5 лютого, 2020
Важливі аспекти в діагностиці та лікуванні лімфоми Ходжкіна
У рамках XI Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Діагностика та лікування лімфопроліферативних захворювань», що пройшла 9-11 жовтня у м. Київ, відбувся сателітний симпозіум, огляд деяких матеріалів котрого пропонуємо увазі читачів.
Лікар-онколог Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Яна Анатоліївна Степанішина розповіла про нові підходи до застосування позитронно-емісійної томографії з комп’ютерною томографією (ПЕТ-КТ) при лімфомі Ходжкіна, нещодавно представлені на тематичному семінарі у Копенгагені.
– Сьогодні чинні два документи, на підставі яких здійснюють стадіювання лімфоми Ходжкіна (ЛХ) та оцінюють відповідь на терапію, – це консенсус міжнародної робочої групи з методів візуалізації при лімфомах і класифікація Лугано. При ЛХ, агресивних неходжкінських лімфомах і фолікулярній лімфомі ПЕТ-КТ є точнішим методом стадіювання, ніж комп’ютерна томографія (КТ), і має вищу чутливість стосовно екстранодальних уражень, включно з кістковим мозком. Дуже важливо, що базове дослідження ПЕТ-КТ покращує якість подальшої оцінки відповіді на лікування.
ПЕТ-КТ також рекомендують для рутинного стадіювання лімфом, авідних до фтордезоксиглюкози (ФДГ; 97-100% ЛХ є авідними до ФДГ). Для ураження кісткового мозку при ЛХ найбільш характерне вогнищеве накопичення ФДГ (як правило, мультифокальне і більш інтенсивне порівняно з печінкою), при цьому анатомічні зміни кістки відсутні. Зникнення або прогресування таких вогнищ відбувається паралельно з іншими вогнищами хвороби, хоча інтенсивність накопичення може зберігатися довше, ніж у нодальних вогнищах. Локальне поширення ураження з навколишніх нескелетних структур на кістку не свідчить про ІV стадію хвороби, а відповідає І-ІІІЕ стадії (згідно з нодальним поширенням). Дифузне накопичення ФДГ у кістковому мозку при ЛХ зазвичай є гіперплазією і часто спостерігається при хіміотерапії або після застосування колонієстимулювальних факторів.
Для оцінювання ефективності лікування лімфом використовують 5-бальну шкалу Deauville (Довіль), яка ґрунтується на порівнянні інтенсивності накопичення ФДГ у резидуальних вогнищах з фоновим накопиченням у печінці та середостінні з урахуванням клінічних даних і застосованого лікування. За критеріями Лугано метаболічну відповідь вважають повною при оцінці 1-3 за Deauville, частковою – при обов’язковому зниженні накопичення порівняно з початковим показником за Deauville. У разі оцінки 4-5 за Deauville та відсутності істотних змін метаболічна відповідь вважається відсутньою; значне (у 2-3 рази вище порівняно з печінкою) збільшення накопичення ФДГ свідчить про прогресування захворювання.
Нові технології, які застосовують для інтерпретації даних ПЕТ-КТ, мають низку переваг, як-от вища роздільна здатність зображення, зменшення шуму, якісніша оцінка вогнищ (особливо дрібних) і потенційна спрямованість на «ПЕТ-позитивний» результат. Завдяки перевагам ПЕТ-КТ проведення біопсії кісткового мозку може стати непотрібним на етапі стадіювання. За результатами трьох досліджень за участю понад 2400 пацієнтів, яким проводили спочатку ПЕТ-КТ, а потім біопсію, після біопсії стадія захворювання змінилася у ≤1% випадків (лише в 5 з 454 хворих з ІІІ на IV), при цьому тактика лікування не змінилася в жодного пацієнта.
Біопсія кісткового мозку показана за наявності метаболічно активної пухлинної тканини при плануванні 2-ї лінії терапії. Але у разі низької клінічної імовірності персистенції захворювання для визначення необхідності подальшої терапії (або її відміни) замість біопсії можна застосовувати ПЕТ-КТ з інтервалом 4-5 тижнів.
Кількісними параметрами, які заслуговують на особливу увагу, є метаболічний об’єм пухлинної маси та загальний гліколіз пухлини. Зокрема метаболічний об’єм пухлинної маси має прогностичне значення для оцінки виживаності без прогресування (ВБП).
Проведення проміжної ПЕТ-КТ у пацієнтів з ранніми стадіями ЛХ та без факторів ризику може дозволити безпечно виключити променеву терапію з плану лікування в осіб із ПЕТ-негативними результатами, а з ПЕТ-позитивними – своєчасно здійснити ескалацію терапії.
Застосування імунотерапії може призводити до хибнопозитивних реакцій («спалахів»). У таких ситуаціях відповідь на лікування допомагають оцінити критерії LyRIC. Ці критерії дозволяють також зменшити кількість пацієнтів, яким була відмінена потенційно ефективна терапія.
Узагальнити рекомендації щодо застосування ПЕТ-КТ при ЛХ можна таким чином.
- ПЕТ-КТ – це золотий стандарт техніки візуалізації при ЛХ, який є найбільш чутливим порівняно з усіма доступними методами візуалізації.
- ПЕТ-КТ є інформативнішим методом порівняно з біопсією при визначенні ураження кісткового мозку.
- При проведенні першого ПЕТ-КТ-дослідження прогностично значимим слід вважати тільки вогнищеве накопичення ФДГ у кістковому мозку.
- Біомаркери, оцінені на початковому етапі, доповнюють дані проміжної ПЕТ-КТ щодо прогнозування незадовільної відповіді на схему ABVD.
- Метаболічний об’єм пухлинної маси, розрахований за даними першої ПЕТ-КТ, є незалежним предиктором результатів лікування. Утім для використання цього параметра в рутинній клінічній практиці необхідна стандартизація.
- Адаптивна стратегія, що ґрунтується на ранньому оцінюванні статусу захворювання методом ПЕТ‑КТ, покращує результати 1-ї лінії терапії на всіх стадія ЛХ.
- Ефективність імунотерапії слід оцінювати за критеріями LyRIC.
.jpg)
Старший науковий співробітник науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Ірина Борисівна Титоренко розповіла про клінічний випадок, який демонструє можливості брентуксимабу ведотину в лікуванні рефрактерної ЛХ.
– Жінка, 26 років, звернулася зі скаргами на збільшення шийних лімфатичних вузлів. Інші прояви захворювання відсутні, загальний і біохімічний аналізи крові були без особливостей. За даними біопсії шийного лімфатичного вузла встановлено діагноз анапластичної великоклітинної лімфоми, підтверджений результатами імуногістохімічного дослідження. Пацієнтка отримала 6 курсів хіміотерапії за схемою СНОР. При оцінюванні відповіді на лікування під час першої ПЕТ-КТ було виявлено невелике вогнище у середостінні (2,5×1,9×2,7 см, 5 балів за шкалою Deauville), яке раніше на КТ не візуалізувалося. Виконати біопсію цього вогнища рутинними методами було неможливо, від відкритого хірургічного втручання пацієнтка відмовилася. Як 2-гу лінію терапії хворій було призначено 2 курси за схемою ІСЕ. Контрольна ПЕТ-КТ показала збільшення вогнища у середостінні приблизно у 2 рази та появу нового вогнища у підключичному лімфатичному вузлі, біопсію якого виконували раніше. За даними повторної біопсії цього лімфатичного вузла процес відповідав анапластичній великоклітинній лімфомі, але результати імуногістохімічного дослідження свідчили про ЛХ (варіант нодулярного склерозу); імуногістохімічне дослідження в іншій лабораторії підтвердило діагноз. З урахуванням цього терапію було змінено: пацієнтка отримала 2 курси хіміотерапії за схемою GemOx. За даними КТ шиї та органів грудної порожнини спостерігалася часткова відповідь (регресування 55%). Після третього (мобілізаційного) курсу хіміотерапії було взято периферичні стовбурові клітини, згодом планувалося проведення високодозової хіміотерапії (ВДХТ). Однак ПЕТ-КТ показала збільшення вогнища у середостінні (4,2×2,0×3,5 см, 5 балів за шкалою Deauville), що було розцінено як рефрактерність до лікування. За даними наступного ПЕТ-КТ-дослідження, проведеного після 2 курсів хіміотерапії за схемою DHAP, відбувалося помірне часткове морфологічне та метаболічне регресування вогнищ у лімфатичних вузлах надключичної ділянки й середостіння (3,9×1,5×3,2 см, 4/5 балів за шкалою Deauville). Оскільки цю відповідь було розцінено як максимальну можливу, пацієнтці планували провести третій курс DHAP із наступними ВДХТ та аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (АТГСК). Але до початку третього курсу у хворої посилився біль у лівій руці, через що їй було виконано КТ як більш просте дослідження. Порівняно з першою КТ відзначалося збільшення розмірів вогнища у середостінні до 4,0×3,3×3,8 см. Пацієнтка отримала 4 курси комбінованої сальвадж-терапії. За даними ПЕТ-КТ отримано відповідь на лікування (1 за шкалою Deauville). 13.02.2019 р. пацієнтка отримала ВДХТ з АТГСК. Через наявність фактора ризику розвитку рецидиву хворій призначили консолідацію брентуксимабом ведотином у стандартній дозі 1,8 мг/кг маси тіла (раніше у дослідженні ATHERA було продемонстровано, що підтримувальна терапія брентуксимабом ведотином після АТГСК у пацієнтів із рецидивами ЛХ значно покращує ВБП). ПЕТ-КТ-дослідження, проведене 24.05.2019 р. (день +100), показало збереження відповіді на лікування (1/2 за шкалою Deauville). Загалом пацієнтка отримала 8 курсів брентуксимабу ведотину, лікування переносила задовільно.
Завідувачка відділення трансплантації кісткового мозку ДУ «Мінський науково-практичний центр хірургії, трансплантології та гематології» (Білорусь), кандидат медичних наук Наталія Феодосіївна Міланович представила погляд трансплантолога на застосування брентуксимабу ведотину в лікуванні ЛХ.
– Лімфома Ходжкіна – це хвороба, яку більшість онкологів визнають виліковною. За статистичними даними США, 5-річна виживаність пацієнтів з ЛХ сягає 90% при І стадії та 70% при IV стадії захворювання. Проте, незважаючи на значні досягнення в лікуванні ЛХ, залежно від комплексу прогностичних факторів та інтенсивності 1-ї лінії терапії, у 10‑30% хворих виникають рецидиви. Спроби застосування ВДХТ у 1-й лінії у пацієнтів з прогностично несприятливими варіантами ЛХ були невдалими: у рандомізованих дослідженнях не виявлено переваг перед стандартною хіміотерапією. Для пацієнтів із хіміочутливими рецидивами ЛХ після 1-ї лінії терапії стандартом є ВДХТ з АТГСК.
Популяція пухлинних клітин при класичній ЛХ представлена клітинами Березовського – Рід – Штернберга, специфічність яких визначається за експресією молекули CD30 на їх поверхні. У нормальній клітинній популяції експресія CD30 представлена на відносно невеликій частині активованих B-клітин, Т-клітин та еозинофілів, тому клітини Березовського – Рід – Штернберга є ідеальною мішенню для терапії моноклональними анти-CD30-антитілами. Однак самостійний протипухлинний ефект у двох препаратів моноклональних анти-CD30-антитіл різних виробників виявився незначним. Об’єктивна відповідь при їх використанні у монорежимі не перевищувала 6% (MDX‑060) або не відзначалася зовсім (SGN‑30).
Результативним виявилося використання моноклональних анти-CD30-антитіл (SGN‑30) як засобу доставки високоефективної протипухлинної сполуки безпосередньо до пухлинної клітини. Такою новою антимітотичною протипухлинною сполукою став монометил ауристатин Е (ММАЕ), отриманий із пептидів оболонки морського молюска Dolabella auricularia. Протипухлинна активність ММАЕ у доклінічних дослідженнях, проведених на широкій панелі клітинних ліній пухлин людини, виявилася у 200 разів вищою за ефективність вінбластину, одного з базових препаратів для лікування ЛХ з аналогічним механізмом дії на пухлинну клітину. Однак токсичність ММАЕ була такою ж високою, як і ефективність, що стало перешкодою для його безпосереднього клінічного застосування. Можливість використовувати ММАЕ у клінічній практиці з’явилася тільки тоді, коли вдалося створити кон’югат – з’єднати ММАЕ з моноклональним анти-CD30-антитілом SGN‑30 за допомогою лінкера. Новий препарат отримав назву брентуксимабу ведотин.
Механізм протипухлинної дії брентуксимабу ведотину зумовлений прямим та опосередкованими ефектами. Кон’югат доставляє цитостатик ММАЕ до клітин-мішеней. Анти-CD30-антитіло зв’язується з CD30-рецептором на поверхні клітин Березовського – Рід – Штернберга. У результаті взаємодії анти-CD30-антитіла
Перше багатоцентрове дослідження з вивчення ефективності монотерапії брентуксимабу ведотином було проведено у 102 хворих із рефрактерною/рецидивуючою ЛХ із вкрай несприятливим прогнозом. Усім хворим, включеним у дослідження, раніше була призначена ВДХТ з АТГСК. Після АТГСК ефекту або не було досягнуто (42%), або розвинувся ранній (до 12 міс) рецидив (58%), а 11% пацієнтів отримали ВДХТ двічі. Медіана часу від проведення АТГСК до прогресування захворювання склала лише 6,7 міс. Брентуксимабу ведотин вводили в дозі 1,8 мг/кг через кожні 3 тижні, загалом на повний курс терапії виконано 16 введень. Лікування припиняли у разі прогресування захворювання, появи неконтрольованої токсичності або відмови хворого від продовження терапії.
Загальна частота об’єктивної відповіді (повна та часткова ремісія) становила 75%, зокрема повна ремісія була досягнута у 34% пацієнтів. У 22% хворих відзначено стабілізацію захворювання. Відповідь на терапію брентуксимабу ведотином проявлялася досить швидко: медіана часу до отримання об’єктивної відповіді становила 5,7 тижня, а медіана часу до повної ремісії – 12 тижнів. При досягненні повної ремісії максимальну відповідь у більшості випадків було отримано до 7-го циклу лікування, однак в окремих хворих – після 16 циклів.
Останній пацієнт, включений у дослідження, закінчив усю програму лікування у 2010 р. Віддалені результати оцінювали, коли тривалість спостереження після призначення останньої дози брентуксимабу ведотину досягла 5 років. Медіана спостереження на той момент становила 35,1 міс. Загальна 5-річна виживаність у всій групі пацієнтів була 41%, а медіана загальної виживаності (ЗВ) – 40,5 міс (порівняно з 1,3 року в історичному контролі). У групі хворих, у яких отримана повна ремісія, медіана ЗВ не була досягнута (3-річна ЗВ – 73%), у групі з частковою ремісією вона дорівнювала 39,4 міс, а в групі зі стабілізацією процесу – 18,3 міс.
Медіана ВБП в цілому становила 9,3 міс. У пацієнтів із повною ремісією вона не була досягнута (3-річна ВБП – 58%); у групах з частковою ремісією та стабілізацією процесу 3-річна ВБП дорівнювала 6,9 та 5,8% відповідно. Дуже важливим виявився той факт, що у 18 (25% від усіх хворих з об’єктивною відповіддю) пацієнтів у термін від 29 до 56,2 міс від першого введення брентуксимабу ведотину не виникала необхідність у призначенні іншого лікування ЛХ: у 16 зберігалася повна ремісія (у 4 – після консолідації алогенною трансплантацією стовбурових клітин, у 12 – без консолідації).
На підставі результатів цього дослідження у серпні 2011 р. брентуксимабу ведотин був схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) для лікування пацієнтів із класичною ЛХ після невдачі (прогресування або раннього рецидиву) ВДХТ з АТГСК або неефективності принаймні двох ліній (схем) поліхіміотерапії у хворих, які не є кандидатами на ВДХТ. У Євросоюзі для лікування цієї категорії пацієнтів препарат був зареєстрований у жовтні 2012 р.
Пізніше результати базового дослідження брентуксимабу ведотину були підтверджені у низці досліджень, проведених у різних країнах за програмою, що передбачає персоналізацію пацієнтів і видачу препаратів до реєстрації за запитом лікаря (Named Patient Program). Відтворюваність результатів базового дослідження виявилася високою, що свідчило про високу ефективність брентуксимабу ведотину у лікуванні рецидивів/рефрактерних форм ЛХ і стало основою для нових досліджень цього препарату.
Після ВДХТ з АТГСК 90% рецидивів розвиваються протягом перших 2 років, причому протягом 1-го року відзначається 75% рецидивів. Перебіг ЛХ у пацієнтів із прогресуванням захворювання після ВДХТ з АТГСК набуває характеру хронічного. Стандартні програми лікування у цієї категорії осіб є малоефективними, і більшість з них помирають від прогресування захворювання. З огляду на це наступним кроком стало вивчення можливості використання брентуксимабу ведотину в пацієнтів з ЛХ після ВДХТ з АТГСК з метою вплинути на мінімальну залишкову хворобу.
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні ATHERA використовували вже зареєстрований режим лікування брентуксимабу ведотином. Загалом у дослідження включили 329 пацієнтів (165 і 164 хворих у групах, які отримували активний препарат і плацебо відповідно). При медіані спостереження 30 міс 2-річна ВБП у групі брентуксимабу ведотину склала 63%, а в групі плацебо – 51%. Медіана ВБП також виявилася майже в 2 рази більшою у групі пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин (42,9 vs 24,1 міс у групі плацебо).
На фоні лікування прогресування захворювання було констатовано у 15% пацієнтів групи брентуксимабу ведотину та 42% хворих групи плацебо. При більш тривалому спостереженні 3-річна ВБП у групі брентуксимабу ведотину знизилася незначно – до 61%, натомість у групі плацебо зниження було більш відчутним – до 43%. Відмінностей у ЗВ при цих термінах спостереження не виявлено, оскільки після констатації прогресування захворювання 85% осіб у групі плацебо отримали брентуксимабу ведотин поза рамками протоколу.
На ризик розвитку рецидивів після ВДХТ з АТГСК впливають багато факторів. Найбільш значними з них є час до прогресування захворювання після 1-ї лінії терапії, ступінь відповіді на циторедуктивну терапію 2-ї лінії, кількість попередніх ліній терапії, стадія хвороби і симптоми інтоксикації при рецидиві, а також кількість негативних факторів ризику та деякі інші чинники. Багатофакторний аналіз, виконаний у дослідженні AETHERA, показав, що проведення консолідуючої терапії брентуксимабу ведотином після ВДХТ з АТГСК більше впливає на ВБП, ніж усі інші оцінені клінічні фактори, зокрема досягнення повної ремісії при рецидивах. Найбільше значення консолідуюча терапія брентуксимабу ведотином мала в пацієнтів із високим ризиком розвитку рецидиву після ВДХТ, причому її значення зростало зі збільшенням кількості факторів ризику.
На підставі результатів дослідження ATHERA у серпні 2015 р. FDA схвалило застосування брентуксимабу ведотину як препарат для консолідації після АТГСК у хворих на ЛХ з високим ризиком її рецидиву або прогресування.
Список літератури знаходиться в редакції.
Після завершення доповідей відбулася дискусія, під час якої спікери відповіли на запитання учасників симпозіуму.
? Після скількох ліній терапії (у разі невдачі 1-ї лінії) доцільно призначати брентуксимабу ведотин?
Н.Ф. Міланович:
– Відповідно до інструкції для застосування, брентуксимабу ведотин показаний за неефективності двох попередніх ліній терапії. Зазвичай після двох ліній ми проводимо ПЕТ-КТ і у разі відсутності відповіді намагаємося призначити брентуксимабу ведотин.
? Через який час після ВДХТ ви призначаєте консолідуючу терапію брентуксимабу ведотином? Як часто спостерігаєте гепатотоксичність цього препарату і чи потребує розвиток такого ускладнення відміни терапії?
Н.Ф. Міланович:
– У середньому через 30-45 днів. Хоча наш досвід застосування брентуксимабу ведотину з метою консолідації поки що невеликий (10-12 пацієнтів), жодних гепатотоксичних реакцій ми не спостерігали.
І.Б. Титоренко:
– Якщо пацієнт добре відновився після ВДХТ, консолідуючу терапію можна починати з 30-го дня, не очікуючи оцінки відповіді (яка проводиться на 100-й день).
? Якщо у пацієнта отримано відповідь на брентуксимабу ведотин, а за деякий час у нього розвинувся рецидив, чи є сенс знову призначати цей препарат?
Н.Ф. Міланович:
– Можна призначати, якщо захворювання рецидивувало не під час терапії брентуксимабу ведотином. Що довшою є ремісія, то вищою є імовірність отримати відповідь на повторне призначення брентуксимабу ведотину.
? У пацієнта з уперше діагностованою ЛХ розвинувся міокардит із фракцією викиду лівого шлуночка 30% від норми. Які препарати чи схеми лікування можна безпечно застосовувати?
Н.Ф. Міланович:
– Слід пам’ятати, що будь-які схеми, які призначають при ЛХ, є кардіотоксичними. За можливості необхідно використовувати схеми без антрациклінів.
? Якою має бути тривалість ремісії для проведення другої АТГСК?
Н.Ф. Міланович:
– Ми виконуємо другу АТГСК, якщо тривалість ремісії після першої трансплантації становить пів року або більше. Але кращі результати досягаються у разі довшої ремісії, наприклад 5-6 років. З 2011 р. ми намагаємося відразу узяти таку кількість стовбурових клітин, щоб вистачило на дві трансплантації.
? Коли проводити ПЕТ-КТ для оцінки відповіді на 1-шу лінію терапії?
Я.А. Степанішина:
– Це залежить від застосованої схеми. Проміжну ПЕТ-КТ для оцінювання відповіді на лікування зазвичай проводять після двох курсів, на 7-10-й день після інфузії хіміопрепарату. Кортикостероїди необхідно відмінити принаймні за 3 доби до ПЕТ-КТ, колонієстимулювальні фактори – принаймні за 10 днів. Після завершення терапії першої лінії ПЕТ-КТ виконують через 3-6 тижнів від завершення останнього циклу. В разі застосування і променевої терапії має минути хоча б 12 тижнів для мінімізації хибнопозитивних результатів.
? Як оцінюють відповідь на лікування лімфом?
Я.А. Степанішина:
– Відповідь оцінюють за критеріями Міжнародної робочої групи RECIL (2017). Від традиційних критеріїв RECIST вони відрізняються використанням лише довжини (замість довжини та ширини) та оцінюванням лише трьох найбільших таргетних вогнищ. Також у цих критеріях впроваджено таке поняття, як мінімальна відповідь – зменшення пухлинного навантаження, яке виміряне за довжиною кожного таргетного вогнища і становить >10 та ≤30%.
? Наскільки важливим є ПЕТ-статус перед АТГСК? Якщо результати ПЕТ у пацієнта є позитивними, чи можна йому виконувати трансплантацію?
І.Б. Титоренко:
– ПЕТ-статус перед АТГСК є прогностичним фактором: незалежно від того, як був досягнутий ПЕТ-негативний статус, за його наявності прогноз є значно кращим.
Н.Ф. Міланович:
– Якщо це не є прогресуванням захворювання, АТГСК можна проводити. У таких випадках доцільно змінити протокол підготовки; крім того, слід розглянути призначення консолідаційної терапії брентуксимабу ведотином.
? Як довго і як часто пацієнту в ремісії необхідно виконувати ПЕТ-КТ?
Я.А. Степанішина:
– Пацієнти з ПЕТ-негативним статусом не потребують подальшого спостереження із застосуванням ПЕТ-КТ.
? Якою має бути тривалість монотерапії брентуксимабу ведотином?
Я.А. Степанішина:
– Пацієнти з рецидивною або рефрактерною ЛХ, які досягли стабілізації захворювання або найкращої відповіді на лікування, мають пройти від 8 до 16 циклів лікування (приблизно протягом 1 року). Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності.
Підготувала Ольга Головко
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (60), 2019 р.