10 січня, 2017
Что может ингибитор АПФ, кроме снижения артериального давления? Место низкодозовых комбинаций периндоприла в кардиологии
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), как и другие антигипертензивные препараты, снижают артериальное давление (АД) дозозависимо. Периндоприл – не исключение: дозы 2, 4 и 8 мг/сут обеспечивают пропорциональное снижение систолического и диастолического АД. Вместе с тем периндоприл – один из немногих ИАПФ с хорошо изученными и доказанными в клинических исследованиях органопротективными свойствами, проявляющимися независимо от дозы и степени снижения АД.
Блокада ключевого фермента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая достигается при постоянном регулярном приеме периндоприла, замедляет процессы ремоделирования желудочков сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью (СН) (кардиопротекция и ангиопротекция), а также защищает гломерулярный аппарат почек при АГ и сахарном диабете (СД) (нефропротекция). Кроме того, доказана способность периндоприла в комбинации с индапамидом предотвращать острые нарушения мозгового кровообращения (церебропротекция). Крупнейшие исследовательские проекты, в которых были доказаны перечисленные эффекты периндоприла (в режиме монотерапии и в комбинациях), представлены на рисунке 1.
Преимущественные сферы применения органопротективных эффектов периндоприла согласно европейским рекомендациям по лечению наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний следующие:
– для редукции гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, а также в составе комбинированной терапии у пациентов с сочетанием АГ и СД 2 типа (Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по лечению АГ, 2013);
– как дополнительный препарат для лечения пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), особенно если есть другие показания – АГ, СН, СД, хроническая болезнь почек (Рекомендации ЕОК по лечению ИБС, 2013);
– для предотвращения новых случаев или рецидивов фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ или СН со сниженной фракцией выброса ЛЖ (Рекомендации ЕОК по лечению ФП, 2016).
В первом случае у пациентов с коморбидностью АГ и СД играет важную роль нефропротективное действие ИАПФ, а комбинация бета-адреноблокаторов и диуретиков нежелательна из-за возможного ухудшения метаболических нарушений. Периндоприл считается предпочтительным компонентом комбинации для стартовой или альтернативной терапии АГ у пациентов с СД, так как обеспечивает необходимую степень блокады РААС даже в низких дозах.
Наиболее убедительная доказательная база получена для комбинации периндоприла с индапамидом, которая стала одной из самых популярных в кардиологии. Индапамид оказывает сосудорасширяющее действие посредством стимуляции синтеза простациклина в эндотелии и простагландина Е2 в почках, а периндоприл блокирует механизм повышения АД, обусловленный синтезом ангиотензина II (рис. 2).
Сочетание синергичных механизмов действия позволяет уменьшить дозы каждого из компонентов и снизить вероятность побочных эффектов.
Пациенты с ИБС, СН, перенесшие ИМ, как правило, уже получают терапию бета-блокаторами и диуретиками, а присоединение периндоприла продиктовано необходимостью блокады РААС с целью дополнительной кардио- и ангиопротекции и предотвращения сердечно-сосудистых событий, что было доказано в таких исследованиях, как EUROPA и PERSUADE. При СН со сниженной фракцией выброса ЛЖ мощный гипотензивный эффект уже не актуален, а прогноз-улучшающее ингибирование РААС периндоприл обеспечивает в любой дозе.
В аспекте профилактики и лечения ФП также имеет значение не гипотензивный эффект периндоприла, а его влияние на субстрат аритмии посредством изменения внутрисердечной гемодинамики, обмена электролитов, ингибирования симпатического влияния и повышенной эктопической активности в миокарде. По данным метаанализа (M.P. Schneider et al., 2010), ИАПФ, назначенные пациентам с ФП после кардиоверсии, оказывают эффект вторичной профилактики – достоверно сокращают частоту рецидивов аритмии на 45%.
АГ, СД и дисфункция почек
Микроальбуминурия при СД является первым индикатором нарушения функции почек, независимым предиктором ранней смерти и указывает на необходимость тщательного контроля АД. Эффекты низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом в отношении альбуминурии у пациентов с СД и АГ изучены в рандомизированном плацебо-контролируемом международном многоцентровом исследовании PREMIER (C.E. Mogensen et al., 2003). Из 481 пациента (средний возраст – 59±9 лет) 77% до участия в исследовании получали лечение АГ, но без достижения адекватного контроля, и имели исходно повышенное АД до 180/110 мм рт. ст., а также альбуминурию с экскрецией белка в пределах 20-500 мкг/мин. Участников распределили в группы терапии фиксированной комбинацией периндоприл + индапамид (начиная с доз 2 и 0,625 мг/сут соответственно) или эналаприлом (начиная с дозы 10 мг/сут). Через 12 нед, ориентируясь на цифры АД, дозы при необходимости повышали до 8/2,5 мг/сут для комбинации периндоприл + индапамид (максимальная доза) и до 40 мг/сут эналаприла в группе сравнения. В течение последующего года наблюдения 39% пациентов группы комбинированной терапии оставались на стартовой дозе (2/0,625 мг), 30% принимали комбинацию с дозировками 4/1,25 мг, остальные 31% участников получали максимальные 8/2,5 мг. Комбинированная терапия не только достоверно лучше снижала АД с достижением целевых цифр, но и уменьшала суточную экскрецию альбумина с мочой на 42% по сравнению с 27% в группе эналаприла. Превосходство комбинации периндоприл + индапамид в отношении альбуминурии сохранялось после введения поправок на среднее снижение АД, то есть ее нефропротективный эффект не зависел от контроля АГ.
Крупнейшим проектом по изучению клинической эффективности комбинации периндоприла с индапамидом в отношении профилактики микро- и макрососудистых осложнений СД стало исследование ADVANCE с участием более 11 тыс. пациентов. Эффекты фиксированной комбинации оценивались независимо от исходных уровней АД или применения других гипотензивных препаратов. Также проверялась гипотеза агрессивного контроля гликемии – до достижения целевого содержания гликозилированного гемоглобина ≤6,5% по сравнению со стандартной сахароснижающей терапией. Участников случайным образом распределяли в группы лечения комбинацией периндоприла с индапамидом, начиная с дозировки 2/0,625 мг с переходом на 4/1,25 мг с четвертого месяца, или плацебо в дополнение к ранее назначенной терапии.
За срок наблюдения, который составил в среднем 4,3 года, в основной группе было достигнуто дополнительное снижение АД в среднем на 5,6/2,2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Относительный риск больших макро- или микрососудистых событий, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ или инсульт, развитие или прогрессирование диабетических поражений сетчатки глаза или почек, достоверно снизился в группе дополнительной комбинированной терапии на 9% по сравнению с группой плацебо. Риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 18%, а общая смертность – на 14% (отличия от группы плацебо достоверны).
Авторы исследования ADVANCE в своих выводах отметили, что применение фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом при сочетании АГ и СД спасает одну жизнь на 79 назначений, независимо от того какие еще гипотензивные препараты исходно принимали пациенты и с каким уровнем АД (A. Patel et al., 2007).
Результаты исследования ADVANCE надолго определили доминирующую концепцию прогноз-улучшающей антигипертензивной и гипогликемической терапии у пациентов с СД 2 типа. Дополнительные анализы данных популяции ADVANCE подтвердили, что благоприятное влияние терапии комбинацией периндоприл + индапамид на выживаемость пациентов и частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий сохраняется в разных подгруппах: моложе 65 и старше 75 лет, независимо от общего сердечно-сосудистого риска, определяемого в соответствии с европейскими рекомендациями (по шкале SCORE), диабетического стажа, состояния когнитивных функций и других клинических характеристик. Более того, абсолютное снижение риска было даже более выраженным у пациентов с высокими оценками по SCORE, выраженной нефропатией и в подгруппе старшего возраста (J. Chalmers, H. Arima, 2010).
Защита от повторных инсультов
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS периндоприл в дозе 4 мг/сут назначали пациентам с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, а при необходимости (по мнению лечащего врача) присоединяли индапамид для усиления гипотензивного эффекта. За 4 года наблюдения в группе активной терапии частота повторных инсультов была достоверно на 28% ниже, чем в группе плацебо. В настоящее время эффект профилактики инсульта доказан для всех гипотензивных средств и объясняется преимущественно достижением контроля АД. Однако стоит отметить, что в исследовании PROGRESS комбинация периндоприла и индапамида в одинаковой степени снижала риск повторных мозговых катастроф как у пациентов с исходно высокими цифрами АД, так и у лиц без гипертензии.
Согласно результатам исследования PROGRESS, назначая длительную терапию периндоприлом, можно предотвратить один инсульт на 14 пациентов и одно любое сердечно-сосудистое событие на 11 пациентов.
АГ у пациентов старше 75 лет
ЕОК в руководстве по диагностике и лечению АГ (2013) настоятельно рекомендует у старшей возрастной группы при исходном систолическом АД ≥160 мм рт. ст. снижать его не более чем до 150-140 мм рт. ст. Стратегии лечения АГ пациентов старшей возрастной группы изучались в исследовании HYVET (средний возраст участников – 83 года). Назначались индапамид (1,5 мг) и периндоприл (2-4 мг) до достижения целевого АД ниже 150/80 мм рт. ст. Данная терапия в течение 4 лет снижала общую смертность на 30%, частоту фатальных и нефатальных инсультов – на 21%, инсультов, которые привели к смерти, – на 39%, частоту случаев развития СН – на 64%. Таким образом, еще одна клиническая ниша для использования низкодозовых комбинаций периндоприла и индапамида – это пациенты очень пожилого возраста, которым не показано резкое снижение АД.
Итак, согласно действующим рекомендациям и накопленной доказательной базе можно составить клинические профили пациентов, которым целесообразно назначать комбинацию периндоприл + индапамид 2/0,625 мг или 4/1,25 мг:
– неосложненная АГ, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или у близких родственников (для профилактики альбуминурии);
– АГ у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе;
– АГ с признаками гипертрофии ЛЖ (для замедления ремоделирования сердца под действием РААС, для профилактики мерцательной аритмии);
– сочетание АГ и СД 2 типа, особенно при наличии микроальбуминурии, в любом возрасте, независимо от исходных цифр АД (в сочетании с адекватным контролем гликемии);
– АГ у пациентов старше 75 лет.
Ситуации, при которых периндоприл показан в составе комплексной терапии ИБС и СН:
– ИБС с плохо контролируемой АГ на фоне ранее назначенной терапии;
– ИБС с коморбидной хронической болезнью почек;
– ИБС и СД;
– СН ишемической этиологии со сниженной фракцией выброса ЛЖ (для замедления ремоделирования сердца под действием РААС, для рофилактики мерцательной аритмии);
– рецидивирующая ФП – перед кардиоверсией и для удержания синусового ритма в сочетании с антиаритмическими препаратами.
Подготовил Дмитрий Молчанов
3-04-ПРЛ-РЕЦ-1116