Головна Кардіологія та кардіохірургія Систематическое исследование влияния снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий методом внутрисосудистой ультразвуковой диагностики

25 вересня, 2016

Систематическое исследование влияния снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий методом внутрисосудистой ультразвуковой диагностики

Автори:
Wen-Qian Gao, Quan-Zhou Feng, Yu-Feng Li, и др.

Статья в формате PDF.


История вопроса
Высокая концентрация в сыворотке крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может привести к появлению и, в дальнейшем, прогрессированию атеросклероза – ​одной из основных причин коронарной недостаточности. Разрыв коронарных атеросклеротических бляшек (КАБ) и последующий тромбоз способен вызвать внезапную сердечную смерть, острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [2]. В то же время основанные на результатах многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) данные свидетельствуют о том, что снижение содержания ХС ЛПНП может предотвратить развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и повысить выживаемость пациентов с ИБС [3, 4].
В течение долгого времени коронароангиография (КАГ) являлась золотым стандартом исследования анатомии коронарных артерий и определения эффективности медикаментозной противоатеросклеротической терапии [5, 6]. Однако нужно отметить, что применение КАГ позволяет выявить только изменения в просвете сосудов, но не на сосудистых стенках [7], где и локализуется атеросклеротический процесс. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) дает возможность эффективнее, чем ангиография, выявлять бляшки на ранних стадиях образования и определять изменения их объема [8-10]. Проведенный в данном обзоре метаанализ имеет своей целью обобщение результатов последних испытаний по замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза при лечении, направленном на снижение уровня ХС ЛПНП, а также определения его целевых значений, обеспечивающих регресс КАБ, с тем чтобы подготовить рекомендации для снижающей уровень холестерина терапии. Также рассмотрено влияние различных статинов на прогрессирование КАБ.

Методы
Осуществлен поиск в электронных базах данных для идентификации соответствующих испытаний, результаты которых были опубликованы в PubMed, EMBASE и библиотеке Кокрановского сотрудничества на английском языке, за период с 1 января 2000 по 1 января 2014 года по ключевым словам «атеросклероз» и «содержание холестерина в крови». Также был проведен поиск в списках литературных источников, использованных при подготовке публикаций, для выявления соответствующих критериям исследований. Критериями включения данных стали: 1) рандомизированные контролируемые или проспективные слепые исследования конечного результата, в ходе которых пациентам с ИБС назначалась гиполипидемическая терапия или плацебо и их первичной конечной точкой являлось изменение КАБ, выявленное методом ВСУЗИ; 2) наличие информации об уровне ХС ЛПНП до начала терапии и в период последующего наблюдения (в каждой из групп) или информации, позволяющей рассчитать показатели содержания ХС ЛПНП; 3) наличие данных об объеме КАБ, установленном методом ВСУЗИ до начала терапии и в период последующего наблюдения (в каждой из групп), при этом объем КАБ рассчитывался как объем сосуда минус объем просвета. Критерии невключения: 1) наличие информации только о площади КАБ, или индекс объема, или процентный объем атеромы, установленные методом ВСУЗИ; 2) отсутствие информации о содержании ХС ЛПНП до начала терапии и в период последующего наблюдения; 3) нестабильность бляшек-мишеней.
Первичной конечной точкой исследования являлось прогрессирование или регресс КАБ, выявленные с помощью ВСУЗИ. Оценка качества осуществлялась по шкале качества Jadad [19].

Результаты
В анализ включили данные 16 РКИ (ESTABLISH [14], REVERSAL [13], A-PLUS [21], ACTIVATE [22], ILLUSTRATE [23], JAPAN-ACS [12], REACH [26], SATURN [28], ARTMAP [29], ERASE [34], STRADIVARIUS [35], PERISCOPE [36], исследований, проведенных М. Yokoyama [15], М. Kawasaki [16], М. К. Hong [27] и S. Tani [33]), 4 слепых исследований конечного результата (ASTEROID [37], COSMOS [40], исследование L. O. Jensen [39] и исследование К. Nasu [41]).

Воздействие содержания ХС ЛПНП в период последующего наблюдения (ППН) на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий
Снижение содержания ХС ЛПНП в группе ≤70 и >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП в группе >70 ≤100НП (низкий процент снижения <0% от исходного) мг/дл такой регресс не обеспечивает.
В группе ≤70 мг/дл (1,8 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 18,6 мес) и в группе >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 17,4 мес) объем КАБ (125,9 и 123,8 мм3 соответственно) после окончания терапии достоверно снизился в сравнении с объемом до начала лечения: 177,1 и 129,7 мм3 соответственно (скорректированная разность средних (СРС) -0,156 мм3, 95% ДИ – ​доверительный интервал: -0,235 ~ -0,078; р=0,000; СРС -0,123 мм3, 95% ДИ: -0,199 ~ -0,048; р=0,001 соответственно).
В группе >100 мг/дл (2,6 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 14,6 мес) объем КАБ в ППН достоверно не снизился в сравнении с объемом до начала лечения (СРС 0,013 мм3, 95% ДИ: -0,092 ~ 0,118; р=0,809).

Влияние снижения уровня ХС ЛПНП в ППН на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий
Снижение содержания ХС ЛПНП в группе ≥30 <40; ≥50 <40 и ≥50% может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП в группе <0 и ≥0 <30% такой регресс не обеспечивает.
В группе ≥30 <40% (при средней продолжительности ППН 10,3 мес) и в группе ≥40 <50% (при средней продолжительности ППН 19,4 мес) объем КАБ (94,3 и 150,7 мм3 соответственно) в ППН достоверно снизился в сравнении с результатами до начала терапии: 102,9 и 157,8 мм3 соответственно (СРС -0,199 мм3, 95% ДИ: -0,314 ~ -0,085; р=0,001; СРС -0,108 мм3, 95% ДИ: -0,176 ~ -0,040; р=0,002 соответственно).
В группе <0 (при средней продолжительности ППН 19,6 мес) и группе ≥0 <30% (при средней продолжительности ППН 18,3 мес) объем КАБ в ППН достоверно не снизился в сравнении с объемом до начала лечения (СРС -0,034 мм3, 95% ДИ: -0,111 ~ 0,044; р=0,396; СРС -0,032 мм3, 95% ДИ: -0,093 ~ 0,030; р=0,315 соответственно).

Влияние снижения уровня ХС ЛПНП с использованием статинов на регресс коронарных атеросклеротических бляшек
Снижение содержания ХС ЛПНП при использовании розувастатина, атор­вастатина и питавастатина в группе ≤70 и >70 ≤100 мг/дл может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП при использовании симвастатина, флувастатина и правастатина такой регресс не обеспечивает.
Снижение содержания ХС ЛПНП при использовании розувастатина (в среднем по 33,3 мг/сут, средняя длительность терапии 20 мес), аторвастатина (в среднем по 60,3 мг/сут, средняя длительность терапии 17 мес) и питавастатина (по 4 мг/сут, средняя длительность терапии 8-12 мес) пациентами групп ≤70 и >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* может достоверно снизить объем КАБ в ППН в сравнении с показателями до начала лечения (СРС -0,1626 мм3, 95% ДИ: -0,234 ~ -0,081; р=0,000; СРС -0,101 мм3, 95% ДИ: -0,184 ~ -0,019; р=0,016; СРС –0,304 мм3, 95% ДИ: -0,553 ~ -0,055; р=0,017 соответственно).
Результаты интенсивности снижения уровня ХС ЛПНП при получении различных статинов представлены в таблице. Розувастатин и аторвастатин способны снизить уровень ХС ЛПНП более чем на 40%.

Обсуждение
Метаанализ позволил выйти за границы одного исследования, а также объединить данные многих групп с учетом уровней ХС ЛПНП и ППН независимо от способов снижения уровня ХС ЛПНП. Показатели объема КАБ в ППН сравнивались с показателями до начала терапии в каждой группе для оценки регресса КАБ. Метаанализ показал, что изменение объема бляшек ассоциируется с изменением уровней ХС ЛПНП.
Результаты метаанализа продемонстрировали также следующее:
• интенсивное снижение содержания ХС ЛПНП в группах ≤70, >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* и в группах ≥30 <40, ≥40 <50 и ≥50% снижения от исходного может обеспечивать регресс КАБ;
•  умеренное снижение уровней ХС ЛПНП в группе >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)*, в группе >100 мг/дл (≤2,6 моль/л)* и в группе ≥0 <30% не может обеспечивать регресс;
• интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 48% при применении розувастатина и в среднем на 42% при применении аторвастатина также обеспечивает регресс КАБ.
В исследованиях, изучавших влияние содержания ХС ЛПНП на прогрессирование атеромы методом ВСУЗИ, эффект варьировал в зависимости от уровня ХС ЛПНП на этапе последующего наблю­дения. Метаанализ при объединении результатов этих групп исследований в единые группы с содержанием ХС ЛПНП ≤70 мг или снижением более чем на 30% показал, что регресс КАБ возможен в группах ≤70 мг (≤1,8 ммоль)*, ≥30 <40% и ≥40 <50%. Учитывая систематическую ошибку, обусловленную редакционной политикой, для группы ≥30 <40%, информация о содержании ХС ЛПНП не может быть рекомендована как достаточная для регресса КАБ. Метаанализ среднего уровня и процентного снижения содержания ХС ЛПНП в группах ≤70 мг и ≥40 <50% (60,6±3,5 мг, 48,8±3,3%; 66,8±8,0 мг, 45,4±2,8) показал, что для регресса КАБ содержание ХС ЛПНП должно быть снижено более чем на 45% либо до целевого уровня ≤66 мг/дл (≤1,7 ммоль)*.
В исследованиях [34, 35] с применением статинов и содержанием ХС ЛПНП до начала терапии <110 мг (<2,8 ммоль)*, если процентное снижение уровня ХС ЛПНП составляло <24%, регресс КАБ отсутствовал. Метаанализ результатов 6 групп исследований с >70 ≤100 мг/дл и ­­5 групп исследований с >70 ≤100 мг/дл дал основание утверждать, что не только содержание ХС ЛПНП >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)*, но и снижение уровня на этапе последующего наблюдения менее чем на 30% не может обеспечить ре­гресс КАБ, что является еще одним подтверждением важности применения интенсивной антихолестериновой терапии. Метаанализ результатов 11 групп пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП >130,0 мг/дл (>3,4 ммоль/л)*, а в ППН >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)* и снижением содержания ХС ЛПНП более чем на 30% показал, что снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого значения 77,8 мг (2,0 ммоль/л)* обеспечивает регресс КАБ. Метаанализ результатов групп >70 ≤100 мг продемонстрировал, что именно процентное снижение уровня ХС ЛПНП, а не снижение абсолютного содержания ХС ЛПНП на этапе последующего наблюдения важно для регресса КАБ.
Хотя в некоторых испытаниях установлено, что розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин способны снижать содержание ХС ЛПНП до уровня ≤100 мг (≤2,6 ммоль/л)*, или на 30%, метаанализ данных показал, что розувастатин, аторвастатин и питавастатин (среднее снижение уровня ХС ЛПНП 48,4, 42,3 и 36,2% соответственно) эффективно влияют на регресс КАБ, а симвастатин (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 39,9%) такого регресса обеспечить не может. Роль питавастатина в ре­грессе КАБ не определена, поскольку имеются данные только одного РКИ, в ходе которого препарат получали 125 пациентов [12]. Правастатин (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 24,6%) также не обеспечивает такой регресс, а применение флувастатина (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 32,3%) в слепом исследовании конечного результата у 40 пациентов привело к регрессу КАБ [41], но, согласно данным метаанализа, он не обеспечивает такого эффекта. Причинами того, что, согласно результатам указанного метаанализа, правастатин и флувастатин не приводят к регрессу КАБ, могут быть их недостаточная активность в снижении уровня ХС ЛПНП и низкая доза препаратов, не дающая возможности снизить этот уровень более чем на 40%.
Принимая во внимание совокупные результаты метаанализа, рекомендовано для достижения регресса КАБ снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)*.
Пациенты, чьи данные изучались в метаанализе, имели ИБС, что дает основания отнести этих больных к категории пациентов очень высокого риска. Следовательно, рекомендованный целевой уровень ХС ЛПНП у них должен либо составлять <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л)*, либо быть снижен на ≥50% от исходного уровня (ESC /EAS, 2011). Целевой уровень для пациентов из группы очень высокого риска, указанный в руководствах, основан на экстраполяции данных нескольких клинических исследований [43], главным образом на данных метаанализа Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators [44], которым было установлено, что абсолютная польза снижения уровня ХС ЛПНП обусловлена главным образом абсолютным снижением содержания ХС ЛПНП и что снижение риска пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛПНП. Но в выводах этого метаанализа не указано, каким должен быть целевой уровень ХС ЛПНП, обусловливающий ­снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [44]. Согласно руководству АСС/АНА (Американская коллегия кардиологов / Американская ассоциация серд­ца) 2013 г. по контролю холестерина в крови [45] в лечении пациентов этой группы должны применяться высокоинтенсивные статины (аторвастатин в дозе 40-80 мг/сут или розувастатин в дозе 20-40 мг/сут), т. е. рекомендована интенсивная терапия с применением статинов, предложенная на основании данных метаанализа (табл.).

Таб
Результаты проведенного нами метаанализа свидетельствуют о том, что пациентам с ИБС необходима интенсивная терапия с применением статинов (розувастатин в дозе 33 мг/сут или аторвастатин в дозе 60 мг/сут) для снижения уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)* с целью ре­гресса КАБ, что несколько отличается от выше­упомянутых рекомендаций. Различие в целевых уровнях ХС ЛПНП может объясняться различием обсервационных критериев: сердечно-­сосудистые события в исследованиях, на которых основаны руководства, и объем КАБ в работах, включенных в метаанализ. Помимо того, целевые значения основаны на прямых результатах метаанализа, а целевые значения, рекомендованные в руководстве ESC/EAS (2011),  – ​на экстраполяции данных метаанализа, а не прямых данных. Осуществленный нами метаанализ выявил связь между регрессом ИБС и уровнем ХС ЛПНП, установленную в результате патолого­анатомических исследований.

Практическая значимость
Задачей метаанализа являлось определение влияния снижения уровня ХС ЛПНП на регресс бляшек, а не на снижение частоты сердечно-сосудистых событий. Фактически, во всех включенных исследованиях отсутствовали данные о смертности, так как на этапе последующего наблюдения ВСУЗИ проводилось только у живых пациентов.
Тем не менее в четырехлетнем исследовании OLIVUS-Ex [46] было установлено, что у больных с ежегодным прогрессированием атером количество нежелательных явлений со стороны сердца и сердечно-сосудистой системы превышает таковое в остальной популяции.
Метаанализ [47] данных 7864 пациентов с ИБС показал, что частота регресса объема бляшек достоверно ассоциируется с частотой возникновения инфаркта миокарда (ИМ) или реваскуляризации и, согласно выводам, уменьшение объема атеросклеротических бляшек коронарных артерий у пациентов со стабильной ИБС может служить суррогатным прогностическим фактором риска ИМ и повторной васкуляризации. Наличие бляшек при ИБС, как и показатели артериального давления при гипертензии, не является основным нежелательным явлением со стороны сердечной системы, но служит важным суррогатным прогностическим фактором. Следовательно, выводы нашего метаанализа важны в качестве рекомендаций по проведению терапии для снижения содержания ХС ЛПНП с целью не только уменьшения объема КАБ, но и минимизации основных нежелательных кардиальных и цереброваскаулярных событий. Кроме того, хотя высокое содержание ХС ЛПНП играет существенную роль в образовании атеросклеротических бляшек, уровень ХС ЛПНП не является единственным фактором риска их образования. Гипертензия – ​еще один такой фактор [48, 49]. Отказ от курения, прием бета-блокаторов, антигипертензивная терапия также могут оказывать определенное влияние на замедление прогрессирования КАБ [48, 50-52].

Выводы
Увеличение объема атеросклеротических бляшек и их разрыв являются основным механизмом развития атеросклеротических заболеваний сердца и сердечно-сосудистой системы, поэтому так важны в предотвращении этих проблем стабилизация и регресс КАБ. Совокупный анализ результатов 20 исследований, в которых объем КАБ определялся с помощью ВСУЗИ, показал, что значительное снижение уровня ХС ЛПНП (при применении розувастатина в средней дозе 33 мг/сут или аторвастатина в средней дозе 60 мг/сут) на протяжении >17 мес может обеспечивать регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий. Для регресса КАБ уровень ХС ЛПНП при этом должен быть снижен более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)*.

Статья печатается в сокращении.
Gao W.-Q. et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14: 60.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (47), вересень 2016 р.