5 листопада, 2016
Аторвастатин в первичной и вторичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы
На данном этапе развития медицинской науки атеросклероз считается иммунновоспалительным заболеванием, которое характеризуется накоплением липидов в артериальной стенке, прогрессирующим стенозом артерий и симптомами ишемии (Ait-Oufella H. et al., 2006). Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся непосредственным результатом липидной инфильтрации и сужения венечных сосудов, остается главной причиной смерти и потери работоспособности во всем мире (Klingenberg R. et al., 2009), а также существенных затрат на здравоохранение (Rosamond W. et al., 2008). Только в Евросоюзе прямые и непрямые расходы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), составляют около 192 млрд евро в год (Allender S. et al., 2008). Несмотря на существенный прогресс фармакотерапии ИБС, предотвращение клинических событий, связанных с атеросклерозом, остается одной из основных задач современной кардиомедицины.
Мощная связь между дислипидемией и риском сердечно-сосудистых событий не вызывает сомнений, поэтому краеугольным камнем превентивной кардиологии является снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) – наиболее атерогенной фракции холестерина – до целевых значений, определенных международными рекомендациями (De Backer G. et al., 2003; Law M. et al., 2006; Leu H. B. et al., 2006). Роль снижения ХС ЛПНП в уменьшении заболеваемости кардиоваскулярными болезнями и смертности от них была подтверждена многими исследованиями (Murphy S. A. et al., 2007; Cannon C. P. et al., 2004; LaRosa J.C. et al., 2005). Отсутствие достижения целевых уровней липидов крови ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых событий (Baessler A. et al., 2005; Miller M. et al., 2008; Kastelein J. J. et al., 2008).
На данный момент оптимальными гиполипидемическими препаратами являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), или статины, эффективность которых доказана многочисленными широкомасштабными рандомизированными плацебо-контролированными исследованиями (Farmer J. A. et al., 2003; Kaplan N. M., 2006; LaRosa J.C. et al., 1999; Brugts J. J. et al., 2009). Механизм действия статинов заключается в уменьшении синтеза холестерина в печени путем конкурентного угнетения активности ГМГ-КоА-редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации холестерина индуцирует экспрессию рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усиленному извлечению ХС ЛПНП из крови и, соответственно, уменьшению уровня циркулирующего ХС ЛПНП и других липопротеинов, включительно с частицами триглицеридов (ТГЛ).
Статины применяются как при ИБС для снижения риска повторных коронарных осложнений, так и для первичной профилактики у лиц с высоким риском потенциально летальных сердечно-сосудистых осложнений. У таких пациентов применение статинов клинически обоснованно при условии суммарного десятилетнего риска >5% по шкале SCORE (Ивлева А. Я. и соавт., 2007; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Heart Protection Study Collaborative Group, 2002; Third Joint Task Force of European and other Societies on cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, 2003). Назначение статинов приводит к снижению частоты госпитализаций, а также уменьшению количества сосудистых катастроф. Эта тенденция отмечается уже в первые три года лечения аторвастатином (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, 2003). Кроме этого, у статинов наблюдаются плейотропные эффекты, в т. ч. противовоспалительный, эндотелийпротективный, антиоксидантный, а также стабилизация атеросклеротических бляшек (Ежов М. В., 2010; Nissen S. E. et al., 2004; Ng D. S. et al., 2005; Corti et al., 2002). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы обладают свойством улучшать выживаемость при пересадке сердца (Kobashigawa J. A. et al., 1995; Wenke K. et al., 1997), снижать смертность у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (Seliger S. L. et al., 2002) и больных, подвергшихся перкутанным коронарным вмешательствам (Chan A. W. et al., 2003). Отмечены также умеренный антигипертензивный эффект статинов (Abetel G. et al., 1998; Borghi C. et al., 2000) и благоприятное их влияние на коллатеральное кровообращение в венечных сосудах (Nishikawa H. et al., 2002), метаболизм глюкозы и чувствительность тканей к инсулину (McFarlane S.I. et al., 2002).
Исследование J. J. Brugts и соавт. (2009), включавшее более 70 тыс. пациентов без ССЗ, но с наличием кардиоваскулярных факторов риска, выявило ассоциацию статинотерапии с достоверным снижением смертности от всех причин на 12%, количества серьезных коронарных и церебровоскулярных событий – на 30% и 19% соответственно. Эффективность первичной профилактики с помощью статинов была подтверждена и в метаанализе E. J. Mills и соавт. (2008), включавшем 20 рандомизированных контролированных исследований (более 65 тыс. пациентов).
Метаанализ 26 рандомизированных исследований статинов показал пропорциональное снижение смертности от всех причин на 10% и кардиваскулярной смертности на 20% при снижении ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л. Также уменьшение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождалось уменьшением риска основных кардиоваскулярных событий на 23%, а риска инсульта – на 17% (Baigent C. et al., 2010). Большинство международных клинических рекомендаций рассматривают статины в качестве первой линии липидоснижающего лечения и рекомендуют регулировать их дозировку в зависимости от уровня общего кардиоваскулярного риска (Reiner Z. et al., 2011; Zhonghua X. et al., 2010; Yi-Cong Y. et al., 2015).
Статины новых поколений позволяют уже в стартовой дозе снизить уровень ХС ЛПНП до целевого уровня у большинства больных, не прибегая к титрованию дозы. Одним из представителей новейших статинов является аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин – наиболее часто назначаемый статин в мире (Adams S. P. et al., 2012), который обладает наибольшей среди всех статинов доказательной базой (более 200 исследований: ASCOT-LLA, ASPEN, CARDS, PROVE-IT, ASAP, IDEAL и др.) относительно клинической эффективности в снижении риска коронарных и других атеротромботических осложнений, свойства замедлять прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а также оптимального профиля безопасности (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, 2003; Connie B. et al., 2003; Nissen S. et al., 2004). Согласно данным рандомизированных клинических исследований, доза аторвастатина 20 мг/сут корригирует липидный профиль у большинства пациентов, являясь безопасной при длительном применении (Connie B. et al., 2003).
Наиболее многочисленной категорией пациентов, подлежащих лечению липидоснижающими препаратами, являются больные с артериальной гипертензией и дислипидемией. Именно у этих пациентов часто возникает потребность в назначении нескольких медикаментов для контроля факторов риска: ряда антигипертензивных препаратов, статинов и т. д. Достижение и длительная поддержка целевых уровней артериального давления и ХС ЛПНП требуют пожизненного применения многих лекарственных средств, что часто ухудшает комплайенс пациентов. В первую очередь это касается контингента лиц без ССЗ, но с многочисленными факторами риска, подлежащего первичной профилактике. Особенно часто проблема недостаточного комплайенса возникает при назначении дорогостоящих оригинальных препаратов. Согласно результатам российского опроса участковых врачей-терапевтов, большинство из них поддерживают назначение статинов для вторичной профилактики, а именно – коррекции гиперлипидемий у пациентов, страдающих стенокардией или перенесших острый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, стентирование артериальных сосудов. В то же время применение липидоснижающей терапии при уровне холестерина 5,2 ммоль/л у больных с сахарным диабетом 2 типа и другими эквивалентами высокого сердечно-сосудистого риска считают обоснованным только 62% участковых терапевтов. Воздержание от широкого применения статинов большинство респондентов аргументируют ограниченными финансовыми возможностями пациентов, особенно принадлежащих к социально незащищенным группам населения. К сожалению, при подборе медикаментозного лечения терапевт вынужден обсуждать с пациентом уровень приемлемых затрат (Ивлева А. Я. и соавт., 2007). Генерические статины, являясь препаратами более доступной ценовой категории, позволяют достигать целевых уровней ХС ЛПНП в соответствии с современными рекомендациями и, таким образом, решать проблемы превентивной кардиологии.
Исследование А. Я. Ивлевой и соавт. (2007), оценивавшее холестеринснижающую эффективность генерического аторвастатина (Торвакард, «Санофи», Франция) в дозе 20 мг/сут через 4 и 12 недель терапии, позволяет сделать вывод о выраженном липидоснижающем действии Торвакарда в этой дозе, сравнимом с действием оригинального аторвастатина, а также характеризует Торвакард как статин с оптимальным соотношением стоимости и эффективности, не требующий титрования дозы. В этом исследовании через 4 недели применения Торвакарда показатели общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП снизились на 2,3 ммоль/л и на 2,2 ммоль/л соответственно. В конце 12-недельного курса лечения содержание ОХС и ХС ЛПНП составило 4,9±0,5 ммоль/л и 2,8±0,7 ммоль/л соответственно и достоверно не отличалось от аналогичных параметров после 4-недельной терапии. Таким образом, при умеренной гиперхолестеринемии липидоснижающий эффект Торвакарда практически полностью реализовался через 4 недели приема препарата в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в конце 12-й недели лечения наблюдалось достоверное снижение уровня ТГЛ с 2,1±0,3 ммоль/л до 1,6±0,2 ммоль/л и повышение ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) с 1,20±0,04 ммоль/л до 1,26±0,03 ммоль/л (р<0,05). У пациентов с гипертриглицеридемией под влиянием Торвакарда через 12 недель отмечалось статистически достоверное снижение уровня ОХС на 31%, ХС ЛПНП – на 44%, ТГ – на 19%, а также возрастание уровня ХС ЛПВП на 5,5%. Известно, что снижение ТГЛ под действием аторвастатина является наиболее значительным по сравнению с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (Chong P. H. et al., 1997). Что касается безопасности и переносимости, Торвакард в дозе 20 мг/сут не вызывал клинически значимых негативных явлений, повышения трансаминаз вдвое и больше нормы или нарастания креатинфосфокиназы втрое и больше нормы.
Исследование В. П. Михина и соавт. (2012) подтвердило, что гиполипидемическая активность Торвакарда и его позитивное влияние на эндотелий не уступают оригинальному аторвастатину. Через 4 недели применения Торвакарда (20 мг/сут) у пациентов исследования было выявлено снижение уровня ХС на 27%, ХС ЛПНП – на 33,4%, ТГЛ – на 6,8%. В группе оригинального аторвастатина ХС снизился на 26,6%, ХС ЛПНП – на 34,8%, ТГЛ – на 9,1%. Индекс атерогенности в группе Торвакарда снизился на 32,7%, а в группе оригинального аторвастатина – на 32,1%. При статистическом анализе по методу χ2 было установлено, что достоверные отличия в характере и степени выраженности выявленных антиатерогенных изменений между группами этих двух препаратов отсутствуют. Авторы исследования также отметили снижение уровня проатерогенного белка крови аполипопротеина B (апоВ) под влиянием 12-недельного курса аторвастатина, которое наблюдалось и в группе оригинального препарата, и в группе Торвакарда. Высокий уровень апоВ является таким же фактором кардиоваскулярного риска, как и ХС ЛПНП, однако реже используется в клинической практике, возможно, в связи с меньшим распространением этого анализа в клинических лабораториях. Кроме того, апоВ – более достоверный показатель адекватности гиполипидемической терапии, чем ХС ЛПНП (Charlton-Menys V. et al., 2009). Также следует отметить, что лабораторная погрешность при определении апоВ обычно меньше, чем при определении ХС ЛПНП, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией (Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий, 2011).
Присущее аторвастатину эндотелийпротективное действие основывается на уменьшении выработки эндотелина-1 – одного из ключевых вазоконстрикторных агентов (Hernandez-Perera O. et al., 1998; Ng D. S., 2005). В исследовании В. П. Михина Торвакард оказывал более выраженное действие на концентрацию эндотелина-1, чем оригинальный аторвастатин (снижение на 50% против 33,1%), хотя это может быть связано с более высоким исходным уровнем эндотелина-1 в группе оригинального препарата.
Таким образом, генерический аторвастатин Торвакард является разумной альтернативой для проведения первичной и вторичной профилактики атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы.
Подготовила Лариса Стрильчук