29 березня, 2016

Современные подходы к противогрибковой терапии у онкогематологических больных

Автори:

С.Б. Донская, А . Гролл, С .В. Клименко

30 октября 2015 года в г. Киеве состоялась телеконференция, посвященная вопросам инвазивных грибковых инфекций, в которой приняли участие ведущие специалисты из Киевской, Одесской, Львовской, Харьковской и Днепропетровской областей. В ходе мероприятия особое внимание было уделено применению антимикотиков у пациентов онкогематологического профиля. Специальным гостем web-форума стал Андреас Гролл, руководитель исследовательской программы по инфекционным заболеваниям, заместитель директора отделения онкологии и онкогематологии Детской клиники при Университете Мюнстера (Германия).

Модератором конференции выступила главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Детская гематология», заведующая Центром детской онкогематологии и трансплантации костного мозга НДСБ «Охматдет», кандидат медицинских наук Светлана Борисовна Донская. Она акцентировала внимание на современных подходах к терапии инфекционных осложнений у детей с онкогематологической патологией.

– Проблема инфекционных осложнений, в том числе грибкового генеза, сегодня является чрезвычайно актуальной в практике врача-онкогематолога, обеспечивающего ведение крайне тяжелой и специфической группы пациентов. Наиболее значим риск развития инвазивных микозов у пациентов с высокой вероятностью выздоровления и долгосрочной ремиссии, так как именно они получают максимально интенсивную химиотерапию. На современном этапе с момента начала лечения лейкемий применяются направленные методы профилактики присоединения вторичной инфекции, благодаря чему смертность от инфекционных осложнений у онкогематологических больных детского возраста удалось снизить до 1% при удовлетворительном результате лечения основного заболевания в среднем у 85% детей. Эти данные свидетельствуют о том, что сопроводительная терапия при лейкемии, несмотря на все минусы и спорные моменты, позволяет сохранять множество человеческих жизней.

В настоящее время в Украине применяются современные европейские протоколы лечения. Их внедрение не всегда было легким, однако по прошествии нескольких лет ежедневной практики и наработки обширной клинической базы можно с уверенностью говорить, что риски интенсивного мультинаправленного и профилактически ориентированного лечения оправдывают себя.

Профессор Андреас Гролл посвятил доклад профилактике и лечению грибковых инфекций в практике детского онкогематолога в разрезе последних международных рекомендаций ECIL-4 (European Conference on Infections in Leukaemia).

– Инвазивные грибковые инфекции – частая патология у пациентов с иммунодефицитными состояниями; при этом системные микозы демонстрируют постоянные изменения эпидемиологических показателей, сопровождаются достаточно высоким уровнем смертности, что представляет сложность для диагностики и лечения даже на современном этапе развития медицины (табл. 1). Согласно данным исследования PIMDA (2014), частота случаев инвазивной грибковой инфекции при остром миелобластном лейкозе / миелодиспластическом синдроме достигает 18,1% (8,1% – подтвержденные случаи, 10% – вероятные); при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – 9,1% (4,7 и 4,1% соответственно). Что касается вопроса эпидемиологии, то инфекции, обусловленные грибами рода Aspergillus и/или другими плесневыми грибами, чаще всего могут быть ассоциированы с применением глюкокортикоидов, длительной нейтропенией, острой или хронической реакцией отторжения по типу «трансплантат против хозяина», поражением тканей организма. Микозы, вызванные грибами рода Candida, в большинстве случаев связаны с применением антибиотиков широкого спектра действия, установкой центрального венозного катетера, колонизацией слизистых оболочек.

На базе Детской клиники при Университете Мюнстера было проведено ретроспективное исследование оценки эпидемиологии и затрат на лечение состояний, связанных с инвазивными микозами, у пациентов, перенесших аутогенную ТГСК по поводу солидных опухолей / лимфомы в период 2005-2015 гг. В исследование были включены 95 пациентов / 103 процедуры ТГСК, из них солидные опухоли были диагностированы у 92 детей, лимфомы – у 11. Средний возраст участников составил 9,9 года (от 9 мес до 20 лет).

У 40,8% пациентов применялась профилактическая противогрибковая терапия, 13,6% получали эмпирическое лечение, 6,8% пациентов – профилактику и эмпирическое лечение, в 38,8% случаев системная терапия не применялась вообще. Полученные результаты показали отсутствие инфекции, вызванной дрожжевыми грибами, а также достоверной или вероятной инвазивной инфекции, вызванной плесневыми грибами, у указанных пациентов. Девять (8,7%) случаев были квалифицированы как эпизоды возможной инфекции легких, спровоцированной плесневыми грибами, эти дети получили курс противогрибкового лечения длительностью от 7 до 35 дней. Один ребенок умер от не связанного с инфекцией осложнения. Как видим, смертность вследствие системных микозов отсутствует, что объясняется широким лечебным и профилактическим применением противогрибковых препаратов.

Согласно рекомендациям ECIL-4, диагностические исследования при подозрении на грибковую инфекцию в онкогематологии включают:

посев культуры крови;
посев, микроскопическое исследование и, по возможности, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в соответствующих жидкостях и твердых диагностических образцах;
идентификацию на уровне вида, оценку резистентности флоры;
методы визуализации в соответствии с клиническими данными;
спиральную компьютерную томографию (СКТ) органов грудной клетки и исследование антигенных маркеров при подозрении на инвазивный аспергиллез (в случае целесообразности проведения);
определение уровня галактоманнана в сыворотке крови (информативным также является исследование уровня данного гетерополисахарида в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, и в цереброспинальной жидкости).

Затрагивая вопрос диагностической ценности теста на галактоманнан, следует отметить, что проспективный мониторинг его уровня в сыворотке крови каждые 3-4 дня является достоверно полезным для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза у детей с высоким риском развития инвазивной грибковой инфекции (уровень доказательств A II). Данные исследований подтверждают целесообразность использования индекса оптической плотности 0,5 в качестве пороговой величины положительного результата (в сыворотке крови) (B III). Важно отметить, что предварительное проведение мер профилактики в отношении плесневых грибов может снижать эффективность этого анализа (В ІІІ). Данные о диагностической ценности определения уровня бета-D-глюкана у детей являются немногочисленными и недостоверными, а значит, исследованием выбора в детской практике должен оставаться тест на галактоманнан.

Критериями использования дополнительных методов визуализации являются наличие фебрильной нейтропении, сохраняющейся >96 ч, и признаков очагового поражения. У таких групп пациентов также рекомендуется выполнить дополнительные исследования (бронхоальвеолярный лаваж, биопсию) и начать лечение с помощью антимикотических препаратов, активных в отношении плесневых грибов.

Препараты для лечения инвазивных грибковых инфекций, применяемые в детской практике, представлены в таблице 2.

Наиболее распространенными формами инвазивного кандидоза являются:

кандидемия, обусловленная введением катетера;
острый диссеминированный кандидоз;
инвазивный кандидоз одного органа;
хронический диссеминированный кандидоз.

При этом почки поражаются в 90% случаев, легкие – в 37%, печень и селезенка – в 5-7%, головной мозг – в 4-15%, глаза – в 3-28%, сердце, кости – менее чем в 1% случаев. По данным статистики, в 50% случаев в культуре высевается Candida аlbicans, еще в 50% – C. glabrata, С. рarapsilosis, С. tropicalis или другие грибы данного рода.

В соответствии с протоколом ECIL-4 препараты, часто используемые для лечения инвазивного кандидоза, имеют разные уровни доказательств (табл. 3).

В целом в большинстве случаев инвазивного кандидоза в качестве стартовой терапии используются флуконазол и вориконазол в стандартных дозировках. Говоря о других важных моментах лечения, после установления диагноза инвазивного кандидоза в первую очередь следует подумать о возможности удаления внутривенного катетера. При длительной нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отмене глюкокортикоидов. Продолжительность лечения определяется строго индивидуально, после исчезновения симптомов и отрицательного результата культурального исследования рекомендовано продолжать терапию еще 14 дней. Рекомендованы следующие схемы терапии инвазивного кандидоза:

флуконазол – 12 мг/кг;
липосомальный амфотерицин В – 3 мг/кг;
каспофунгин 50 мг/м² (день 1: разовая нагрузочная суточная доза – 70 мг);
микафунгин 2-4 мг/кг (вес >40 кг – 100-200 мг).

В отношении инвазивного аспергиллеза важно помнить клинические формы данного заболевания: инвазивный аспергиллез легких; аспергиллез придаточных пазух носа; первичный аспергиллез кожи; аспергиллез пищеварительного тракта; диссеминированный аспергиллез (ЦНС; другие органы). В эпидемиологическом плане более 80% случаев плесневой инфекции обусловлены аспергиллезом с такими возбудителями, как Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus. Менее 20% случаев связывают с колонизацией другими гиалогифомицетами, феогифомицетами, мукоровыми грибами.

В терапии аспергиллеза крайне неприятным моментом остается высокий уровень резистентности возбудителей к основным анитимикотикам, поэтому необходимо (по возможности) не только изучать культуральный состав, но и исследовать устойчивость микрофлоры. Согласно рекомендациям ECIL-4, 1-ю линию терапии в случае инвазивного аспергиллеза составляют следующие препараты (табл. 4).

При неэффективности или непереносимости лечения 1-й линии в качестве препаратов 2-й линии у детей рекомендованы такие лекарственные средства (табл. 5).

При инфекции ЦНС предпочтение следует отдавать внутривенному введению вориконазола, при поражении почек – пероральному приему вориконазола. Таким образом, схема начальной терапии инвазивного аспергиллеза вориконазолом такова: для детей в возрасте от 2 до 11 лет или 12-14 лет с массой тела <50 кг – 2×8 мг/кг (день 1: 2×9 мг/кг); у детей 12-14 лет с массой тела >50 кг и у пациентов в возрасте ≥15 лет используется дозировка для взрослых; липосомальный амфотерицин B – 3 (до 5) мг/кг. При этом важно отметить, что использование вориконазола требует мониторинга, для того чтобы удостовериться, что поддерживается необходимая концентрация в крови (в рамках 2-6 мкг/мл).

Противогрибковая терапия у онкогематологических больных включает в себя в первую очередь эмпирическую терапию. Эмпирическая терапия используется в группах пациентов высокого риска, для раннего лечения скрытых инфекций, при фебрильной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов ≤500/мкл в течение ≥10 дней, стойкая лихорадка ≥3 дней, рецидивирующая лихорадка на фоне антибиотикотерапии). В этой ситуации одобренными для детей являются липосомальный амфотерицин В и каспофунгин (уровень доказательств A І).

В Детской клинике при Университете Мюнстера с целью профилактики успешно применяется посаконазол. Посаконазол – препарат для перорального приема с замедленным высвобождением действующего вещества в желудочно-кишечном тракте (рН-чувствительная полимерная матрица тормозит высвобождение посаконазола до его попадания в тонкий кишечник, что повышает биодоступность и уменьшает вариабельность системного действия). При полном желудке рН среды и моторика не влияют на абсорбцию средства. Сравнительные сводные данные приведены на рисунке.

В нашей клинике при остром миелобластном лейкозе у пациентов старше 13 лет применяется вориконазол 2×9 мг/кг перорально; посаконазол 3×200 мг перорально.

На проблемах диагностики, лечения и профилактики инвазивных микозов у взрослых остановился главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Гематология», заведующий отделением медицинской генетики ГУ «Национальный центр радиационной медицины» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Клименко.

– Доказательная медицина все прочнее входит в жизнь украинских специалистов, и онкогематология не стала в этом плане исключением. Последние рекомендации по ведению пациентов с аспергиллезными инфекциями ESCMID (2014; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) предоставляют развернутые ответы на актуальные вопросы с указанием уровня эффективности того или иного метода диагностики, лечения либо профилактики.

В документе также представлены рекомендации по оптимизации факторов окружающей среды для снижения риска развития инвазивного аспергиллеза. Так, пациентам с повышенным риском возникновения указанной патологии рекомендуется исключить контакт со строительными материалами (уровень доказательств А II), комнатными растениями (В III), срезанными цветами (С III); использовать фильтры для питьевой воды (В II). Кроме того, положительным эффектом обладает наличие ламинарного потока воздуха в помещении больничной палаты (В II) и НЕРА-фильтров с нагнетанием воздуха (В II). При этом доказано, что использование защитной маски неоправданно (С III).

Диагностика инвазивного аспергиллеза в соответствии с рекомендациями ESCMID (2014) предполагает такие мероприятия:

прямую флуоресцентную микроскопию – A III;
гистологию – A III;
посев культуры (стерильные и нестерильные среды) – A III;
тест на галактоманнан (диагностика легочного аспергиллеза) – A II;
определение уровня галактоманнана в сыворотке крови (нейтропения / без нейтропении) – А II/ B II;
бета-D-глюкан (неспецифический) – С II;
ПЦР не рекомендована.

Профилактика инвазивного аспергиллеза проводится у пациентов высокого риска (например, при острой лейкемии с длительной выраженной нейтропенией). Основные препараты, используемые при этом, указаны в таблице 6.

Согласно рекомендациям ECIL-5, первичная противогрибковая профилактика у пациентов с острыми лейкемиями включает:

флуконазол 400 мг/сут в/в или per os (В I);
итраконазол 2,5 мг/кг каждые 12 ч
per os (В I);
посаконазол 200 мг каждые 8 ч per os (А I);
вориконазол 200 мг каждые 12 ч (B II);
эхинокандины в/в (С II);
липидные формы амфотерицина В в/в (С II).

Критерием начала эмпирической терапии является лихорадка. Проведение превентивного лечения зависит от диагноза, уровня галактоманнана, результатов СКТ органов грудной клетки. Стратегия лечебной тактики при лихорадке описана в таблице 7.

По данным T. J. Walsh и соавт. (2004), эхинокандин каспофунгин в качестве эмпирической терапии проявляет не меньшую активность, чем липосомальный амфотерицин В, однако является более безопасным и удобным в применении средством.

Поскольку конференция проводилась в формате web-форума, участники имели возможность задать вопросы докладчикам и модератору мероприятия. Учитывая актуальность проблемы, дискуссия получилась живой и насыщенной.

Отвечая на вопрос об эффективности теста на галактоманнан в диагностике инвазивных микозов, профессор С. В. Клименко отметил, что ценность данного анализа, безусловно, высока. Однако его применение в Украине пока ограничено малым количеством центров с наличием соответствующих диагностических возможностей. С. Б. Донская добавила, что данный тест выполняется в центральной лаборатории НДСБ «Охматдет», а его результаты с успехом используются в практике.

Профессору А. Гроллу был задан вопрос о практическом опыте использования комбинаций антимикотических препаратов. Насколько целесообразно применение нескольких лекарственных средств при рекомендованных в протоколах схемах монотерапии? Отвечая на вопрос, специальный гость мероприятия отметил, что в его клинике предпринимались попытки использовать комбинированные схемы лечения, однако сотрудники убедились, что монотерапия антимикотиками в адекватной дозировке обеспечивает хорошие и прогнозируемые результаты.

Профессор А. Гролл сообщил, что его практический опыт свидетельствует о высокой частоте использования современных антимикотиков: вориконазола, посаконазола и эхинокандинов, в частности каспофунгина. Применение флуконазола в детской практике остается оправданным, когда этиологическим фактором выступает C. аlbicans. Другие представители рода Candida на этот препарат реагируют в меньшей степени. Таким образом, высокой остается ценность культурального исследования с изучением резистентности микроорганизмов.

Профессор С. В. Клименко отметил, что в украинской практике, к сожалению, не всегда проводятся культуральные исследования, а взрослым пациентам доступны, по сути, только 2 препарата – флуконазол и итраконазол, малоэффективные в терапии инвазивного аспергиллеза. Вместе с тем в нашей стране успешно внедряются современные схемы лечения, увеличивается использование современных антимикотиков, таких как посаконазол и каспофунгин, с целью профилактики, эмпирической и целевой терапии.

Не секрет, что онкогематология является одной из наиболее проблемных отраслей современной медицины. Это связано с необходимостью не только вести борьбу с основным заболеванием, но и решать многочисленные проблемы, появляющиеся в процессе терапии. Проблема инвазивных микозов у онкогематологических пациентов по-прежнему остается чрезвычайно актуальной, однако с внедрением в широкую клиническую практику современных диагностических тестов и антимикотических препаратов вопрос выбора лечебно-диагностической тактики имеет положительную динамику.

Данная информация предоставлена в качестве информационной поддержки врачам. Мнения, изложенные в материале, отображают точку зрения авторов и не обязательно совпадают
с точкой зрения компании MSD.

AINF-1173819-0000

Подготовила Александра Меркулова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.