10 квітня, 2016
Современные подходы к лечению атопического дерматита у детей
Атопический дерматит (АД) впервые был официально описан в 1933 г., однако указания на его идентификацию датированы еще 1796 г. Это хроническое воспалительное состояние, сопровождающееся зудом, наблюдается преимущественно у детей (распространенность до 25%), но может персистировать и во взрослом возрасте (2-3%). Чаще всего ведением АД занимаются педиатры; лечение более рефрактерных случаев осуществляют дерматологи и аллергологи. В настоящей статье проанализированы общие стратегии лечения АД в свете последних клинических рекомендаций.
Атопический дерматит оказывает более выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов по сравнению с другими атопическими заболеваниями. Следовательно, первоочередной целью терапии АД является улучшение качества жизни посредством сохранения здоровой кожи – восстановления ее барьерной функции, уменьшения зуда и предотвращения обострений. Чтобы облегчить выполнение этой задачи, была разработана стратегия, выделяющая пять важнейших компонентов заболевания, воздействие на которые позволяет наиболее эффективно контролировать АД.
1. Избегание триггеров
Для минимизации воспалительных стимулов пациентам следует избегать триггеров, в частности определенных продуктов питания, сезонных и круглогодичных аллергенов, ирритантов и т.п. Поскольку не у всех больных наблюдается ответ на один или все вышеуказанные триггеры, их список должен быть индивидуализированным. Продукты питания и аллергены могут усугублять течение АД у значительного количества больных, резистентных к лечению. В таких случаях избегание этих триггеров значительно улучшает общий контроль заболевания. В то же время многие больные независимо от сенситизации к аллергенам реагируют на ирританты внешней среды: избыточное купание, эмоциональный стресс, растворители и детергенты, перегревание кожи и низкую влажность воздуха.
Специфической диеты для АД нет, однако в рефрактерных случаях рекомендуется тестирование на пищевую аллергию и/или избегание определенных продуктов питания. Около 30% детей до 2 лет и 10% детей старшего возраста со среднетяжелым и тяжелым АД имеют обострения, связанные с употреблением пищи. Пищевыми аллергенами, чаще всего усугубляющими течение заболевания у младенцев, являются коровье молоко, куриные яйца, пшеница, соя, фундук и арахис. Потенциальную IgE-сенсибилизацию к продуктам питания можно определить с помощью кожного прик-теста или соответствующего серологического исследования. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, поэтому эти тесты играют скорее вспомогательную роль. Исключение тех или иных продуктов рекомендуется проводить на основании данных клинического анамнеза. Длительность пробного исключения подозреваемого продукта составляет 4 нед, но на практике видимый результат может наблюдаться уже через 2 нед. Кокрановский обзор 9 рандомизированных контролируемых исследований показал отсутствие пользы от рутинного эмпирического исключения молока и яиц, очень строгих и элементарных диет. Однако у детей младшего возраста, рефрактерных к стандартной терапии (базисный уход + топические противовоспалительные препараты), может быть полезным пробное исключение коровьего молока. Кроме того, обострения, связанные с употреблением тех или иных продуктов, ребенок может «перерасти», поэтому рекомендуется повторный контроль с интервалом 6-12 мес. Если пациент избегает определенных продуктов питания, в особенности если таким продуктом является молоко, рекомендуется консультация диетолога для профилактики дефицита нутриентов.
У пациентов с АД нередко встречается сенситизация к аэроаллергенам, которые могут обострять течение АД путем вдыхания, прямого контакта с кожей или попадания в желудочно-кишечный тракт. Среди известных аэроаллергенов чаще всего АД усугубляют аллергены клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae), в больших количествах присутствующих в матрацах, подушках и коврах. Пациентам с АД рекомендуется избегать контакта с эпителием котов; относительно собак подобной рекомендации нет. Вследствие дисфункции кожного барьера, вызванной дегидратацией, у пациентов с АД снижается порог реактивности на контактные аллергены. По этой причине им рекомендуется избегать химических и сильно пахнущих ирритантов, включая жесткое мыло и детергенты. Кроме того, в условиях стресса сенсорные нервы кожи высвобождают нейромедиаторы, регулирующие воспаление, иммунные ответы и барьерную функцию. У пациентов с АД психологический стресс может усиливать зуд, что способствует нарушению целостности кожного барьера; в этом отношении могут помочь поведенческая терапия и стресс-менеджмент.
2. Базисный уход: очищение и увлажнение кожи
Вопрос очищения кожи у пациентов с АД является в значительной степени дискуссионным. Нет единого мнения, какой метод лучше использовать (ванну или душ). Кожу следует мыть тщательно, но нежно. Жесткое мыло и горячая вода могут вызвать еще большее раздражение воспаленной кожи. Можно применять сурфактанты на безмыльной основе, синтетические детергенты с кислым или нейтральным рН, безлипидные очищающие лосьоны. Для ванны или душа следует использовать теплую воду, длительность процедуры не должна превышать 20 мин. Чтобы минимизировать дальнейшую травматизацию, рекомендуется не тереть кожу, а применять похлопывающие движения.
Эффективное увлажнение кожи, вероятно, является самым важным компонентом лечения, поскольку не только улучшает барьерную функцию кожи, но и уменьшает ее чувствительность к ирритантам и последующее воспаление, но и снижает потребность в использовании топических кортикостероидов. Увлажняющие средства рекомендуется наносить не менее двух раз в день и непосредственно после принятия ванны или мытья рук. Как правило, более вязкие средства (кремы, мази) содержат меньше алкоголя и/или воды и обеспечивают лучшую гидратацию кожи по сравнению с лосьонами, молочком и т.п. Эмолиенты, составляющие основу многих увлажняющих средств, содержат в своем составе эссенциальные жирные кислоты и натуральные масла, помогающие улучшить внешний вид и текстуру кожи путем заполнения пустот между корнеоцитами. Также они могут включать окклюзирующие вещества (например, вазелин), которые формируют гидрофобный слой на коже и таким образом препятствуют потере воды. Увлажняющие вещества, такие как глицерин, добавляются к эмолиентам для улучшения абсорбции воды кожей. Керамиды, являющиеся неотъемлемым компонентом нормального рогового слоя кожи, помогают поддерживать целостность кожного барьера. Увлажняющие средства могут содержать вышеуказанные компоненты в любых сочетаниях; каждый пациент должен найти продукт, который он считает приемлемым и может использовать с рекомендуемой частотой. Следует отметить, что в исследованиях была продемонстрирована польза от ежедневного применения эмолиентов независимо от их состава.
3. Противовоспалительная терапия
Кортикостероиды
Топические кортикостероиды являются основой фармакологической терапии АД, поскольку они эффективно воздействуют как на острое, так и на хроническое воспаление, ассоциированное с этим заболеванием. Стероиды уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов, помогают контролировать локальное раздражение и зуд. Адекватная кортикостероидная терапия предполагает правильное нанесение препарата с оптимальной активностью и в оптимальной дозировке. В США кортикостероиды подразделяются на 7 классов: от I класса (самая высокая активность) до VII класса (самая низкая активность) (табл.). В целом, для частого нанесения предпочтительно использовать наименее активные стероиды, хотя в более тяжелых или рефрактерных случаях может потребоваться применение препаратов с более высокой активностью.
Во время обострений топические стероиды рекомендуется наносить на пораженную кожу 2 раза в день. У пациентов, которые нуждаются в терапии нечасто, необходимый эффект, как правило, позволяют получить стероиды с низкой активностью. Больным с хроническим заболеванием могут потребоваться стероиды короткими курсами со средней или высокой активностью. Если пациент применяет увлажняющие средства на основе крема, кортикостероиды рекомендуется наносить через несколько минут после нанесения этих средств. При использовании увлажняющих средств на основе мази первым следует наносить стероид, чтобы окклюзивный мазевый барьер не препятствовал абсорбции стероида.
У пациентов с обострениями, не отвечающими на первую линию топической терапии, ежедневные влажные повязки, применяемые короткими курсами, помогают контролировать воспаление без необходимости дальнейшей иммуносупрессии. Пациент принимает теплую ванную в течение 15-20 мин, промакивает кожу полотенцем и наносит кортикостероид на пораженные участки. Затем на эти области накладывается повязка из теплой влажной марли, которая покрывается слоем сухой марли. Повязку можно оставить на 2-4 ч, после чего ее необходимо снять.
После купирования острого эпизода для снижения частоты обострений может использоваться проактивная поддерживающая терапия, подразумевающая нанесение топических кортикостероидов на ранее пораженные области 2 раза в неделю. Этот подход также позволяет уменьшить суммарную потребность в топических кортикостероидах.
Побочные эффекты кортикостероидов наблюдаются нечасто, если последние применяются в низких дозах и в интермиттирующем режиме даже в течение длительного периода. Однако продолжительное ежедневное использование высоких доз может приводить к атрофии, гипопигментации, вторичной инфекции, акне и формированию стрий. По возможности следует избегать нанесения кортикостероидов на кожу лица, паховой и подмышечных областей (хотя краткосрочное лечение стероидами с низкой активностью возможно).
Пероральные кортикостероиды допустимо применять только в самых тяжелых случаях; они могут использоваться короткими курсами у пациентов, не ответивших на ранее назначенное оптимальное лечение. Более продолжительные курсы системных стероидов ассоциируются с риском обострения после прекращения терапии.
Ингибиторы кальциневрина
Топические ингибиторы кальциневрина подавляют локальные Т-клеточные ответы и воспаление. В отличие от топических кортикостероидов эти препараты не влияют на клетки Лангерганса и не уменьшают количество Т-хелперов в здоровой коже. Топические ингибиторы кальциневрина не ассоциируются с системной иммуносупрессией, атрофией и гипопигментацией и все чаще используются как стероидсберегающие препараты для контроля воспаления при АД. Они безопасны при нанесении на кожу лица, паховую и подмышечные области и, как недавно было продемонстрировано в исследовании, восстанавливают кожный барьер более эффективно по сравнению с кортикостероидами. Ранее предполагавшийся теоретический риск развития лимфомы при использовании этих препаратов не подтвердился (в том числе у детей в возрасте до 2 лет), о чем свидетельствуют результаты многочисленных клинических, постмаркетинговых и эпидемиологических исследований.
Топические пимекролимус и такролимус доступны в различных дозировках в форме мази или крема. Они могут применяться с такой же частотой, как и топические кортикостероиды, во время обострений и в качестве профилактического лечения.
Ультрафиолетовый свет
Фототерапия воздействует на течение АД путем индуцирования апоптоза воспалительных клеток, уменьшения колонизации Staphylococcus aureus и толщины рогового слоя кожи. У некоторых пациентов с рефрактерным АД под контролем специалиста может применяться UVA1-терапия и узковолновая UVB-терапия.
Иммуносупрессия
В тяжелых рефрактерных случаях могут применяться другие формы иммуносупрессивной терапии, в частности системный ингибитор кальциневрина циклоспорин. Обзор недавно опубликованной литературы показал, что циклоспорин контролирует дерматит путем значительного подавления популяции воспалительных Т-клеток, связанных с атопическим фенотипом, в кожных очагах. Антиметаболиты, такие как метотрексат, мофетила микофенолат и азатиоприн, также могут использоваться при тяжелом АД с индивидуальной оценкой ожидаемой пользы и потенциальных рисков.
4. Уменьшение зуда
Зуд – трудно контролируемый симптом у пациентов с АД. Лечение зуда должно быть комплексным и включать воздействие на ксероз и воспаление. У пациентов с АД и сухой кожей наблюдаются повышенная плотность эпидермальных нервов и более выраженный зуд по сравнению с пациентами, имеющими здоровую кожу. Применение эмолиентов может нормализовать плотность нервов и помочь контролировать зуд. Пациентам с АД и зудом часто назначаются пероральные антигистаминные препараты, однако недавно проведенный обзор 16 контролированных исследований показал их ограниченную эффективность в отношении зуда. Тем не менее эти препараты могут проявлять определенный эффект у пациентов, которые их используют для контроля сопутствующей крапивницы или аллергического ринита. Наиболее эффективными являются антигистаминные препараты I поколения (седативные), что обусловлено уменьшением расчесывания во время сна. Однако седативные антигистаминные препараты следует назначать с осторожностью, особенно у детей младшего возраста, у которых велик риск передозировки. В целом, как показал метаанализ 52 рандомизированных контролируемых исследований, наибольшей эффективностью в уменьшении зуда обладает топическая терапия: кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина для местного применения обеспечивают быстрое противозудное действие и разрывают порочный круг «зуд-расчесывание» при нанесении сразу после возникновения зуда. При условии хорошей переносимости определенный эффект также может оказывать топическая терапия с применением камфоры, ментола или мочевины.
5. Уменьшение бактериальной колонизации
Колонизация S. aureus, обнаруживаемая у 90% пациентов со среднетяжелой и тяжелой экземой, предположительно принимает участие в патогенезе персистирующего воспаления. Независимо от высокого уровня колонизации антистафилококковая терапия не эффективна при неинфицированной экземе. Однако при истинной инфекции следует назначить антибиотик, воздействующий на стафилококк, с учетом локальных данных относительно чувствительности S. aureus. В регионах с высокой частотой выявления метициллинрезистентного S. aureus (MRSA) для выбора оптимального антибиотика может быть целесообразным бактериологическое исследование кожных мазков. Применение антистафилококкового антибиотика цефалексина не всегда является эффективным, вместо него рекомендуется использовать клиндамицин или триметоприм/сульфаметоксазол, обеспечивающие лучшее покрытие MRSA. При отсутствии ответа после 1-2 дней эмпирической антибиотикотерапии следует выполнить бактериологическое исследование с антибиотикограммой. Ванны с разбавленной белизной (гипохлоритом натрия) могут снижать потребность в системной антибиотикотерапии и уменьшать тяжесть заболевания. Согласно современным рекомендациям, на 150 л необходимо добавить 1/4-1/2 стакана белизны. У некоторых пациентов принятие таких ванн 2 раза в неделю значительно улучшает состояние кожи. Пациента следует проинструктировать, что после ванны с разбавленной белизной он должен ополоснуться чистой водой и затем нанести увлажняющее средство, чтобы избежать подсушивающего эффекта хлора.
Кроме стафилококковой инфекции, обострения АД могут вызывать другие микробы. Суперинфекция грибами рода Malassezia преимущественно проявляется хлопьевидными сухими элементами на коже головы и шеи, лучше отвечает на длительную системную терапию (по сравнению с топической). Персистирующий дерматит с появлением везикул в кластерах или неглубоких язв на эритематозном основании может указывать на вторичное инфицирование вирусом простого герпеса. Герпетическая экзема – тяжелое дерматологическое состояние, требующее быстрого распознавания и назначения системной противовирусной терапии. Вследствие нарушенной барьерной функции кожи и частого применения кортикостероидов пациенты с АД также чувствительны к контагиозному моллюску. Эта вирусная инфекция проявляется бледными папулами, сгруппированными в кластеры, с центральной зоной умбиликации. Лечение симптоматическое, однако при расчесывании может происходить самозаражение с более обширным поражением, требующим топической противовирусной терапии или криотерапии.
Адъювантные методы лечения
Нижеперечисленные методы не входят в стандартное ведение АД, но могут оказывать влияние на течение заболевания.
Витамин D. В ряде наблюдательных исследований была продемонстрирована связь низких уровней витамина D с повышенной распространенностью и тяжестью АД. Кроме того, за последние 10 лет было проведено несколько клинических исследований, в которых назначение витамина D в дозировке 1000-6000 МЕ/сут или фототерапии сопровождалось уменьшением тяжести АД.
Пробиотики. Ранние исследования с пробиотиками предоставили неоднозначные результаты из-за существенной вариабельности использованных штаммов, возраста пациентов, культурных и диетических норм, а также дизайна исследования. В то же время в недавних исследованиях ежедневный прием препаратов, содержащих Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Bifidobacterium lactis Bb-12 или комбинацию Lactobacillus fermentum/paracasei, ассоциировался с уменьшением тяжести АД и улучшением качества жизни после 1-4 мес терапии; улучшение было более выраженным у пациентов в возрасте до 12 лет.
Иммунотерапия. У пациентов с АД изучалась аллергенспецифическая иммунотерапия (подкожная и сублингвальная). Несмотря на то что в ряде исследований сообщалось об уменьшении симптомов, из-за низкой статистической силы, использования разных систем оценки тяжести, систематической ошибки отбора и различий в дизайне существующие доказательства имеют в лучшем случае качество ниже среднего.
Профилактика
У пациентов с хорошей барьерной функцией кожи обострения и суперинфекция развиваются реже. В двух недавно проведенных рандомизированных исследованиях было установлено, что поддержание интактного кожного барьера с помощью ежедневного использования эмолиентов в первый месяц жизни ассоциируется со снижением заболеваемости АД у детей группы риска.
Метаанализ исследований с применением пробиотических препаратов показал их эффективность в снижении риска развития АД как у детей группы риска, так и в общей популяции. В большинстве этих исследований использовались штаммы LGG пре- или постнатально.
В исследовании German Infant Nutritional Intervention было установлено, что у детей до 6 лет с отягощенным атопией семейным анамнезом, получающих молочные смеси в дополнение к грудному молоку, использование высокогидролизированных смесей оказывало профилактический эффект в отношении аллергии и АД.
В заключение необходимо отметить, что важнейшим аспектом ведения АД является объяснение пациенту и/или членам его семьи патофизиологии заболевания и ожидаемых эффектов от назначенного лечения. Без рабочих партнерских отношений между врачом и пациентом даже самая эффективная терапия вряд ли будет эффективной. В контексте АД одним из наиболее действенных способов улучшить комплайенс является предоставление пациентам печатных материалов, простым языком и в иллюстративной форме объясняющих основные методы контроля заболевания.
Список литературы находится в редакции.
Dimitriades V.R., Wisner E. Treating pediatric atopic dermatitis: current perspectives. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics.
2015; 6: 93-99.
Перевел с англ. Алексей Терещенко