Огляд ферментозамісної терапії хвороби Гоше в епоху доступності вибору

23.03.2020

Стаття у форматі PDF

за матеріалами Shoshana Revel-Vilk, Ari Zimran, Ізраїль; Jeff Szer, Австралія; Atul Mehta, Велика Британія 
«Як ми лікуємо хворобу Гоше в епоху доступності вибору». British Journal of Haematology, 2018, 182, 467–480

Лікування хвороби Гоше (ХГ) сьогодні ускладнюється численними терапевтичними варіантами для окремого пацієнта, що робить вибір терапії складним для спеціалістів. Патогенезом усіх проявів захворювання є дефіцит глюкоцереброзидази, зумовлений генною мутацією, але клінічна картина та відповідь кожного з клінічних проявів на різні види терапії важко передбачити. Ферментозамісна терапія (ФЗТ) доступна з 1991 року і добре обґрунтована, вона ефективна і мінімально токсична. Цікаво, що три доступні ферменти є різними молекулами і були зареєстровані як нові препарати, а не як біосиміляри. У цій роботі представлено наш підхід до лікування ХГ в епоху наявності вибору, зокрема новий алгоритм лікування пацієнтів, в яких ХГ діагностовано вперше.

Хвороба Гоше характеризується накопиченням глюкозилцерамід-навантажених макрофагів у різних органах, особливо в ретикулоендотеліальній системі (рис. 1), що призводить до гепатоспленомегалії та гіперспленізму [1]. Інфільтрація кісткового мозку здатна спричинити інфаркт кістки, який клінічно може проявлятися як кістковий криз або призвести до остеонекрозу (рис. 2) і навіть патологічних переломів. Ці скелетні ускладнення є найважливішими незворотними наслідками неконтрольованої ХГ, вони значуще впливають на якість життя (ЯЖ) пацієнтів, а значить, їх слід усунути раннім початком специфічної терапії. У той час як вплив на центральну нервову систему традиційно вважається пов’язаним із ХГ 2 і 3 типів.

Діагностика ХГ може стати серйозною проблемою для лікарів  – неспеціалістів із ХГ через широку мінливість у віці, тяжкість, тип клінічних проявів та недостатню обізнаність у ранніх ознаках та симптомах [2]. Кожен 6-й пацієнт із ХГ повідомляв про затримку діагностики на ≥7 років після першої консультації з лікарем [3]. Пацієнти передусім зверталися до гематологів та педіатрів, причому найпоширенішими проявами хвороби були спленомегалія, тромбоцитопенія, анемія та біль у кістках. Консенсус із ранньої діагностики ХГ (GED-C) виявив 7 основних ознак, що вказують на ХГ 1 типу (ХГ1), а саме: спленомегалія, тромбоцитопенія, анемія, гепатомегалія, проблеми з кістками (біль, кризи, судинний некроз і переломи), гіперферитинемія та гаммопатія, та 2 основних змінних параметри: наявність ХГ у сімейному анамнезі та належність до ашкеназьких євреїв [3]. Додаткові основні прояви були ідентифіковані для ХГ 3 типу (ХГ3), а саме окуломоторні порушення, міоклонічна епілепсія, моторні порушення та кіфоз. Хворі на ХГ також можуть відчувати хронічну втому, що веде до функціональної втрати працездатності та негативно впливає на ЯЖ [4].

В ідеалі пацієнтів із такими рідкісними захворюваннями, як ХГ, мають лікувати спеціалісти, бажано – ​­багатопрофільна група фахівців національного центру передового досвіду, в яких є багатий досвід лікування різноманітних клінічних проявів та потенційних супутніх захворювань, пов’язаних або непов’язаних із ХГ.

Неспецифічна терапія

До появи ФЗТ симптоматичне лікування включало спленектомію та ортопедичну хірургію, певна кількість пацієнтів перенесли алогенну трансплантацію кісткового мозку. Спленектомія була показана хворим із масивною спленомегалією і тяжким гіперспленізмом, затримкою росту в дітей та різними механічними або судинними ускладненнями [5]. Після спленектомії в більшості пацієнтів розвивалися кісткові ускладнення (зазвичай остеонекроз великих суглобів), прогресуюча гепатомегалія зі схильністю до порушення функції печінки (а в тяжких випадках навіть цироз) та вищий ризик смерті від септицемії (пропорційна смертність 9,2) [6]. Поява ФЗТ дала можливість майже ніколи не вдаватися до спленектомії, яку взагалі слід уникати.

Ортопедична хірургія поки що доволі часто потрібна, в основному артропластика (наприклад, ревізії) – ​через остеонекроз, що виникав до появи ФЗT. Успіх хірургічного втручання в разі ХГ підвищується за умови ефективної багатопрофільної підготовки, зокрема за участі гематолога (для профілактики надмірної кровотечі) [7], терапевта (для запобігання інфекції, якщо потрібно) та анестезіолога (для загального планування, включаючи запобігання кровотечі) [8].

Ферментозамісна терапія

Поява ФЗТ у 1991 р. була сприйнята як справжня революція в лікуванні пацієнтів із ХГ [9]. Це було втіленням мрії Роско Брейді, який вперше висловив цю концепцію в 1966 р. [10], через рік після розмежування спадкової недостатності глюкоцереброзидази як етіології ХГ [11]. Однак знадобилося понад 25 років інтенсивних досліджень до виділення ферменту з людської плаценти з подальшою модифікацією глікоформи білка для націлювання його на макрофаги [12].

Цей прорив у лікуванні ХГ подарував надію не тільки пацієнтам з іншими порушеннями лізосомального накопичення, але й численним когортам хворих, які страждають на рідкісні захворювання.

Доступна сьогодні ФЗT

Алглюцеразу, виділену з плаценти, у середині 1990-х років було замінено людською рекомбінантною іміглюцеразою, отриманою з яєчників китайського хом’яка, – ​вона була єдиною ФЗT, доступною протягом майже 15 років. У 2010 та 2012 рр. на ринку з’явилася ген-активована людська рекомбінантна глюкоцереброзидаза, велаглюцераза альфа та людська рекомбінантна таліглюцераза альфа, отримана з рослинних клітин (­Елелісо, Pfizer), відповідно. Історично ці «нові ферменти» почали широко застосовуватися до їх офіційної реєстрації – ​протягом 2009 року під час дефіциту іміглюцерази в усьому світі [13]. Сьогодні доступність цих 3 препаратів ФЗТ може різнитися між країнами.

Безпека та ефективність

Загалом ФЗT як метод терапії є дуже безпечною для пацієнтів усіх вікових категорій. Це було підтверджено в клінічних дослідженнях, у фармаконагляді кожного з виробників та через реєстри захворювання або препаратів. Авторам невідомо про випадки смерті або незворотних пошкоджень унаслідок тяжких побічних реакцій на препарати. Лише в деяких випадках розвивалися анафілактичні реакції, зазвичай під час першої або другої інфузії, і більшість зазначених побічних явищ (ПЯ) були легкими та помірними і минущими і не призводили до припинення терапії. Алергічні реакції ефективно лікували попереднім застосуванням препаратів, уповільненням швидкості інфузії або переходом на інший препарат ФЗТ. Повідомлялося про антитіла до препаратів в 1-53% пацієнтів, але вони в основному не були асоційовані з анафілактичною реакцією або пригніченою відповіддю на ФЗТ, а їх загальне клінічне значення ще потребує з’ясування. Інші аспекти безпеки включають можливість забезпечити лікування вдома [15], зачаття та продовження лікування протягом усієї вагітності [16]. Довготривалі ПЯ, пов’язані з ФЗТ, перш за все включають збільшення ваги (~10% пацієнтів мають збільшення маси тіла (МТ) на >10% від вихідного показника), метаболічний синдром (передусім ожиріння печінки) та клінічний цукровий діабет (до 8% пацієнтів) [17].

Щодо ефективності, то слід ще раз наголосити, що ФЗT дала можливість поліпшити перебіг ХГ; фактично, коли ФЗТ починають вчасно, тобто до розвитку незворотних скелетних ускладнень, у більшості пацієнтів спостерігається фенотип нормальної здорової людини, захворювання якої обмежено необхідністю отримувати інфузії 1 раз на 2 тижні (РДТ) [18]. Після перших кількох років перебування на ФЗТ можливе тимчасове переривання лікування («відпочинок від препаратів») на кілька тижнів чи місяців, наприклад через відпустку, без шкоди для подальшого підтримання високої ЯЖ [19].

Різні режими дозування показали істотне поліпшення і навіть нормалізацію цитопенії (зазвичай радше для гемоглобіну, ніж для тромбоцитів), за винятком хворих на тромбоцитопенію після спленектомії, які демонструють швидку нормалізацію кількості тромбоцитів навіть на дуже малих дозах [20], зменшення гепатоспленомегалії (навіть дуже збільшена селезінка може повернутися до майже нормального стану), полегшення болю в кістках (до поліпшення на візуалізації кісток, таких як бал інфільтрації кісткового мозку (BMB) [21], візуалізацію кількісного хімічного зсуву (QCSI) [22], мінеральну щільність кісток (BMD) [23] або навіть, хоча й набагато повільніше, зміни на рентгенівських знімках, наприклад товщина кортикального шару кісток [24]. Після ініціювання ФЗT ми очікуємо значне поліпшення через 6 міс чотирьох класичних ключових параметрів захворювання; однак тромбоцити можуть бути стійкими до ФЗТ, повільно або погано реагувати.

У пацієнтів із незадовільною відповіддю якщо ми використовували один із препаратів ФЗТ, ми схильні переходити на інший (з приблизно 40% можливістю продемонструвати поліпшення: так званий «бустер-ефект») [25]. Також ми розглядаємо зміну методу лікування, наприклад на елі­глустат (не зареєстрований в Україні), спираючися на звіт про покращення після років слабкої відповіді на ФЗT [26]. Утім, необхідно більше даних, оскільки не спостерігалося «бустер-ефекту» на тромбоцити в дослідженні з переходом на інший метод [27]. Водночас, і це справедливо для будь-якого пацієнта із суб­оптимальними показниками відповіді, завжди необхідно перевіряти антитіла до препарату і виключати супутні захворювання (а саме імунну тромбоцитопенію) [28].

Щодо інших особливостей захворювання, то ФЗТ продемонструвала сприятливий вплив на ріст у дітей [29], зменшення втоми [30], відновлення уражень легень, зменшення поліклональної (але не моноклональної) гаммопатії [31] та вплив на імунну дисрегуляцію, пов’язану з ХГ [32].

ФЗТ не впливає на літичні ураження, інфаркт або остеонекроз кісток та, як правило, на масивну лімфаденопатію (включаючи «гошероми») [33]; оскільки ФЗТ не перетинає гематоенцефалічний бар’єр, вона не впливає на нейронопатичні прояви ХГ2 або ХГ3. Відомі випадки позитивного впливу ФЗТ на деякі неврологічні прояви (зокрема, гіпотонічність), але останні зазвичай є вторинними до системного прояву тяжкого перебігу ХГ [34]. Ми виявили, що ФЗT сприятливо діє на перебіг вагітностей у наших симптоматичних пацієнток, зокрема зменшуючи епізоди кровотеч під час вагітності, пологів і після пологів, у кількох пацієнток покращився загальний результат після перенесених попередніх повторних викиднів [35].

Яку дозу ФЗТ ми маємо призначати нашим пацієнтам?

Коли був лише один варіант ФЗT, процес прийняття рішення включав два ключових питання: коли починати ФЗТ та який режим дозування застосовувати? Показання до ФЗТ включали всі симптоми та прояви, які продемонстрували поліпшення під час терапії, а саме анемію, тромбоцитопенію, захворювання кісток, гепатомегалію та спленомегалію. Питання дозування часто ставало темою тривалих емоційних дебатів між прихильниками високих і низьких доз і зазнавали зовнішнього тиску [36]. Урешті-решт залежність доза-відповідь було підтверджено науковцями – ​спочатку в процесі ретроспективного аналізу даних реєстру [37], пізніше – ​у проспективних рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях порівняння доз у пацієнтів, які раніше не отримували лікування [38]. У всіх цих наукових роботах, за наявності різниці, кращі середні результати завжди спостерігалися в групах вищих доз порівняно з нижчими. 

Чи всі препарати ФЗT однакові?

Таблиця демонструє результати ефективності основних досліджень кожного препарату ФЗТ у високій дозі 60 одиниць/кг МТ РДТ. Незважаючи на те, що таблиця не відображає порівняльні дослідження, здається, що всі препарати ФЗT є схожими, що також підтверджено у недавньому Кокранівському огляді (Shemesh та співавт., 2015). 

Зважаючи на відсутність надійних рекомендацій щодо початку терапії (включаючи режим дозування), поява нових препаратів ФЗТ викликала нові дилеми лікування. Наприклад, яку ФЗТ обрати пацієнтам із вперше діагностованою хворобою або який новий засіб коли и навіщо призначити хворим, які протягом багатьох років отримували лікування одним препаратом ФЗТ. Для аналізу аналогічності та відмінності різних препаратів ФЗT можна також розглянути інші фактори. Вартість є не менш важливим чинником, але єдиної фіксованої міжнародної ціни ні на жоден препарат немає, а за своєю вартістю ФЗT відрізняється не лише в різних країнах, але іноді в різних закладах охорони здоров’я в одній країні на сьогодні. З точки зору соціальної справедливості, слід починати ФЗT із якомога дешевих препаратів з режиму високих доз і зменшувати їх поступово, якщо в цьому буде потреба.

Терапевтичні цілі та концепція нормалізації

Тим часом було опубліковано консенсусний документ, в який увійшли 42 повідомлення про оцінку результату [42]. Крім традиційних цілей щодо гематологічних, вісцеральних та кісткових проявів, у документі були описи поліпшення ЯЖ, утоми та соціальної активності, а також раннє виявлення та профілактика довгострокових ускладнень або супутніх захворювань. Хоча практична реалізація всіх цих рекомендацій у повсякденному веденні пацієнтів є доволі проблематичною, це водночас дає більш широку та амбітну надію на значне усунення будь-яких ускладнень, пов’язаних із ХГ. Можливо, ця оцінка результату стане основою для використання нашої пропозиції застосовувати нормалізацію як кінцеву мету лікування та інструменту для порівняння різних методів терапії та різних схем дозування.

Список літератури знаходиться в редакції.
За матеріалами: Revel-Vilk Sh., Szer J., Mehta A., Zimran A. How we manage Gaucher Disease in the era of choices. British Journal of Haematology, 2018, 182,467–480. doi: 10.1111/bjh.15402.

Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт.Бі.Ві.» в Україні.
PP-ELE-UKR-0014

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

16.05.2020 Ендокринологія Роль лептинорезистентності в патогенезі ожиріння

27-28 лютого в м. Харкові відбулася науково-практична конференція «Досягнення й перспективи експериментальної та клінічної ендокринології» (19-ті Данилевські читання). Протягом двох днів фахівці активно обговорювали найактуальніші питання ендокринології....

16.05.2020 Ендокринологія Цукровий діабет 2 типу в осіб похилого віку в практиці сімейного лікаря

Останніми роками у світі відзначають істотні зміни вікової структури населення. Найхарактернішим демографічним явищем сучасної епохи залишається прогресивне постаріння людей. Натепер на планеті проживають 8,5% осіб (617 млн) віком понад 65 років; за прогнозами, до 2050 року цей показник збільшиться до 17% (1,6 млрд) (www.nia.nih.gov/news/worlds-older-population-grows-dramatically)....

15.05.2020 Ендокринологія Тіоктова кислота: і зміст, і форма мають значення

Тіоктова (α-ліпоєва) кислота є одним із рекомендованих засобів для лікування діабетичної нейропатії з переконливою доказовою базою. Ще більше підвищити ефективність цього засобу можна за допомогою вибору оптимальної дози, форми, комбінації тощо....

15.05.2020 Ендокринологія Конгрес Міжнародної діабетичної федерації — ​визначна подія в галузі ендокринології

Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) нині є глобальною медико-соціальною проблемою людства. Конгрес Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation, IDF) – один із наймасштабніших традиційних медичних заходів і важлива подія для всіх зацікавлених стосовно проблеми діабету. Захід відбувся з 3 по 6 грудня 2019 р. у Бусані (Південна Корея) та став платформою для обміну теоретичними та практичними знаннями щодо профілактики, діагностики й лікування діабету....