5 травня, 2016
Акне: непростая задача в практике клинициста
Среди наиболее распространенных хронических рецидивирующих дерматозов угревая болезнь занимает одно из ведущих мест. За последние 20 лет количество случаев заболевания ею в мире практически не снижается [5]. По данным как отечественных, так и зарубежных авторов, акне страдает от 70 до 90% популяции в возрасте 12-24 лет, при этом частота возникновения этой патологии у лиц в возрасте 25-34 и 35-44 лет составляет примерно 10-37 и 3-7% соответственно.
Чаще всего угревая болезнь встречается у мужчин (~90% представителей сильного пола заболевают в возрасте 12-24 лет), процент среднетяжелых и тяжелых форм у них также выше – ~34%, в то время как среди женской популяции этот показатель не превышает 3-12% [2-4].
Согласно современным представлениям акне – это полиэтиологическое заболевание. Среди важных патогенетических механизмов его развития выделяют: гиперандрогению, эндокринопатии, наследственную предрасположенность, прием препаратов анаболического действия, дефицит цинка, психоэмоциональные и невротические расстройства, заболевания печени, дисбаланс липидов, снижение неспецифической иммунологической реактивности, чрезмерное размножение коринебактерий, воспалительный процесс, фолликулярный гиперкератоз, нарушение процессов кератинизации [6-8].
Акне считают в основном подростковым заболеванием. Дерматоз может проявиться именно в пубертатном периоде вследствие начала активной выработки андрогена надпочечниками и гонадами и обычно проходит с завершением процесса роста. Однако у многих пациентов акне может сохраняться и в более позднем возрасте, в частности у женщин. Даже после вылеченного, казалось бы, заболевания о нем нередко напоминают хорошо заметные неэстетичные последствия: угревые рубцы и диспигментация [10].
В возникновении угревой сыпи прослеживается генетическая детерминированность: высокий коэффициент соответствия среди однояйцовых близнецов, а также склонность к проявлению тяжелой формы заболевания у пациентов с отягощенным семейным анамнезом в отношении акне [15].
На сегодняшний день имеется недостаточно данных о специфических наследственных механизмах передачи акне. Возможно, некоторые гены отвечают за предрасположенность к нему субъекта. Сюда можно отнести гены цитохрома Р‑450-1А1 и стероид‑21-гидроксилазу. Расовые и этнические факторы также оказывают влияние на степень распространенности заболевания, его тяжесть, клиническую картину и осложнения, связанные с ним. Нельзя не учитывать и факторы окружающей среды в отношении распространения акне: среди популяций, которые сохранили традиционный уклад быта и живут в естественных условиях, акне, как правило, не встречается. В последнее время особое внимание стали уделять различным системам питания; результаты проведенных эпидемиологических и поисковых исследований позволяют говорить о том, что между заболеваемостью угревой сыпью и приверженностью к так называемому западному рациону питания существует определенная взаимосвязь [15].
Согласно анализу данных, полученных в ходе испытаний, все большую актуальность в возникновении акне приобретают следующие факторы: неконтролируемый прием БАДов; употребление продуктов для стимуляции наращивания мышечной массы (содержащих вещества, способствующие усилению синтеза андрогенов); отсутствие регулярной половой жизни у женщин репродуктивного возраста, которое дает начало гормональному дисбалансу и дальнейшей поликистозной трансформации яичников; наличие в химическом составе молочных продуктов гормональных составляющих вследствие использования стимуляторов роста массы тела у скота; добавление в состав многих продуктов питания ароматизаторов, пищевых синтетических красителей и консервантов [1, 4, 10, 14].
Существует 4 основных патогенных фактора, влияющие на появление очагов акне: 1) избыточная секреция кожного сала сальной железой; 2) изменение в процессе кератинизации: закупорка устьев сальных желез; 3) фолликулярная колонизация Propionibacterium acnes и 4) выработка медиаторов воспаления [2, 8].
У пациентов, страдающих себореей и акне, отмечается существенно большее число долей на одну железу в сравнении с субъектами без данных заболеваний (так называемая генетическая «закладка»). Воспалительные реакции возникают до гиперпролиферации кератиноцитов. Активизация интерлейкина‑1α способствует появлению комедонов независимо от колонизации P. acnes. Также упоминается дефицит линолевой кислоты [12, 15].
Акне производит хемотаксические факторы и ускоряет синтез фактора некроза опухоли-α и интерлейкина‑1β. Индуцирование цитокина посредством P. acnes происходит через активацию Toll-подобного рецептора 2 с помощью активации ядерного фактора-κβ и активирующего транскрипционного фактора протеина 1 (АР‑1). Активация АР‑1 индуцирует гены матриксной металлопротеиназы, продукты которой распадаются и изменяют кожный матрикс [12, 15].
Под влиянием андрогенов увеличивается внутриклеточный синтез липидов, регулируется митотическая активность клеток. К началу пубертатного периода размер сальных фолликул небольшой, поэтому вульгарные угри обычно не развиваются. В пубертатном периоде андрогенная стимуляция (в основном тестостероном, а также другими гормонами яичников и надпочечников) приводит к росту сальных желез и стимулирует выработку кожного сала [10, 13].
Преобразование тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) у пациентов с вульгарными угрями происходит значительно интенсивнее, чем у здоровых лиц. Размер сальных желез под влиянием повышенного уровня андрогенов увеличивается, а их активность значительно возрастает [10].
У больных акне в период полового развития нарушается соотношение между андрогенами и эстрогенами. Такие расстройства чаще наблюдаются у женщин в связи с физиологическими колебаниями выделения эстрогенов, когда количество высыпаний значительно увеличивается и течение болезни обостряется. Эстрогены тормозят появление угрей, а андрогены и прогестерон способствуют их возникновению [7].
Итак, развитие и течение акне существенно зависят от гормональных изменений в организме, то есть нарушения соотношения между андрогенами и эстрогенами, а именно: повышение уровня дегидроэпиандростерона и андростерона можно рассматривать как один из возможных факторов в механизме развития вульгарных акне [2, 4, 8-10].
Особую актуальность данная патология приобретает у женщин репродуктивного возраста, поскольку, по данным клинических наблюдений, степень тяжести акне с возрастом повышается. У таких пациенток нередко развиваются глубокие инфильтративные и конглобатные формы угревой сыпи на коже, которые приводят к образованию на ней рубцовых изменений, что, в свою очередь, является причиной серьезных косметологических проблем, психоэмоциональных расстройств и социальной дезадаптации больных акне женщин [8].
Рис. 1. Гормональный статус больных угревой болезньюПроведенные нами ранее исследования (рис. 1) показали, что те или иные эндокринные нарушения у пациентов с акне, обусловливающие абсолютную или относительную гиперандрогению, наблюдались у всех пациентов с тяжелой формой угревой болезни [6, 7].
Группа по разработке рекомендаций ЕС провела анализ, чтобы разобраться, как лучше классифицировать пациентов с акне. Была использована следующая простая клиническая квалификация:
1. Комедональное акне.
2. Легкое и умеренное папуло-пустулезное акне.
3. Тяжелое папуло-пустулезное акне, умеренное узловатое акне.
4. Тяжелое узловатое акне, конглобатное акне.
Методы лечения, применяемые в соответствии с национальными, европейскими, американскими протоколами, включают в себя рекомендации по применению системных и топических ретиноидов, системных и топических антибиотиков, антиандрогенов, а также комбинированных препаратов для наружного применения. Оптимальным следует считать влияние на разные механизмы патогенеза; необходимо также четкое определение показаний к местной и системной терапии, которое включает в себя допустимую и рекомендуемую наружную терапию при легких степенях поражения акне и системную комбинированную – при средних и тяжелых формах заболевания [9, 12, 13].
Согласно европейским и отечественным исследованиям и рекомендациям топические ретиноиды демонстрируют хороший профиль переносимости/безопасности. Более того, в рекомендации входят также фиксированные комбинации, содержащие бензоилпероксид, клиндамицин, эритромицин и топические ретиноиды, которые часто демонстрируют намного более значимый терапевтический эффект [15].
Рис. 2. Локализованный ретиноидный фотодерматитДоксициклин, лимециклин, миноциклин и тетрациклин обладают сопоставимой терапевтической эффективностью, однако следует отметить, что у тетрациклина системно отмечается тенденция к сопоставимому или даже более выраженному лечебному эффекту в сравнении с клиндамицином и эритромицином [15].
При лечении акне среднетяжелой и тяжелой степени рекомендуется системное применение изотретиноина. В терапии тяжелого папуло-пустулезного акне/умеренного нодулярного акне может быть рекомендована доза системного изотретиноина 0,3-0,5 мг/кг. Для лечения конглобатного акне доза системного изотретиноина составляет ≥0,5 мг/кг. Продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес. Если ожидаемый эффект от применения препаратов отсутствует, срок лечения может быть продлен [6-8, 15].
Особая роль в терапии пациента со среднетяжелой или тяжелой формой акне отводится психоадаптации и адъювантной терапии, которая дополняет базисное лечение эмолиентами, фотозащитной космецевтикой и рекомендациями по лечению коморбидной патологии, режиму и уходу за кожей в период лечения [15].
Выраженность проявлений углевой болезни колеблется в очень большом диапазоне: от единичных воспалительных элементов до тяжелых глубоких абсцедирующих поражений, что со временем приводит к значительным, порой уродующим человека, изменениям. В связи с этим мы считаем чрезвычайно важной задачей как можно раньше начинать лечить тяжелые формы акне. При этом следует отметить, что несомненным «прорывом» в этом вопросе является применение системных ретиноидов. Опыт их применения в терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне мы приводим ниже.
Рис. 3. Пациентка П., 38 лет,до начала лечения (вверху)
и на 3-м мес терапии
Под нашим наблюдением находилось 89 больных (55 женщин и 34 мужчины в возрасте 16-39 лет) с угревой болезнью средней и тяжелой степени выраженности. Необходимо отметить, что в этом случае большое значение приобретает сбор анамнеза (выяснение наследственного характера заболевания, анализ сведений о сопутствующей патологии, причинах и сроках обострений и др.). До начала терапии все пациенты прошли комплексное клинико-лабораторное обследование (общеклинические исследования крови и мочи, биохимический анализ крови с определением общего билирубина, триглицеридов, холестерина, глюкозы, АЛТ, АСТ). Были сделаны бактериологические посевы из очагов поражения.
По показаниям проводилось обследование на гепатиты, ВИЧ, а также ультразвуковое исследование состояния гепатобилиарной системы. Все женщины прошли обследование на предмет беременности и проконсультированы у гинеколога-эндокринолога. У всех пациенток были выявлены гормональные нарушения. Большую часть из них составили гиперандрогения (36 пациенток в возрасте 18-26 лет), гиперпролактинэмия (11 пациенток в возрасте 27-36 лет), гормональные нарушения, входящие в синдром поликистозных яичников (24 пациентки), новообразования матки (2 пациентки). 26 женщин в анамнезе имели аборты или маточные кровотечения. Всем пациенткам смежный специалист рекомендовал терапию, которая включала в себя прием Диане‑35 или флутамида длительностью не менее 3 мес.
Важно отметить, что среди мужской когорты пациентов отличительной чертой анамнеза у 18 больных был прием анаболических стероидов, входящих в состав «спортивных» добавок. У одного пациента отмечался дебют тяжелой формы акне на фоне коррекции задержки физического и умственного развития гормонами роста.
Было установлено, что среди находящихся под наблюдением женщин превалировали локализованные среднетяжелые формы поражения, которые характеризовались множеством папуло-пустул, узлов и кист на лице (46 пациенток). Характеристика поражений у мужчин была несколько иной: преобладали диссеминированные формы с поражением лица, спины, плечевого пояса, ягодиц (32 пациента). Картина морфологических элементов сыпи помимо папуло-пустул, кист, свищевых ходов, множества открытых и закрытых комедонов включала в себя и многочисленные атрофические и келоидные рубцы. У одного пациента, имевшего в анамнезе прием спортивных БАДов, имелось поражение только кожи туловища и обращал на себя внимание выраженный фолликулярный гиперкератоз на плечах.
Перед началом лечения больные должны быть детально проинформированы о возможных побочных эффектах и мерах их профилактики. Это касается как возможного обострения заболевания на начальных этапах лечения (не требующего его отмены), так и развивающейся сухости кожи и слизистых. Особого внимания требует возможность появления тератогенного эффекта. В связи с этим больные женского пола должны быть предупреждены (в письменном виде под подпись) о необходимости обеспечения надежной контрацепции начиная за 2 нед до начала лечения, на протяжении всего курса, в течение 2 мес после лечения. Поэтому у всех пациентов мы получили информированное согласие на проведение комплексного лечения с использованием системных ретиноидов, а представительницы слабого пола были проинформированы о необходимости принятия адекватных мер контрацепции.
Системные ретиноиды были назначены всем пациентам в средней дозировке – 0,4 мг/кг/сут. Новые возможности в терапии акне тяжелых форм открыла инновационная технология LIDOSE, позволившая увеличить количество растворенной фракции изотретиноина в капсуле на 13,5%, именно это повысило биодоступность по сравнению с обычным изотретиноином [1, 4, 5].
Начальная доза приема составила 32 мг/сут у 63 пациентов, 26 пациенток принимали препарат, учитывая показатели веса, в дозе 24 мг/сут.
Режим дозирования был двукратным: 63 пациента принимали 16 мг днем и вечером с едой, 26 пациенток – 8 мг днем и 16 мг вечером с едой.
Кроме того, сопутствующая терапия включала в себя инъекционный или пероральный гепатопротектор, витамины, биогенные стимуляторы, пробиотики, 11 пациентов-мужчин получали аутогемотерапию.
Помимо системной терапии пациентам было назначено и наружное лечение (взбалтываемые взвеси, кремы и гели с различными антибиотиками: фузидиевая кислота, клиндамицин, эритромицин).
Пациенты получили рекомендации по уходу за кожей, а именно: обязательное применение фотозащитной косметики с уровнем защиты не менее 30, щадящих (бесщелочных) средств гигиены, эмолиентов, глазных капель «Искусственная слеза».
Рис. 4. Пациент С., 21 год,до начала терапии (вверху)
и на 7-м мес приема ретиноидов
Более того, рекомендовался режим, исключавший пребывание на солнце, посещение саун, бань, соляриев, бассейнов, спортзалов и прием всех видов пищевых добавок. Во время бесед с пациентками делался акцент на невозможности проведения всех видов эпиляции, косметических процедур по отшелушиванию кожи. Было рекомендовано соблюдать режим отдыха и отказаться от работы на компьютере.
В процессе назначения терапии мы столкнулись с тем, что часть пациентов (12 человек) имела неудачный опыт лечения системными ретиноидами (был выбран неправильный режим дозирования), вследствие чего был получен отрицательный или недостаточный эффект терапии. Большинство пациентов просили заменить системные ретиноиды «аналогичным» препаратом, так как, прочтя в Интернете инструкцию к препарату и перечисленные побочные действия, боялись осложнений.
Течение заболевания на фоне проводимой терапии характеризовалось реакцией кожи и регрессом элементов сыпи: к концу 1-го мес терапии, во время которого происходит процесс накопления ретиноидов в организме пациента, отмечалось обострение процесса в виде временного усугубления пустулизации. 2-й мес приема ретиноидов характеризовался как месяц инволюции пустулезных элементов и формирования болезненных подкожных инфильтратов: от первичных элементов сыпи – инфильтратов при дебюте или рецидиве – их отличает сравнительно небольшая степень воспаления, но выраженная болезненность. Согласно нашим предыдущим наблюдениям именно этот период становится периодом ошибочной самоотмены 
препарата. Конец 2-го – начало 3-го мес характеризуется инволюцией всех элементов, нарастающей сухостью слизистых и потребностью в назначении пациенту эмолиентов, гигиенических помад и, по показаниям, препарата «Искусственная слеза».
Из побочных эффектов, возникших в процессе исследования, можно отметить ретиноидный дерматит (рис. 2), который имел место у 39 пациентов и локализовался на коже кистей и предплечий, что явилось следствием игнорирования обязательного условия: нанесения фотозащитного крема на все открытые участки тела у пациентов обоих полов.
При этом у этих пациентов отмечался умеренный зуд кожи кистей, мелкопапулезная сыпь, умеренная гиперемия, в единичных случаях – экскориации. С целью купирования этого состояния мы назначали коротким курсом (до 10 дней) антигистаминные препараты и настоятельно советовали соблюдать рекомендации по уходу за кожей (солнцезащитные средства и эмолиенты). Указанный побочный эффект купировался достаточно быстро и не требовал, на наш взгляд, снижения суточной дозы системных ретиноидов. У 3 пациентов-мужчин возникали мелкие капиллярные носовые кровотечения, которые мы корректировали назначением изотонического раствора морской воды.
На протяжении курса лечения все пациенты проходили ежемесячное биохимическое исследование крови и липидного профиля. Только у 1 пациента на 2-м мес приема системных ретиноидов (в дозе 32 мг/сут) отмечалось повышение общего билирубина до 37 мкмоль/л и предельное напряжение трансаминаз. После снижения дозы и назначения гепатопротектора на основе эссенциальных фосфолипидов показатели пришли в норму.
Снижение дозы вне побочных эффектов проводилось на основании оценки регресса элементов сыпи. При разрешении инфильтратов и пустул после завершения обострения и оценки биохимических показателей крови доза системных ретиноидов понижалась на 8 мг и составляла 24 и 16 мг соответственно. Терапия в среднем длилась 6-9 мес в зависимости от сроков регресса сыпи, формы заболевания и склонности к рецидивированию.
При тяжелых формах снижение дозы проводилось не ранее 3-го мес терапии на 8 мг ежемесячно с переходом на минимальную поддерживающую дозу 8 мг через день до полной отмены препарата. Ежедневными рекомендациями для таких пациентов после окончания процесса обострения были: продолжение приема системных ретиноидов без права самоотмены, ежедневное нанесение эмолиентов после принятия водных процедур, обязательное применение солнцезащитной космецевтики каждое утро перед выходом на улицу.
Рис. 5. Пациент Д., 22 года, с тяжелой формойакне, в анамнезе – прием спортивных БАДов.
Вверху – 2-й мес лечения, внизу – 6-й мес лечения
При формах акне средней степени тяжести регресс элементов сыпи происходил быстрее, и поэтому терапия системными ретиноидами несколько отличалась по длительности. Снижение дозы начинали со 2-го мес приема, а курс терапии длился не более 5 мес.
Часть больных исследуемой группы (21 пациент) в ретроспективе наблюдений в течение 1 года после проведенной терапии отметили отсутствие рецидивов. Единичный подобный случай отмечался у пациентки с тяжелой сочетанной гинекологической патологией (фибромиома матки, выкидыши, синдром поликистозных яичников в анамнезе).
На рисунках 3-5 представлены результаты терапии больных акне системными ретиноидами.
Анализируя данные, полученные в результате проведенного лечения пациентов со средней и тяжелой степенью акне, есть основания сделать вывод, что системная терапия, включающая ретиноиды, является оптимальным современным лечением этой категории больных.
Наблюдая пациентов в ходе исследования, можно констатировать, что терапию они переносили хорошо, а побочные явления имели временный и корректируемый характер. Учитывая особенности пациентов с данными формами акне, следует подчеркнуть важность комплексного, этапного и достаточного по времени подхода к решению вопроса о тактике терапии.
Хотелось бы еще раз отметить необходимость соблюдения рекомендаций по режиму дозирования
системных ретиноидов, целесообразности назначения их и соответствующему уходу за кожей в период проведения этой терапии с целью избежания побочных явлений.
Лечение системными ретиноидами предпочтительно проводить в дерматовенерологических учреждениях ІІІ уровня, где пациентам смогут оказать высокопрофессиональную помощь. В то же время задачей врача общей практики является своевременное выявление больных с тяжелым, нередко обезображивающим течением заболевания и направление их к специалистам, что позволит своевременно начать комплексное лечение, предотвратить развитие серьезных осложнений и последствий в виде грубого рубцевания кожи.
Список литературы находится в редакции.