Ивабрадин в кардиологии: настоящее и будущее

Статья в формате PDF.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) ­остаются основной причиной смертности в развитых странах [1], в том числе и в Украине [2]. Важным независимым фактором, влияющим на качество и длительность жизни у таких пациентов, является частота сердечных сокращений (ЧСС). ­Повышение ЧСС в покое оказывает влияние на множество параметров гемодинамики, таких как ишемический порог миокарда, уровень потребления кислорода миокардом, уровень коронарного кровотока и др.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов основной группой препаратов, рекомендуемых для контроля ЧСС, являются бета-адрено­блокаторы (ББ) [1]. В то же время существуют ряд факторов, которые ограничивают применение ББ у пациентов с ССЗ (развитие гипотензии, блокад, бронхоспазма, прогрессирование острой левожелудочковой недостаточности – ОЛЖН).
Концептуально новым препаратом, принципиально отличающимся по механизму действия от ББ, является ивабрадин* – специфический ингибитор медленных If-каналов синусового узла. На протяжении последних лет ивабрадин занимает важное место в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью (СН).

Ивабрадин и частота сердечных сокращений
Повышенная ЧСС отражает активацию симпатической нервной системы и уменьшения влияния парасимпатической активности, повышение нейрогуморальной активации. Таким образом, уменьшение ЧСС является важной терапевтической целью у пациентов с ССЗ. Существует несколько механизмов, связывающих повышенную ЧСС и ухудшение прогноза у пациентов с СН [3, 4], которые ­включают ишемию миокарда, возникновение нарушений ритма, развитие атеросклероза.
ЧСС является важной детерминантой уровня потребления кислорода миокардом, требуемого для осуществления митохондриального окисления для реализации цикла «возбуждение-сокращение» и изоволюмического сокращения [5]. Повышенная потребность в кислороде является результатом увеличения ЧСС и при невозможности ее реализовать может, в свою очередь, способствовать развитию миокардиальной ишемии [6].
Кроме того, повышение ЧСС уменьшает длительность диастолы левого желудочка (ЛЖ) и ухудшает как диастолическое наполнение ЛЖ, так и сердечный выброс. Повышенная ЧСС непосредственно или косвенно повышает риск развития как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий, что было продемонстрировано в нескольких эпидемиологических исследованиях [7-12].
Ивабрадин – первое активное вещество, действующее непосредственно и селективно на медленные If-каналы синусового узла, снижая наклон петли диастолической деполяризации, что приводит к снижению ЧСС без влияния на миокардиальную сократимость и релаксацию, желудочковую реполяризацию или внутрижелудочковую проводимость [13-15], а это  является важным отличием от ББ (в эквивалентных ЧСС-снижающих дозах ББ, в отличие от ивабрадина, могут ухудшать сократительную функцию ЛЖ) [16].
Следует отметить, что ЧСС-снижающее действие ивабрадина связано только с пролонгированием диастолы и времени диастолического наполнения, тогда как негативное инотропное действие ББ приводит к удлинению как систолы, так и диастолы, что свидетельствует о возможных преимуществах ивабрадина перед ББ относительно улучшения мио­кардиальной перфузии [17, 18].
Одним из свойств ББ, в отличие от ивабрадина, является их способность демаскировать или ­акцентировать альфа-адренергическую вазоконстрикцию эпикардиальных коронарных артерий, что потенциально может приводить к снижению миокардиальной перфузии [19]. Этот эффект особенно выражен в артериях с атеросклеротическим поражением и может усиливать миокардиальную ишемию [20].

Клиническое применение ивабрадина: имплементированные подходы
Применение ивабрадина у пациентов с хронической ИБС
Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов с хронической ИБС (ХИБС) изучались в 5 исследованиях, в которых антиангинальные эффекты оценивались с помощью нагрузочных проб (табл. 1). В 3 из 5 исследований был использован тредмил (протокол по Брюсу), в остальных – нагрузочная проба с велоэргометром.

Результаты первого рандомизированного плацебо­-контролируемого исследования по применению ивабрадина у пациентов с ХИБС были опубликованы в 2003 году. Данные исследования свидетельствуют о том, что применение в качестве монотерапии ивабрадина в дозах 5 и 10 мг 2 раза в сутки превосходит плацебо относительно снижения ЧСС, частоты эпизодов стенокардии и использования нитратов короткого действия (НКД), а также способствует увеличению толерантности к физической нагрузке и длительности нагрузки до начала ишемии [21].
Антиишемические и антиангинальные эффекты ивабрадина (7,5 и 10 мг дважды в сутки) сравнивали с таковыми атенолола (100 мг/сут) в слепом двойном рандомизированном исследовании INITIATIVE. В этом исследовании монотерапия ивабрадином не уступала лечению атенололом в отношении увеличения общей продолжительности нагрузки, времени до начала симптомов и появления признаков стенокардии. У пациентов, получавших ивабрадин, было констатировано уменьшение частоты приступов стенокардии и приема НКД [22].
Через 3 мес лечения ивабрадин (7,5 или 10 мг 2 раза в сутки) не уступал амлодипину (10 мг/сут) относительно увеличения общей продолжительности нагрузки, а также времени до начала ишемии и стенокардии при проведении тредмил-теста. Оба препарата обеспечивали 60% снижение частоты приступов стенокардии и показателя использования НКД на 50-60%. По сравнению с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (БКК) ивабрадин обеспечивал снижение ЧСС как в состоянии покоя, так и на пике нагрузки [23].
В исследовании SIGNIFY (Study Assessing the Morbidity – Mortality Benefits of the If Inhibitor Iva­bra­dine in Patients with Coronary Artery Disease) сравнивали ивабрадин с плацебо у пациентов с ХИБС (n=19102) и ЧСС ≥70 уд/мин, без признаков СН. ­Критерием включения было наличие стенокардии напря­жения ≥2 класса или подтвержденных ишемических событий в анамнезе. Ивабрадин продемонстрировал достоверное снижение ЧСС в отличие от плацебо, в то же время достоверной разницы между сердечно-­сосудистой смертностью или развитием нефатального инфаркта миокарда (ИМ) не обнаружено (p=0,20) [24]. Эти данные свидетельствуют, что ивабрадин значительно улучшает класс стенокардии у пациентов с ХИБС, но не подтверждают гипотезу о том, что данный препарат улучшает прогноз у таких больных.
E. Scalidis и соавт. изучали влияние терапии ивабрадином на показатели скорости коронарного кровотока и фракционный резерв кровотока (ФРК). В исследование включили 21 пациента с ХИБС, ­которым была проведена коронарография до рандомизации и спустя неделю после приема ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки. Результаты исследования показали значительное снижение ЧСС (р<0,001), а также увеличение ФРК (р<0,001) по сравнению с исходными показателями [25].
В проспективном рандомизированном плацебо­-контролируемом моноцентровом исследовании C. Seiler и соавт. оценивали эффекты снижения ЧСС с помощью ивабрадина по сравнению с плацебо на функцию коронарного коллатерального кровотока у пациентов с ХИБС. 46 пациентов были рандомизированы в группы ивабрадина (n=23) и плацебо (n=23). Оценивали коллатеральный индекс кровотока (КИК) при проведении коронарографии во время одноминутной баллонной окклюзии коронарной артерии в начале исследования и через 6 мес терапии. Спустя 6 мес в группе плацебо отмечалось снижение КИК с 0,140±0,097 до 0,109±0,067 (р=0,12), в группе ивабрадина – ­достоверное увеличение КИК с 0,111±0,078 до 0,156±0,089 (р=0,0461) [26]. Результаты данного исследования свидетельствуют о позитивных эффектах ивабрадина на коронарный коллатеральный кровоток, что может быть обусловлено наличием коронарного артериогенного эффекта индуцированной брадикардии, вызванной применением ивабрадина.
Таким образом, согласно данным, полученным в ходе перечисленных исследований, ивабрадин в эквивалентных дозах безопасно и эффективно может применяться для улучшения симптомов стенокардии и показателей толерантности к физичес­кой нагрузке у больных с ХИБС.

Применение ивабрадина у пациентов с хронической СН и сниженной фракцией выброса ЛЖ
Согласно последним рекомендациям Европейс­кого общества кардиологов 2016 года по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности существенно изменился подход к классификации больных с СН [33]. В отличие от предыдущей редакции рекомендаций выделена СН со сниженной фракцией выброса – ФВ (ФВ <40%), средней (mid-range) ФВ (40-49%) и сохраненной ФВ (>50%). Такие изменения обусловлены доминированием систолической (в первом случае) или диастолической (в третьем случае) дисфункции ЛЖ; что касается варианта СН со средней ФВ, его следует ­расценивать как «серую зону». Важно ­отметить, что данная категория больных является мало изученной, и необходимы длительные обширные клинические испытания по определению эффективности того или иного метода терапии.
Безопасность и клиническая эффективность применения ивабрадина в качестве комбинированной терапии с ББ у пациентов с хронической СН (ХСН) и сниженной ФВ по сравнению с плацебо были определены в рандомизированном клиническом исследовании BEAUTIFUL [34]. Средняя ЧСС в момент рандомизации составила 71,6±9,9 уд/мин, в результате чего ее снижение на фоне терапии ивабрадином было незначительным – на 6,0±0,2 уд/мин. Этим авторы исследования объясняют отсутствие преимущества терапии ивабрадином в отношении первичной конечной точки (общей сердечно-­сосудистой смертности, госпитализаций по поводу острого ИМ (ОИМ), остро возникшей СН или ухудшения ее течения) в общей группе больных. Однако в подгруппе больных с исходной ЧСС ≥70 уд/мин терапия ивабрадином способствовала 24% снижению частоты наступления первичной конечной точки, относительный риск составил 0,76 (95% доверительный интервал 0,58-1,00; р=0,05). Частота госпитализаций по поводу фатального или нефатального ИМ (вторичная точка) снизилась на 42% (р=0,021). Примечательно, что эти положительные эффекты были зафиксированы, несмотря на то что 84% пациентов в выделенной подгруппе получали ББ.
Прогноз-модифицирующий эффект добавления ивабрадина по сравнению с плацебо для лечения больных с ХСН с ФВ <45% и синусовым ритмом с ЧСС >70 уд/мин, имевших более выраженные, чем в исследовании BEAUTIFUL, симптомы ХСН (II-IV функциональный класс  – ФК), был подтвержден в многоцентровом исследовании SHIFT (ХСН с ФВ ЛЖ <35%; 6505 пациентов) [35]. Снижение общей сердечно-сосудистой смертности и час­тоты госпитализаций по поводу ухудшения СН на 25% (р=0,0002) на фоне лечения ивабрадином в этом исследовании ассоциировалось с уменьшением ЧСС в среднем на 8 уд/мин. Важно, что 89% включенных пациентов получали максимально пере­носимые дозы ББ.
Результаты данных многоцентровых исследований позволили рекомендовать ивабрадин в качестве препарата для контроля ЧСС, снижающего риск повторных госпитализаций по поводу СН или сердечно-­сосудистой смертности у пациентов с СН и ФВ ЛЖ ≤35%, синусовым ритмом >70 уд/мин при невозможности достичь целевой ЧСС с помощью ББ [33].

Новые подходы, исследуемые в клинике
Ивабрадин и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ
Роль медикаментозно-индуцированной брадикардии у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ является противоречивой из-за спорного влияния ББ на диастолическую функцию миокарда и толерантность к физической нагрузке у таких больных [36]. Учитывая, что ивабрадин, уменьшая ЧСС, может пролонгировать время диастолического наполнения, его место в лечении СН с сохраненной ФВ выглядит очень перспективным. Недавнее исследование с участием 61 пациента с СН и сохраненной ФВ с использованием 5 мг ивабрадина дважды в сутки в сравнении с плацебо на протяжении 7 дней показало достоверное улучшение толерантности к физической нагрузке (4,2±1,8 против 5,7±1,9 метаболических эквивалентов; р=0,001) и пикового потребления ­кислорода (14,0±6,1 против 17,0±3,3 мл/мин/кг; р=0,001) с одновременным снижением соотношения Е/Е’, индуцированного физической нагрузкой (3,1±2,7 против 1,3±2,0; р=0,004) [36].
Схожие результаты были получены в 2-месячном исследовании G. De Masi De Luca, в котором 111 пациентов (30% женщин, средний возраст 59±14 лет) с СН ІІ-IV ФК по NYHA и ФВ >50%, получавших стандартную терапию, были рандомизированы в группу ивабрадина (5 мг дважды в сутки с титрацией до 7,5 мг дважды в сутки, n=53) и группу плацебо (n=58). В результате через 2 мес в группе ивабрадина отмечалось достоверное улучшение толерантности к физической нагрузке, показателей диастолической функции миокарда по данным эхокардиографии (IVRT, конечно-диастолического давления, соотношения Е/Е’, все р<0,05), чего не наблюдалось в группе плацебо [37]. Таким образом, результаты данных исследований свидетельствуют о положительных эффектах ивабрадина на показатели толерантности к физической нагрузке, диастолические свойства миокарда и являются многообещающими, но в то же время требуется проведение дальнейших исследований в этом направлении с большим количеством пациентов.

Применение ивабрадина у пациентов с острым инфарктом миокарда
Тахикардия является широко распространенным явлением у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) или ОИМ и вызвана активацией симпатической нервной системы вследствие развития болевого синдрома или осложнений в виде ОЛЖН. Она увеличивает дисбаланс между доставкой кислорода через инфаркт-зависимую артерию в зону поражения миокарда и потребностью ­кардиомиоцитов в кислороде, что является критически важным фактором в развитии некроза кардиомиоцитов [27]. Применение ЧСС-снижающих препаратов в данной ситуации является привлекательным, и эффективность использования ББ с этой целью подтверждена результатами ряда клинических исследований. Ингибируя влияние на миокард циркулирующих катехоламинов, ББ способствуют снижению потребления миокардом кислорода, в связи с чем оказывают выраженный антиишемический эффект [28-31]. Примечательно, что антиишемическая активность ББ соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов. Однако в отличие от этих групп ББ не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС.
В то же время, не обладая селективным действием на ЧСС, но имея сочетанные отрицательные хронотропные и инотропные эффекты с замедлением атриовентрикулярной проводимости, ББ вызывают ухудшение релаксации миокарда, увеличение ­сопротивления коронарных артерий и ограничение прироста коронарного кровотока при физической нагрузке за счет «демаскировки» альфа-адренергических эффектов. Отрицательный инотропный ­эффект ББ у больных ОИМ с систолической дисфункцией ЛЖ в ранние сроки лечения не позволяет использовать их в периоды декомпенсации СН. Что касается недигидропиридиновых БКК, то из-за выраженного и стойкого угнетения сократимости миокарда больным со сниженной ФВ ЛЖ они ­противопоказаны. Кроме того, за счет системного вазодилатирующего действия эти препараты могут вызывать артериальную гипотензию, что, особенно в ночное время, чревато снижением коронарной перфузии. Несмотря на то что применение ­селективного ЧСС-снижающего препарата без сопутствующих эффектов у пациентов с ОИМ является привлекательным и перспективным, большие многоцентровые исследования по этому направлению практически не проводились.
В пилотном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании VIVIFY (Valuation of the Intra Venous If inhibitor ivabradine after ST segment elevation mYocardial infarction) оценивались эффекты внутривенного введения ивабрадина на ЧСС и показатели гемодинамики после перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) по поводу ОКС с элевацией сегмента ST [32].

В исследование включались пациенты в возрасте 40-80 лет с диагнозом ОКС с элевацией сегмента ST в предыдущие 9 ч, которым было проведено ПКВ в ­течение 6 ч от развития болевого синдрома, с синусовым ритмом (ЧСС >80 уд/мин) и систолическим артериальным давлением (АД) >90 мм рт. ст. К критериям исключения относились: атриовентрикулярные блокады ІІ-ІІІ ст., фибрилляция или трепетание предсердий, ОЛЖН класса 4 по Killip, потребность в инотропных агентах, тяжелые нарушения функции печени и почек. Внутривенное применение ББ было запрещено, в то же время разрешалось назначение пероральных ББ. Дизайн исследования изображен на рисунке. 124 пациента были рандомизированы в группы ивабрадина (82 пациента) и плацебо (42 пациента). Лечение начиналось через 1 ч после окончания ПКВ. Внутривенный болюс ивабрадина или плацебо вводили на протяжении 30 с и повторно выполняли инфузию через 8 ч. Введение останавливали при достижении ЧСС 60 уд/мин. Основным оценочным критерием была ЧСС по ­данным ­12-канальной электрокардиографии. Для оценки площади поражения миокарда, «серой зоны» и микроваскулярной обструкции проводили магнитно-­резонансную томографию (МРТ).
По результатам исследования, в группе ивабрадина наблюдалось достоверное снижение ЧСС начиная с 1-го часа после инфузии, наиболее выраженный эффект отличался через 4 ч после начала терапии ивабрадином (с 88,2±9,8 до 66,2±10,1 уд/мин), что обусловило достоверную разницу между группами (р<0,0001). В то же время показатели ЧСС в обеих группах выровнялись спустя 48 ч после инфузии препаратов и оставались одинаковыми до выписки. По данным субанализа МРТ-исследования, показатели обеих групп как в начале, так и в конце исследования существенно не изменились, и достоверных различий между группами не наблюдалось.
Таким образом, использование внутривенной формы ивабрадина у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST является безопасным и эффективным методом быстрого контроля ЧСС, не оказывающего существенного влияния на АД и другие показатели гемодинамики. Для оценки влияния ивабрадина на размер зоны инфаркта, уровень микроциркуляции требуется проведение дополнительных ­исследований
с включением большего количества ­пациентов.

Ивабрадин и острая декомпенсированная СН
У пациентов с острой декомпенсированной систолической СН (ОДСН) повышенная ЧСС может быть как компенсаторным механизмом, так и фактором, ухудшающим течение СН. Учитывая, что уровень смертности у пациентов с ОИМ зависит от достигнутого снижения ЧСС [38-40], уменьшение данного ­показателя у пациентов с ОДСН может считаться важной терапевтической целью. ­Использование ББ для контроля ЧСС у таких пациентов ограничено их потенциальными негативными эффектами, такими как отрицательное инотропное действие и потенцирование гипотензии. В отношении ивабрадина, не оказывающего негативного влияния на миокардиальную сократимость и сердечный выброс [41], имеется ­достаточное количество аргументов в пользу использо­вания с целью селективного контроля ЧСС без характерных ­побочных эффектов у пациентов с ОДСН и синусовой тахикардией. Но, тем не менее, быстрое и устойчивое действие ивабрадина на ЧСС у пациентов с компенсаторной тахикардией может привести к ухудшению состояния и прогрессированию ОДСН.
В обсервационном открытом исследовании L. Sargento 10 пациентам, находящимся в отделении интенсивной кардиологии, с ОДСН (критерии исключения: кардиогенный шок, инотропная поддержка, ОКС) с ФВ ЛЖ <40% и систолическим АД >90 мм рт. ст., синусовым ритмом с ЧСС >70 уд/мин ивабрадин назначали в стартовой дозе 5 мг дважды в сутки с последующей титрацией до 7,5 мг дважды в сутки через 72 ч (доза 2,5 мг дважды в сутки предлагалась пациентам старше 75 лет). Оценку витальных функций и показателей гемодинамики проводили при госпитализации, при включении в исследование (Д2), через 24 ч после начала лечения ивабрадином (Д3) и при выписке. Класс СН оценивали по NYHA, анализировали систолическое, диастолическое, среднее АД, ЧСС, а также измеряли уровень NT-proBNP [42].

По результатам исследования, средняя доза ивабрадина при выписке составила 9,5±2,8 мг дважды в сутки. Уже через 24 ч после начала применения ­ивабрадина (Д2-Д3) наблюдалось достоверное снижение ЧСС и систолического АД (табл. 2); такая тенденция ­отмечалась и до выписки из стационара. Динамика
NT-proBNP с момента госпитализации до выписки достоверно улучшилась, но следует заметить, что существенной разницы между показателями на второй и четвертый дни не зарегистрировано.
Данное пилотное исследование продемонстрировало безопасное и эффективное ЧСС-снижающее влияние ивабрадина у пациентов с ОДСН и синусовым ритмом, что ассоциировалось с уменьшением класса СН по NYHA и уровня  NT-proBNP.
В одноцентровом рандомизированном плацебо-­контролируемом исследовании оценивались безопасность и эффективность ивабрадина у пациентов с ОДСН (III-IV ФК по NYHA, ФВ ≤35%, ЧСС >70 уд/мин, синусовым ритмом), которые требовали инотропной поддержки [43]. 58 больных были рандомизированы в 2 группы: ивабрадина (n=29) и плацебо (n=29). Пациенты обеих групп не принимали ББ, исключались больные с кардиогенным шоком. Контроль ЧСС проводили с помощью холтеровского мониторинга за 6 ч до начала инфузии добу­тамина и на протяжении 18 ч инфузии. Добутамин был назначен в дозах 5 мкг/кг/мин, 10 мкг/кг/мин  и 15 мкг/кг/мин, увеличение скорости инфузии проводилось в 6 шагов.
Исходные показатели ЧСС были одинаковыми в обеих группах; в группе контроля ЧСС увеличивалась пропорционально повышению дозы добутамина, в то же время в группе ивабрадина достоверная динамика ЧСС отсутствовала (табл. 3.).

Учитывая отрицательные эффекты добутамина на миокард (увеличение сократимости, ­потребности в кислороде и др.), результаты данного ­исследования продемонстрировали возможности эффективного применения ивабрадина как ЧСС-сдерживающего фактора при инотропной поддержке у пациентов с ОДСН.

Заключение
С момента открытия If-каналов синусового узла в 1980-х годах профессором Дарио Ди Франческо и выходом препарата ивабрадин на рынок в 2005 году как определение СН, так и концепция лечения данного состояния существенно изменились. Тем не менее значимость ЧСС как прогноз-­модифици­рующего ­фактора по-прежнему остается высокой. На сегодня проведены десятки исследований относительно безопасности и эффективности препарата у пациентов с различными ССЗ, что ­отражено в европейских и национальных практичес­ких рекомендациях. Место ивабрадина как препарата для контроля ЧСС при невозможности достичь целевого уровня с помощью ББ как в монотерапии, так и в комбинации с ББ при хронических формах ИБС и СН неоспоримо. В то же время существует ряд состояний, при которых его практическое применение ограничено существующей доказательной базой (ОДСН, кардиогенный шок, фибрилляция предсердий). ­Улучшая толерантность к физической нагрузке, ­ивабрадин способствует повышению качества жизни, что является непременным условием полноценного образа жизни, а это, в свою очередь, уменьшает экономическую нагрузку как на пациента в частности, так и на систему здравоохранения в целом. Важным фактором в лечении любого заболевания является сотрудничество пациента и врача, что особенно важно для больных с ССЗ, которым приходится принимать несколько препаратов одновременно максимально длительно, и с течением времени приверженность пациентов к лечению снижается, что приводит к прогрессированию состояния и повторным госпитализациям. Исходя из этого, перспективным направлением может быть производство комбинированных форм ББ и ивабрадина, что требует более глубокого анализа и дополнительных исследований.

Список литературы находится в редакции.