29 березня, 2016
Рационализаторские предложения и новые возможности в практике врача дерматолога
По итогам 10-й юбилейной конференции «Киевские дерматологические дни», 1-2 октября 2015 г.
Данная статья – продолжение серии публикаций наиболее интересных выступлений, прозвучавших в рамках Киевских дерматологических дней и представляющих практическую ценность как для профильных экспертов, так и для специалистов первичного звена.
Подробно и всесторонне проанализировал различные аспекты актинического кератоза (АК) и проследил путь трансформации фотоповреждения в рак кожи (РК) дерматолог-онколог Богдан Викторович Литвиненко («Евродерм», г. Киев).
! Базальноклеточный (БКРК) и плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) часто объединяют термином «немеланомный рак кожи» (НМРК). В последние годы в качестве начальной стадии НМРК эксперты рассматривают АК, высказываются мнения о необходимости классифицировать его как cancer in situ. НМРК – наиболее распространенная онкопатология среди представителей европеоидной расы. Ее излюбленная возрастная категория – 50+, локализация – область лица и шея, постоянно подвергающиеся влиянию ультрафиолетового (УФ) излучения.
В исследовании EPIDERM, выполненном специалистами известной клиники Сharite (г. Берлин) на основании сведений о зарегистрированных страховыми компаниями случаях НМРК, было установлено, что даже в славящейся точностью и педантизмом Германии реальная распространенность патологии превышает официально зарегистрированную на 30%. В Украине большинство таких случаев даже не вносятся в канцерреестр. Факторы риска НМРК на сегодня хорошо известны: генетическая предрасположенность, УФ-излучение, вирус папилломы человека (ВПЧ), иммуносупрессия, использование искусственных источников света, ионизирующая радиация, профессиональные влияния, этническая принадлежность, курение. Любопытный пример этнической предрасположенности – т. н. Kangri cancer у населения провинции Кашмир, расположенной в северной части Индии. Необходимость совершать длительные переходы в Гималаях в зимний сезон вынуждает жителей региона пользоваться своеобразным согревающим устройством кангри – горшком с раскаленными углями, помещенным в специальную корзину, располагающуюся под одеждой. В месте контакта устройства кангри с кожей сохраняется гипертермия и часто возникают очаги ПКРК, получившего одноименное название.
Яркими доказательствами повреждающего и провоцирующего старение воздействия УФ-излучения являются исследования состояния кожи у близнецов, проживающих в регионах, существенно отличающихся по уровню инсоляции, а также известная фотография английского водителя грузовика с заметными изменениями на стороне лица, более подверженной влиянию солнечного света (рис. 1).
Примечательно, что, действуя различными путями (УФ B – за счет прямого повреждения ДНК клеток и иммуносупрессии, к которым чувствительны преимущественно кератиноциты и фибробласты; УФ A – посредством такого непрямого эффекта, как стимуляция окислительных процессов и апоптоза), УФ-излучение приводит к общему знаменателю – провоцирует фотоканцерогенез. Кроме того, оно индуцирует повреждение клеток Лангерганса, угнетая презентацию антигена.
Клинически АК проявляется возвышающимися шероховатыми папулами с шелушением, бляшками и узлами телесного, розового и красно-коричневого цвета диаметром 1-2 см (визуально определяемые границы очага не отражают степень морфологических изменений). АК возникает на поврежденной УФ коже и в течение 10 лет трансформируется в ПКРК в среднем у каждого 5-го больного. Выделяют эритематозную, пигментную, гипертрофическую, лихеноидную, бородавчатую и атрофическую формы АК. Впрочем, он редко представлен одним элементом и находится в пределах единого поля канцеризации.
АК, рассматривающийся как cancer in situ, имеет сходный с ПКРК генетический фон, морфологические характеристики и часто находится с ним в прямом соприкосновении. Стадийность процесса описывают следующим образом: УФ-повреждение кожи → АК → ПКРК→ инвазивный ПКРК.
Признаки возможного перехода АК в ПКРК перечислены в мнемоническом правиле ПИРАНьЯ, предложенном украинскими дерматологами:
П – покраснение (эритема);
И – инфильтрация (уплотнение);
Р – размер более 1 см;
А – агрессивный рост;
Н – непроизвольное кровотечение;
Я – язва.
Дифференциальную диагностику непигментной и пигментной форм АК упрощают специфические дерматоскопические критерии – т. н. клубничный паттерн и коричневая псевдосеть соответственно.
В опубликованном в 2015 г. европейском протоколе по АК предложена клинико-патологическая корреляция АК: при I стадии в эпидермисе отмечаются единичные атипичные кератиноциты,
клинически определяется эритематозная макула; II стадия характеризуется наличием атипичных кератиноцитов, занимающих приблизительно половину толщины эпидермиса, и красно-коричневой бляшки с шелушением; на III стадии имеют место атипия всего эпидермиса, наличие красно-коричневой бляшки с уплотнением, гиперкератоз.
Терапия АК направлена на активную профилактику ПКРК и развития метастазов, очистку видимых поражений и уменьшение риска возникновения новых, устранение субклинических очагов с минимальной клеточной атипией, улучшение эстетики; а также предусматривает индивидуальный подход.
В настоящее время доступны стратегии, влияющие непосредственно на очаг поражения (криотерапия, кюретаж и криодеструкция, хирургическое удаление, терапия СО2-лазером, комбинация 5-фторурацила (5-ФУ) и салициловой кислоты) и воздействующие на поле канцеризации (имиквимод, 5-ФУ, химический пилинг, фотодинамическая терапия, диклофенак).
При выборе метода лечения в первую очередь следует учитывать распространенность процесса. В соответствии с упомянутым протоколом 2015 г. выделяют 4 группы больных: под единичным очагом АК подразумевают 1-5 видимых или пальпируемых очагов АК в одной анатомической области; под множественными поражениями – ≥6; полем канцеризации считают ≥6 очагов в сочетании с признаками хронического УФ-повреждения и гиперкератоза в окружающих тканях (рис. 2); отдельно рассматриваются пациенты с иммуносупрессией. Алгоритм терапии, предложенный в рекомендациях S3 (2015), представлен в таблице 1.
! Местная терапия имиквимодом в форме 5% крема (Алдара) удобна и может выполняться пациентом самостоятельно; обеспечивает высокий уровень очищения очагов (примерно в 85% случаев) и полного ответа (варьирует от 45 до 80% в различных работах). Более того, улучшение подтверждается гистологически и сохраняется более длительно в сравнении с таковым на фоне приема 5-ФУ и выполнения криодеструкции. Доказано, что имиквимод стимулирует как врожденный, так и приобретенный иммунитет.
Б.В. Литвиненко поделился опытом успешного использования имиквимода (Алдара, Meda) у 52-летней пациентки с АК спинки носа. Терапия в режиме 3 дня в неделю (понедельник – среда – пятница) курсом 6 нед обеспечила замечательный результат. Зафиксировано явное улучшение при отсутствии интенсивных проявлений эритемы, типичных для 5-дневной схемы назначения имиквимода.
В завершение Б.В. Литвиненко представил вниманию аудитории клинический случай, презентованный Ульрихом Хенггом. Он подтверждает эффективность терапии АК с помощью 5% имиквимода и его влияние на видимые и изначально не определяющиеся элементы поражения.
Динамика изменений представлена на рисунке 3.
«Невозможно предсказать, какой из очагов АК прогрессирует в ПКРК. Следовательно, все они должны подвергаться лечению», – резюмировал докладчик.
Петр Викторович Логунов (Онкологический центр, г. Донецк) представил вниманию аудитории сложный клинический случай множественного БКРК, сопроводив выступление показательными фотоиллюстрациями. В ведении пациентки он участвовал как научный консультант.
Больная Т., 70 лет, обратилась с жалобами на множественные новообразования на коже туловища.
Анамнез: поражения возникли около 3 лет назад, их появление пациентка связывает с лучевой терапией по поводу основного заболевания (метахронный рак): в 1977 г. выполнено комбинированное лечение рака правой грудной железы, стадия 3b (мастэктомия и предоперационная лучевая терапия с суммарной курсовой дозой 50 Гр); в 2013 г. – рака левой грудной железы T1N1M0 (квадрантэктомия и предоперационная лучевая терапия с суммарной курсовой дозой 50 Гр).
Применение топических кортикостероидов (ТКС), неоднократно назначаемых дерматологом, не оказало положительного результата.
Объективно: шелушащиеся бляшки с папулезными микронодулярными структурами по периферии на груди, в области культи правой грудной железы – воспалительные явления, серозные корки, отмечались множественные очаги поражения на спине (один из них – с изъязвлением). На основании результатов дерматоскопии и патогистологического исследования был установлен диагноз солидноаденоидного БКРК с изъязвлением.
Тактика лечения: в марте был назначен имиквимод в форме 5% крема (Алдара, Meda) 1 р/сут 5 дней в неделю курсом 6 нед, а также запланирована эксцизия очага БКРК правой лопаточной области.
Как отметил выступающий, через 6 нед использования количество и площадь очагов поражения существенно уменьшились, с целью стабилизации процесса было принято решение продлить терапию имиквимодом на аналогичный период. В августе произведено хирургическое вмешательство, при осмотре в сентябре не обнаружено каких-либо поражений кожи, за исключением остатков крупной базалиомы. «Результат применения 5% имиквимода (Алдара) в комбинированной терапии пациентки с множественными очагами БКРК можно оценить как впечатляющий», – прокомментировал П.В. Логунов.
Заведующий отделом инфекций, передающихся половым путем, ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины» (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Глеб Михайлович Бондаренко описал еще одну точку приложения имиквимода, лежащую вне сферы дерматоонкологии, и предложил прием указанного препарата в качестве действенного способа оптимизации местного лечения остроконечных кондилом.
Появление наружных генитальных кондилом (НГК) связано с ВПЧ, передающимся преимущественно при половых контактах, и наблюдается в среднем у 1% сексуально активного населения в возрасте 15-49 лет. Максимальные уровни распространенности ВПЧ зарегистрированы в Великобритании (6-33%) и Дании, несколько ниже – в странах Западной (8-10%) и Южной Европы (35%), в Украине соответствующий статистический учет не ведется.
Следует отметить, что периодически за НГК ошибочно принимают ворсинчатые папулы венечной борозды, головки и уздечки полового члена (т. н. жемчужные), а также гипертрофированные сальные железы полового члена (гранулы Фордайса), являющиеся вариантом нормы и не требующие лечения. Дифференцировать НГК следует с красным плоским лишаем, контагиозным моллюском, лимфангиомой, проявлениями вторичного сифилиса, карциномой, болезнью Боуэна.
Выделяют 3 варианта иммунного ответа на ВПЧ: прогрессирование кондилом, регресс поражений (спонтанное исчезновение в 10-30% случаев в течение 3 мес) и пожизненное персистирование инфекции после исчезновения кондилом. Согласно Европейскому руководству по лечению НГК, терапевтические стратегии подразделяют на проводимые пациентом (использование 5% имиквимода, 0,15% крема или 0,5% раствора подофиллотоксина) и осуществляющиеся врачом (электрокоагуляция, лазерная терапия, хирургическое вмешательство, криотерапия, применение трихлоруксусной кислоты). В ряде международных согласительных документов в качестве терапии НГК первой линии рекомендован 5% имиквимод (рис. 4).
Имиквимод (Алдара, Meda) стимулирует активность иммунной системы (способствует ликвидации поражений), индуцирует иммунную память (обеспечивает снижение частоты рецидивов), снижает вирусную нагрузку онкогенными штаммами ВПЧ – 6 и 11 (рис. 5).
В противовес методикам, предполагающим обязательное участие врача и ассоциирующимся с болью, плохим заживлением ран, риском рубцевания и рецидивов (и к тому же представляющим опасность для специалистов в силу возможного инфицирования вирусными частицами, содержащимися в парах), местная терапия 5% имиквимодом эффективно и безопасно индуцирует локальный иммунный ответ, создавая условия для элиминации вируса. Местное применение 5% имиквимода ассоциируется с наименьшей частотой рецидивов – всего 914% (для сравнения: криотерапия – 21-38%, электрокоагуляция – 25-33%, прием подофиллотоксина – 1060%, использование СО2-лазера – 60-77%), что представлено в таблице 2. Если у пациента выявляется всего 23 патологических очага, успеха можно достичь различными терапевтическими методами, но при обнаружении множественных поражений местная терапия имиквимодом – едва ли не единственная альтернатива.
Режим применения препарата прост и удобен: 3 р/нед (понедельник – среда – пятница или вторник – четверг – суббота), утром его смывают с кожи теплой водой с мылом. Рекомендуемая длительность использования – до полного исчезновения поражений (68 нед, максимум – 16 нед). В большинстве случаев имиквимод хорошо переносится. Локальная эритема, возникающая в области нанесения, не является аллергической реакцией; это ожидаемый признак, указывающий на активацию иммунного ответа и место персистенции ВПЧ. Ее появление не требует лечения, особенно использования ТКС; достаточно промыть зону поражения теплой водой с мылом и нанести увлажняющий крем.
В заключение докладчик подчеркнул: «Имиквимод (Алдара, Meda) – первый местный иммуномодулятор для самостоятельного применения пациентами при НГК, доказавший свою эффективность (в том числе в отдаленной перспективе) и хорошую переносимость. Как свидетельствует мой практический опыт, ликвидация НГК достигается уже через 45 нед терапии».
Главный врач Одесской областной детской кожно-венерологической больницы, кандидат медицинских наук Олег Иванович Ниточко детально проинструктировал коллег касательно особенностей дифференциальной диагностики атопического дерматита (АД) у детей и определил ключевые векторы в его лечении.
При установлении диагноза АД нужно руководствоваться критериями диагностики и учитывать возрастные особенности клинических проявлений заболевания.
У детей грудного возраста поражения локализуются на лице, туловище, разгибательных поверхностях конечностей и никогда – под подгузником и в области носогубного треугольника; у пациентов старше 1 года чаще вовлекаются в процесс сгибательные поверхности, запястья, стопы, лицо, туловище. При осмотре темнокожих больных необходимо учитывать специфику клинических проявлений – АД реализуется в виде фолликулярных папул и участков гипопигментации.
Перечень заболеваний, с которыми дифференцируют АД, достаточно обширен и включает:
• себорейный дерматит (не сопровождается зудом, чаще развивается в первые 4 нед жизни, не характерен для детей старше 2 лет; очаги имеют четкие границы и, как правило, локализуются в интертригинозных зонах и т. п.; ассоциирован с грибами рода Malassezia и может протекать на фоне АД);
• псориаз (не сопровождается выраженным зудом, бляшки четко ограниченные, могут располагаться в области подгузника, сочетаются с поражением ногтей; наблюдаются отягощенный семейный анамнез и коморбидность с АД);
• контактный дерматит (чаще поражает области, контактирующие со слюной (подбородок, щеки), одеждой (разгибательная поверхность конечностей) и подгузниками; зуд минимальный или отсутствует, как и явления мокнутия);
• аллергический контактный дерматит (фиксируются асимметрия и вариабельность высыпаний, аллергия на металлы (например, на никель), средства ухода (влажные салфетки и
т. п.), антисептики и даже ТКС);
• кандидоз (ассоциирован с лишним весом, приемом ТКС, контактным дерматитом, в процесс вовлекаются кожные складки, паховая область);
• чесотку (поражаются ладони, подошвы, лицо, волосистая часть головы; нет сухости кожи; наблюдаются чесоточные ходы, а в соскобах обнаруживаются клещи);
• волосяной кератоз (типичны генетическая детерминированность, манифестация в возрасте старше 1 года, поражаются разгибательные поверхности конечностей, щеки, ягодичная область; отмечается фолликулярный кератоз с эритемой и незначительным зудом; является дополнительным критерием диагностики АД);
• ихтиоз (для него характерны ксероз, шелушение в возрасте 2-6 мес, чешуйки мозаической формы, связь с мутацией гена филаггрина, гиперлинеарность ладоней и подошв рассматривается как дополнительный критерий АД);
• белый лишай (бледные гипопигментные пятна с бессимптомным течением);
• дефицит цинка;
• пищевую аллергию;
• вирусные экзантемы;
• токсидермии;
• кожную Т-клеточную лимфому;
• энтеропатический акродерматит;
• дерматофитию и проч.
Терапия АД направлена на устранение симптоматики, восстановление эпидермального барьера, удлинение периода ремиссии и сокращение числа рецидивов, улучшение качества жизни больного; предполагает элиминацию триггеров, уход за кожей, местную и системную фармакотерапию. По мнению профессора T. Luger, «необходимо лечить АД с максимально возможной эффективностью с самого начала заболевания».
Наружно используются ТКС и ингибиторы кальциневрина, ввиду длительности лечения при выборе препарата следует учитывать высокий профиль безопасности.
Алгоритм лечения АД легкой и средней степени тяжести предложен в Европейском консенсусе (рис. 6).
Пимекролимус в форме 1% крема (Элидел) рекомендован к применению с первого дня лечения в сочетании с ТКС или в качестве монотерапии для длительного контроля АД (Luger T. et al., 2013).
Наличие пимекролимуса в форме 1% крема (Элидел) позволяет длительно применять препарат при поражении нежных и чувствительных участков тела (веки, лицо, шея, грудь, паховая область), что повышает приверженность пациентов к терапии.
Включение в схемы назначений пимекролимуса в виде 1% крема (Элидел) способствует восстановлению эпидермиса после агрессивной терапии ТКС, изменяет иммунный ответ на триггеры (предупреждает воспаление), позволяет снизить стероидную нагрузку и избежать синдрома отмены, улучшает функциональную способность кератиноцитов угнетать рост Staphylococcus aureus, уменьшает риск присоединения вторичной инфекции. В соответствии с согласительными документами ряда европейских стран, включая немецкое руководство, пимекролимус в форме 1% крема (Элидел) является препаратом выбора для лечения АД с поражением чувствительных участков кожи (Werfel T. et al., 2009; Ring J. et al., 2012).
Исследование PETITE, продолжавшееся в течение 5 лет, показало существенное снижение потребности в стероидах на фоне использования пимекролимуса: средняя длительность применения стероидов 178 vs 7 дней соответственно.
«На совете экспертов – представителей Украины и стран СНГ, проведенном в мае 2015 г., был сформулирован консенсус по ведению АД, базирующийся на тезисах международных руководств, что подтверждает необходимость идти в ногу со временем и в ежедневной практике», – прокомментировал О.И. Ниточко.
Взгляд на подходы к лечению сквозь призму современных достижений, оперативное реагирование на смену привычных парадигм, расширение терапевтического арсенала перспективными лекарственными средствами – не только признаки профессионализма и высокой квалификации дерматолога, но и дополнительный шанс для пациентов на адекватное качество жизни, устранение наболевших проблем, а в случае онкологических заболеваний – и на сохранение жизни.
Подготовила Ольга Радучич
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.