекомендованные к кратковременному использованию в виде симптоматической терапии). Для таких заболеваний, как ГЭРБ, фундаментом терапии остаются немедикаментозные методы лечения в сочетании с ИПП и прокинетическими препаратами.
Предложенные схемы эрадикационной терапии базируются на основных согласительных документах по диагностике и лечению Hp-инфекции у взрослых, но, разумеется, имеют ряд отличий благодаря особенности детского организма, течению основных нозологических форм, ассоциированных с Hp-инфекцией у детей, возрастным ограничениям и противопоказаниям для применения тех или иных препаратов в эрадикационной схемах. После каждого международного консенсуса по хеликобактериозу принимались уточнения и разъяснения Европейской педиатрической группы по изучению Hp (в рамках Европейской (ESPGHAN) и Североамериканской (NASPGHAN) ассоциаций детских гастроэнтерологов), вносились определенные поправки в отношении терапии Hp-ассоциированных заболеваний у детей. Поэтому имеет смысл еще раз отдельно подчеркнуть: невозможно слепо копировать взрослые схемы эрадикационной терапии у детей, так как они не адаптированы для использования в детском возрасте, имеет смысл применять только те схемы, которые рекомендованы педиатрическими группами по изучению Hp, желательно с учетом региональных особенностей резистентности к препаратам.
Имеющиеся на сегодняшний день рекомендации являются адекватными, в определенной степени «выстраданными», но, разумеется, не идеальными. Вопросы лечения и профилактики заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей и подростков тесно связаны как с вопросами определения новых факторов риска формирования данной патологии, так и с вопросами ее раннего выявления, то есть очевидными трудностями диагностики. Кроме того, по мере совершенствования наших знаний об этиологии и патогенезе заболеваний, по мере поступления на мировой рынок инновационных препаратов круг вопросов, стоящих перед педиатрами-гастроэнтерологами, неизбежно расширяется.
Так, требует дальнейшего изучения влияние эрадикационной терапии на кишечную и желудочную микробиоту, должны быть продолжены исследования по определению взаимосвязи микробиоты и двигательной функции ЖКТ, создания особой стратегии и поиска эффективного воздействия на регуляторные процессы требует угроза трансформации детских гастритов в ЯБ, так как есть все основания считать, что тяжелые формы хронической патологии верхних отделов пищеварительного тракта с развитием осложнений, приводящих к инвалидизации взрослых, начинаются именно в детском возрасте. Учитывая нарастающую резистентность к макролидам, уже сейчас необходимо добиваться развития методов определения чувствительности Нр к антибиотикам. И, несомненно, необходимо максимально индивидуализировать тактику лечения с использованием комплексных поэтапных терапевтических мероприятий, а также продолжать постоянный поиск и изучение эффективности новых схем эрадикации, не забывая об исследованиях, направленных на совершенствование методов профилактики.
Литература
1. Chey W.D., Wong B.C. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-1825.
2. Malfertheiner P. et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV / Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664.
3. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64: 1353-67.
4. Yuan Y., Ford A.C., Khan K.J. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD008337.
5. Белоусова О.Ю., Павленко Н.В., Волошин К.В. Сочетанная патология верхних отделов пищеварительного канала у детей: современные тенденции // ISSN0049-6804. – Лікарська справа. – 2014. – № 10. – С. 85-88.
6. Вікові особливості перебігу захворювань шлунково-кишкового тракту, асоційованих з Нelicobacter pylori, та їх раціональна корекція: Методичні рекомендації / Фадеєнко Г.Д., Бєлоусова О.Ю., Павленко Н.В. та ін. – 2015.
7. Про затвердження уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення: Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 29.01.2013 № 59. Із змінами і доповненнями, внесеними наказом МОЗ України від 02.04.2014 № 233. – 300 с.
8. Ткач С.М. Современные взгляды на безопасность и побочные эффекты ингибиторов протонной помпы / С.М. Ткач, В.Б. Доготарь, В.И. Кутовой // Сучасна гастроентерологія. – 2012. – № 1. – С. 79-87.
9. Шадрин О.Г. Нр у детей: современные подходы к диагностике и пути оптимизации терапии // Современная педиатрия. – 2014 – № 5 (61). – С. 119-127.