10 грудня, 2016
Универсальные подходы к лечению сосудистой патологии различного генеза
Хорошо известно, что сердечно-сосудистая патология является ведущей причиной смертности во всем мире. По данным Американской ассоциации сердца (AHA), около 13% американцев в возрасте 20-39 лет имеют как минимум одно сердечно-сосудистое заболевание, а в возрастной группе 40-59 лет этот показатель достигает 40%. Это неудивительно, учитывая огромное количество неблагоприятных факторов, оказывающих негативное влияние на сердечно-сосудистую систему в течение всей жизни человека. Сюда относят курение, малоподвижный образ жизни, избыточный вес, высокий уровень общего холестерина, высокое артериальное давление, повышенный уровень гликемии и др. С симптомами поражения артерий различных сосудистых бассейнов приходится сталкиваться не только кардиологам, ведь проблема кардио- и цереброваскулярных заболеваний давно носит мультидисциплинарный характер. В первую очередь это касается диабетологов, поскольку для такого заболевания, как сахарный диабет, характерно мультифокальное поражение сосудов, а также неврологов, ведь даже незначительные нарушения церебральной гемодинамики приводят к нарушению функционирования головного мозга. Поэтому на серьезных медицинских форумах много внимания уделяется вопросам профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии. Не стал исключением и VIII Международный неврологический конгресс NeuroSummit, проходивший 8-10 сентября в г. Одессе. На конгрессе было представлено немало докладов, посвященных патологии церебральных сосудов.
Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой неврологии № 2 Харьковского национального медицинского университета (ХНМУ) Елена Леонидовна Товажнянская выступила с докладом «Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы и пути ее решения». По словам докладчика, в настоящее время ведущие ученые переходят от исследования отдельных заболеваний к изучению более общих, интегральных патологических процессов в надежде на то, что четкое понимание их патогенеза поможет эффективно бороться с широким спектром патологий, обусловленных этими процессами. Одним из них считается эндотелиальная дисфункция, возникновение которой тесно связано с дальнейшим развитием сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Как известно, эндотелий является не только внутренней выстилкой сосудов, барьером и формой связи между кровью и органами и тканями, но также и самым большим паракринным органом. Именно благодаря выработке ряда биологически активных веществ происходит влияние эндотелия на сосудистую стенку: регуляция ее проницаемости, сосудистого тонуса, а также поддержка реологических свойств крови.
В норме эндотелий синтезирует вещества двух групп, оказывающих антагонистическое воздействие на состояние сосудистой стенки и гемостаз: с одной стороны, это вазодилататоры/ антиагреганты, ярчайшим представителем которых является оксид азота (NO) и которые в физиологических условиях несколько преобладают, с другой – в азоконстрикторы/проагреганты, такие как эндотелин.
Профессор напомнила, что в 1998 году американским ученым Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины за открытие роли NO как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе. С тех пор интерес к исследованию эффектов NO не угас, и на сегодняшний день доказана роль этой молекулы в регуляции многих внутриклеточных процессов. Кроме сердечно-сосудистой системы NO играет огромную роль в деятельности иммунной системы, ЦНС, желудочно-кишечного тракта, а также обеспечивает защиту организма от роста опухолевых клеток.
Синтез NO может происходить как физиологическим, так и патологическим путем. В нормальных условиях за синтез NO из L-аргинина отвечают такие конститутивные ферменты, как эндотелиальная и нейрональная NO-синтазы. Основными эффектами NO, выделяемого эндотелием, являются расширение просвета сосуда, торможение адгезии и агрегации форменных элементов крови, нормализация проницаемости сосудистой стенки (в том числе ограничение проникновения в толщу стенки макрофагов, что предотвращает процесс атерогенеза), антитромботическое действие, влияние на сократительную способность миокарда. В центральной нервной системе (ЦНС) NO выполняет важную роль в обеспечении ноцицепции, термочувствительности, координации и чувства баланса. Во время патологических процессов активируются два индуцибельных фермента, участвующих в синтезе NO: индуцибельная и митохондриальная синтазы.
Дисбаланс синтеза вазодилататоров/ антиагрегантов и вазоконстрикторов/ проагрегантов приводят к нарушению структуры сосудистой стенки и изменению реологических свойств крови. Именно эти изменения составляют суть хорошо известного термина «эндотелиальная дисфункция».
Выделяют несколько механизмов развития данного состояния: нарушение процесса синтеза NO из-за генетических факторов, связанных с мутациями генов, кодирующих структуру индуцибельной и эндотелиальной NO-синтаз; снижение биодоступности NO (как результат накопления в клетке свободных радикалов, способных инактивировать NO, а также снижать чувствительность к нему клеток-мишеней) или его предшественника L-аргинина (вследствие активации фермента аргиназы); ускорение метаболизма NO в условиях оксидантного стресса. Если NO вырабатывается недостаточно либо клетки-мишени не способны адекватно реагировать на его выделение, происходит сокращение стенки сосуда параллельно с изменением реологических свойств крови – порочный круг развития патологического процесса замыкается.
Не только недостаток NO, но и чрезмерный его синтез способен вызвать негативные последствия. Особое внимание докладчик уделила системе выработки NO в условиях оксидантного стресса, во время которого происходит накопление химически активных форм кислорода (АФК). В результате повышения активности индуцибельной NO-синтазы продуцируется избыточное количество NO, который в данном случае участвует в образовании свободных радикалов, таких как пероксинитрит. Под их действием ингибируются митохондриальные ферменты, что приводит к уменьшению синтеза АТФ, а также снижается выработка ферментов, участвующих в репликации ДНК.
Профессор отметила, что являясь общепатологическим процессом, эндотелиальная дисфункция лежит в основе развития таких распространенных в современном мире патологий, как сердечно-сосудистая и цереброваскулярная (включая ишемический и геморрагический инсульт), сахарный диабет, демиелинизирующие заболевания ЦНС. По данным зарубежных исследователей, при рассеянном склерозе происходит повреждение эндотелия капилляров, сосудов мелкого и среднего калибра головного мозга и капилляров периферической нервной системы. На кафедре неврологии Харьковского национального медицинского университета было проведено исследование, показавшее, что при рассеянном склерозе наблюдается очаговая гипертрофия мышечного слоя сосудов, пролиферация эндотелия, а в периваскулярной зоне определяется повышенная концентрация патологической индуц ибельной NO-син тазы.
Ввиду того, что сама молекула оксида азота является короткоживущей, с целью диагностики нарушений функции эндотелия используются специфические лабораторные тесты, определяющие концентрацию конечных продуктов метаболизма NO (нитрат и нитрит) в плазме крови и моче. Ультразвуковая манжеточная проба, широко распространенная в кардиологии, является более простым и доступным методом определения функции эндотелия посредством оценки эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии. При ее проведении сначала фиксируется диаметр плечевой артерии в покое, затем в манжету, наложенную выше места ультразвукового исследования, нагнетается воздух и создается давление, на 30-60 мм рт. ст. превышающее исходное систолическое. Через одну минуту манжета снимается, и повторно замеряется диаметр плечевой артерии. Отношение диаметров артерии при реактивной гиперемии и в состоянии покоя характеризует способность эндотелия вызывать вазо дилатацию.
Что касается терапии эндотелиальной дисфункции, то она носит двойственный характер. С одной стороны, это коррекция факторов риска, к которым относят курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию и избыточную массу тела. С другой – это специфическое воздействие на способность эндотелия выделять NO путем применения препаратов, содержащих субстрат для синтеза этого вещества – L-аргинин. Он обладает прямым действием на эндотелий, увеличивая продукцию NO, а также непрямым – снижает концентрацию свободных радикалов, стимулирует секрецию инсулина и высвобождение гистамина, которые, в свою очередь, также способствуют адекватному синтезу NO. Одним из препаратов L-аргинина является Тивомакс-Дарница (препарат выпускается в форме раствора для инфузий во флаконе из прочного медицинского полипропилена).
В завершение своего выступления профессор еще раз подчеркнула, что успешная терапия эндотелиальной дисфункции поможет врачам найти ключ к лечению многих заболеваний, обусловленных этим патологическим процессом.
Кандидат медицинских наук, руководитель отдела информационного анализа ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины» Сергей Георгиевич Бурчинский в своем докладе рассмотрел возможности применения современных препаратов-регуляторов энергетического обмена в лечении нарушений мозгового кровообращения.
Докладчик напомнил, что резкое ограничение мозговой перфузии приводит к ряду патологических изменений в ишемизированном участке головного мозга, более известных как ишемический каскад. К ним следует отнести развитие эксайтотоксичности, возникающей как результат накопления в зоне ишемии чрезмерного количества возбуждающих медиаторов – аспартата и глутамата, нарушение работы ионных насосов как плазмалеммы, так и ряда органелл (в частности, митохондрий), а также активацию внутриклеточных ферментов и синтез медиаторов воспаления. Всем этим процессам, неизбежно ведущим к запуску процесса апоптоза, предшествует так называемый период ишемической полутени, или крика отчаяния клетки. Он включает временной промежуток от начала ишемии, при котором происходит запуск компенсаторных механизмов клетки, но без развития необратимых нарушений. Основным механизмом, обеспечивающим энергетические потребности клетки в условиях ишемии, является переход от аэробного гликолиза к анаэробному. При анаэробном гликолизе в клетке накапливаются недоокисленные формы жирных кислот – ацилкарнитин и ацетил-коэнзим-А, которые способны активировать перекисное окисление липидов и разрушать клеточные мембраны, вызывая процессы ишемического каскада. Именно этот период также называют «терапевтическим окном», в течение которого лечебные мероприятия наиболее эффективны в аспекте минимизации негативных воздействий мозговой ишемии.
Как раз в это время целесообразно применение регуляторов энергетического обмена (РЭО). Докладчик отметил, что РЭО – группа препаратов, выделенная в современной нейрофармакологии за последние несколько лет, включает широкий спектр лекарственных средств, относящихся к различным фармакологическим классам, но при этом обладающих нейропротекторным воздействием и влияющих на процессы энергетического обмена в клетке, уменьшая при этом патологическое действие гипоксии.
Влияние РЭО на энергетические процессы в ишемизированном участке головного мозга было рассмотрено на примере мельдония, также известного в Украине под торговым названием Метамакс.
По химической структуре Метамакс является структурным аналогом гамма-бутиробетаина, предшественника биосинтеза ацетилхолина. Этот препарат активно используется в кардиологии для лечения хронической ишемической болезни сердца и дисметаболических кардиомиопатий. Одним из механизмов действия этого лекарственного средства является снижение внутриклеточной концентрации карнитина, способствующего образованию недоокисленных форм длинноцепочечных жирных кислот, которые оказывают негативное влияние на клеточные оболочки. Поэтому Метамакс способен снижать пагубные последствия, сопровождающие анаэробный гликолиз. Кроме того, под воздействием препарата увеличивается синтез NO – мощного антиоксиданта и вазодилататора, вследствие чего возрастает объем перфузии в участке ишемии без возникновения синдрома обкрадывания.
Нарушения мозгового кровообращения являются одним из прямых показаний к применению Метамакса. Непосредственное влияние этого лекарственного средства на ЦНС осуществляется благодаря воздействию на фермент гексокиназу. Этот фермент из класса трансфераз является базовым в цикле Кребса, участвуя в фосфорилировании глюкозы и адекватном энергетическом обеспечении клетки. Во время ишемии активность этого фермента резко падает, что приводит к прекращению реакций цикла Кребса и истощению внутриклеточных запасов АТФ. Под влиянием мельдония происходит активация процессов, катализируемых гексокиназой: фосфорилирования глюкозы, окисления пирувата и метаболизма ацетил-коэнзима-А. Кроме того, гексокиназа способна активно захватывать из кровотока другие гексозы помимо глюкозы, увеличивая в клетке количество энергетических субстратов. Докладчик отметил, что мельдоний является единственным препаратом, влияющим на активность гексокиназы в клетке.
Таким образом, благодаря своему комплексному действию Метамакс выполняет многоуровневую коррекцию энергетических процессов в зоне ишемии. Это универсальный препарат для лечения ишемических нарушений любой локализации.
Также важно помнить о кардиопротекторных свойствах Метамакса, что является важным преимуществом ввиду частого сочетания церебро- и кардиоваскулярной патологии. Он оказывает благоприятное воздействие на сократительную функцию миокарда, периферическое кровообращение, уменьшает количество приступов стенокардии, обладает общестимулирующим и тонизирующим действием.
В ходе проведения большого количества исследований была доказана эффективность мельдония в устранении общеневрологической симптоматики и улучшении психоэмоционального статуса больных. Получено достоверное уменьшение выраженности таких симптомов, как головная боль, головокружение, тошнота, утомляемость, эмоциональная лабильность и др. При этом не отмечались изменения высших корковых функций, что свидетельствует об отсутствии психотропного эффекта препарата. Кроме того, на фоне приема мельдония улучшались когнитивные функции – оперативная и кратковременная память, а также концентрация внимания. Таким образом, мельдоний обеспечивает целостную коррекцию функций головного мозга, что присуще ограниченному количеству нейротропных лекарственных средств.
Докладчик подчеркнул высокую степень безопасности мельдония. Препарат крайне редко вызывает побочные реакции, а серьезных, угрожающих жизни и здоровью больных за весь период исследований и его клинического применения не было зарегистрировано вообще. Кроме того, противопоказаний к назначению мельдония всего несколько – индивидуальная чувствительность, беременность и лактация.
Далее лектор рассказал об особенностях дозировки и схеме лечения препаратом Метамакс. Препарат выпускается в форме капсул и раствора для парентерального введения. При хронических нарушениях мозгового кровообращения и обострении симптомов дисциркуляторной энцефалопатии курс приема препарата обычно начинают с внутривенного введения 500 мг (5 мл) раз в сутки на протяжении 10 дней. Далее переходят на пероральный курс терапии Метамаксом. При этом начальная доза препарата – 500 мг – сохраняется и содержится в двух капсулах с дозировкой по 250 мг. Учитывая его тонизирующее действие, принимать всю дозу препарата стоит либо утром, либо, разделив на два приема, утром и днем. Классический курс лечения Метамаксом составляет 4 нед, однако при необходимости может быть продлен до 6 нед. Учитывая высокую безопасность препарата, в год можно проводить несколько таких курсов.
Резюмируя доклад, выступающий еще раз указал на основные преимущества препарата, среди которых: оптимизация биоэнергетических процессов в ЦНС, улучшение кровоснабжения в ишемизированном участке без возникновения синдрома обкрадывания, устранение дисбаланса вегетативной нервной системы и повышение умственной и физической работоспособности, концентрации внимания, улучшение когнитивных функций.
Подготовил Антон Буркуш