14 вересня, 2016
Титрование β-адреноблокатора и прогноз пациента с хронической сердечной недостаточностью: в фокусе внимания карведилол
В рамках VI Научно-практической конференции Украинской ассоциации специалистов по сердечной недостаточности ведущий научный сотрудник отдела некоронарогенных заболеваний сердца и клинической ревматологии ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук Дмитрий Васильевич Рябенко выступил с докладом, посвященным современным подходам к использованию β-адреноблокаторов (БАБ) в лечении коронарной патологии.
В ведении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) рекомендована фармакотерапия, эффективность и безопасность которой доказаны в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях. Одними из основных препаратов, использующихся с этой целью, являются БАБ. Их применение – необходимое условие оптимизации ведения пациентов с ХСН.
В соответствии c рекомендациями Европейского общества кардиологов БАБ в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента рекомендуются всем больным ХСН с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤40% с целью снижения риска как госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН), так и преждевременной смерти (класс рекомендаций I, уровень доказательств А). Лечение БАБ должно начинаться с минимальных доз с последующим их увеличением каждые 2-4 нед до достижения максимальной клинически переносимой дозы. Таким образом, в отсутствие противопоказаний (бронхиальной астмы и клинически манифестированного бронхообструктивного синдрома, выраженной брадикардии, синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокады II-III степени, выраженной гипотензии) БАБ показаны всем пациентам с СН. Важно отметить, что бронхообструктивный синдром сам по себе не является противопоказанием к назначению БАБ.
В клинической практике при назначении данной группы препаратов нередко возникают затруднения, прежде всего при применении у больных с впервые выявленной ХСН. Лечение пациентов с ХСН должно начинаться как можно раньше. Терапию БАБ рекомендуется инициировать после достижения эуволемии, однако это удается далеко не всегда. У пациентов с тяжелой ХСН наличие небольшого количества жидкости в брюшной полости при условии исчезновения других проявлений гиперволемии не является препятствием для начала лечения БАБ.
Следует отметить, что различные БАБ могут значительно отличаться по своим фармакологическим свойствам. При этом эффективность и безопасность только 4 из них (бисопролола, метопролола CR/XL, карведилола, небиволола) подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях с участием пациентов с ХСН. В ряде испытаний у больных ХСН на фоне терапии БАБ было продемонстрировано снижение смертности приблизительно на 34%. В связи с этим перед практикующим врачом стоит вопрос: какому же из указанных БАБ следует отдать предпочтение? В данном контексте из группы БАБ выделяется карведилол, при применении которого в исследовании US Carvedilol уровень смертности снизился на 65%. Кроме того, по сравнению с группой плацебо в группе карведилола наряду со снижением частоты смертельных исходов и внезапной сердечной смерти отмечалось уменьшение частоты госпитализаций (всех госпитализаций – на 29%, обусловленных кардиоваскулярной патологией – на 28%, в связи с ХСН – на 38%). Рандомизированное двойное слепое исследование COMET также продемонстрировало преимущество карведилола перед метопролола тартратом в отношении влияния на смертность больных ХСН. Так, в группе карведилола отмечалось более выраженное положительное влияние терапии на выживаемость. В случае максимальной продолжительности наблюдения за пациентом (7 лет) средний выигрыш в расчетной продолжительности жизни при назначении карведилола по сравнению с таковым при приеме метопролола тартрата составил 1,4 года.
Примечательными являются и результаты исследования MADIT-CRT, в котором приняли участие 1870 пациентов с ХСН I-II функционального класса (ФК) по NYHA с ФВ ЛЖ ≤30%. В данной научной работе изучалось влияние кардиовертера-дефибриллятора в сочетании с кардиальной ресинхронизирующей терапией на выживаемость и кардиваскулярные события у пациентов с ХСН. Результаты исследования показали, что комбинированный риск госпитализаций или смерти, обусловленных СН, в группе карведилола был на 30% ниже, чем у пациентов, получавших метопролол.
В 2000 г. был проведен метаанализ 19 двойных слепых плацебо-контролированных исследований эффектов карведилола и метопролола при ХСН. Согласно результатам анализа, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на индекс конечно-диастолического объема (ИКДО) ЛЖ и ФВ ЛЖ. Следовательно, за счет гемодинамических эффектов карведилол в большей степени способствует обратному ремоделированию миокарда (Udelson J. E., 2000).
Преимущества карведилола в терапии пациентов с ХСН обусловлены особенностями его фармакологического действия. Как известно, соотношение β1-/β2-адренорецепторов у здоровых лиц составляет 80/20, тогда как у больных ХСН – 60/40. Молекула карведилола обладает способностью блокировать как β1-, так β2-адренорецепторы, что обеспечивает более полную защиту миокарда, чем при использовании селективных БАБ. Способность блокировать α1-рецепторы, в свою очередь, отвечает за такие эффекты, как периферическая вазодилатация, расширение почечных артериол, повышение чувствительности тканей к инсулину и умеренная бронходилатация. Антиоксидантное влияние карведилола включает местное противовоспалительное действие, предотвращение апоптоза в миокарде, торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, подавление выраженности системной иммуновоспалительной активации.
Немаловажным является и то, что в отличие от других БАБ испытания карведилола были проведены среди пациентов с ХСН всех ФК по NYHA, причем у всех больных ХСН была продемонстрирована результативность данного препарата. Отличительной особенностью карведилола является также его дозозависимый эффект, который оценивался в клиническом рандомизированном исследовании MOCHA. Пациентов распределили на группы получения низких, средних и высоких доз препарата. Назначение карведилола 345 больным с умеренной и тяжелой СН снижало уровень общей смертности и частоту госпитализаций в связи с наличием сердечно-сосудистой патологии в зависимости от дозы. Во всех случаях карведилол достоверно повышал ФВ ЛЖ у пациентов как с ишемической, так и с неишемической этиологией заболевания, при этом выраженность эффекта карведилола в отличие от таковой других БАБ носила дозозависимый характер.
Важный аспект практического применения БАБ – их фармакогенетические свойства. В ряде исследований были получены сведения, указывающее на то, что вариативность терапевтического ответа при назначении БАБ, (повышение ФВ ЛЖ, выживаемость и частота госпитализаций в связи с обострением СН, обусловлена генетическим полиморфизмом. Так, в 2010 г. J. Shin и J. A. Johnson опубликовали данные, согласно которым при назначении низких доз БАБ (не более 50% от целевой) у пациентов, гомозиготных по аллелям Gly49 и Gly389, наблюдается значительное ухудшение 5-летнего прогноза выживаемости по сравнению с соответствующим показателем у больных, гомозиготных по аллелям Ser49Ser и Arg389Arg. Однако указанная ассоциация эффективности терапии с генотипом пациента отсутствует при использовании высоких доз БАБ. В связи с этим особенно актуальными являются результаты ретроспективного анализа (период наблюдения с 1995 по 2011 год), которые демонстрируют, что высокие дозы карведилола (≥50 мг/сут) оказывают более значимое положительное влияние на прогноз и частоту госпитализаций пациентов с ХСН, чем высокие дозы метопролола (Bolling R. et al., 2014).
Таким образом, при назначении БАБ, в особенности карведилола, необходимым условием эффективной терапии является титрование препарата до целевой или максимально переносимой дозы. В действующих национальных рекомендациях вопросы титрования лекарственных средств были пересмотрены с учетом имеющегося опыта. Лечение БАБ начинают с минимальных доз (у госпитализированных по поводу декомпенсации пациентов, как правило, перед выпиской) с последующим постепенным увеличением дозы на амбулаторном этапе (при условии стабильного гемодинамического состояния) каждые 2-4 недели до целевых или максимально переносимых доз, которые следует считать оптимальными. Важно отметить, что повышение дозы на этапах ее клинического титрования возможно лишь в том случае, когда пациент адекватно переносит предыдущую.
К сожалению, с приемом БАБ у некоторых больных может быть связано развитие таких состояний, как артериальная гипотензия, брадикардия и усугубления симптоматики СН, что существенно ограничивает диапазон титрования и, как следствие, эффективность терапии. По данным национального регистра США CIM-HF, 93% пациентов с ХСН и хроническим обструктивным заболеванием легких I-III степени в состоянии принимать карведилол в достаточно высокой дозе (средняя поддерживающая доза препарата равнялась 40,2 мг/сут). Частота прекращения приема карведилола в связи с гипотензией в исследовании USCP составила всего 0,3%. Что касается таких побочных эффектов, как отеки и головокружение, то в исследовании COPERNICUS частота их возникновения при назначении карведилола была сопоставима с таковой у пациентов, получавших плацебо.
Нами была изучена возможность достижения целевой дозы карведилола (препарата Кориол, KRKA) 100 мг/сут в исследовании с участием 146 пациентов с кардиомегалией и ХСН ІІА-Б стадии ІІ-ІІІ ФК по NYHA с ФВ ЛЖ ≤45%. Больных обследовали перед началом лечения, после достижения целевых суточных доз карведилола (50 и 100 мг), а затем через 5 мес. На всех этапах исследования оценивали клиническое состояние пациентов; определяли ФК по NYHA, уровень систолического и диастолического артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС); рассчитывали недельную дозу диуретика, проводили 2D-ЭхоКГ. В результате медленного (в течение 16 нед) индивидуально подобранного титрования целевых суточных доз карведилола (препарата Кориол, KRKA; начальная доза 6,25 мг/сут с последующим повышением на 6,25 мг/сут еженедельно), рекомендованных для лечения больных с ХСН по данным многоцентровых плацебо-контролированных исследований, у 76,7% пациентов суточную дозу препарата удается повысить до 100 мг. Длительная (в среднем 9,2±1,1 мес) терапия Кориолом в высоких суточных дозах (100 мг) хорошо переносится пациентами, не вызывает серьезных побочных реакций (артериальной гипотензии, брадикардии, нарушений сердечного ритма, бронхообструкции и т. п.). Анализ результатов выявил, что под влиянием лечения данным препаратом уровни систолического и диастолического АД не только не снижались, но и отмечалось достоверное повышение уровня систолического АД по сравнению с исходными значениями. Наряду с положительным влиянием на уровень АД повышение дозы Кориола обусловливало достоверное снижение ЧСС до целевых уровней на протяжении всего периода исследования. Также было показано, что к основным причинам, которые приводят к снижению дозы карведилола, относятся артериальная гипотензия, клиническое ухудшение, брадикардия и невыполнение рекомендаций пациентом на амбулаторном этапе лечения. На фоне максимальных целевых доз препарата, согласно полученным результатам, отмечалось увеличение 5-летней выживаемости пациентов с ХСН до 88%; положительная динамика ФК с 2,6 до 1,2; 81% пациентов не нуждались в повторных госпитализациях. Длительное титрование дозы необходимо у больных с некоронарогенной СН. При хроническом миокардите, по данным отдельных клинических наблюдений, также удалось достичь нормализации ФВ ЛЖ в 52,4% случаев, ИКДО – в 30%. Эти данные подтверждаются клиническим опытом применения карведилола на базе ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины.
На основании клинического опыта применения карведилола и данных доказательной медицины можно сделать следующие выводы.
1. Карведилол является единственным БАБ с редуцирующим влиянием на риск смерти амбулаторных пациентов с ХСН IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤25%.
2. Титрование карведилола у пациентов с недавней декомпенсацией является достаточно безопасным.
3. Использование высоких терапевтических доз карведилола (Кориола) обеспечивает длительную клиническую стабилизацию состояния пациента с ХСН.
Подготовил Игорь Кравченко
* В Украине доступен препарат Кориол (карведилол таблетки 3,125 мг № 28; таблетки 6,25 мг № 28; таблетки 12,5 мг № 28; таблетки 25 мг №28) производства компании KRKA. Карведилол с успехом применяется в терапии эссенциальной артериальной гипертензии (в виде монотерапии и в составе комбинированного лечения), хронической стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Важно, что широкий диапазон дозирования препарата и количества таблеток в упаковке позволяет гибко подобрать лечение в зависимости от потребностей конкретного пациента.