Методы коррекции эндотелиальной дисфункции в современной кардиологии

Статья в формате PDF.

Основой превентивной ангиологии служат прогнозирование вероятных сердечно-сосудистых событий и своевременная коррекция их факторов риска. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается в качестве ключевого патогенетического фактора в формировании артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероза, диабета, ожирения (Воробьева О. В., 2014). Понимание функции и механизмов работы эндотелия сосудов необходимо для своевременной коррекции ЭД и улучшения прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). 

В настоящее время ССЗ по-прежнему остаются основной причиной в структуре смертности населения в большинстве стран Европы (~40% всех летальных исходов у лиц в возрасте <75 лет, при этом на случаи внезапной сердечной смерти приходится >60%). Украина занимает одно из лидирующих мест в Европе по уровню смертности вследствие ССЗ – ​459,48 на 100 тыс. населения (для сравнения: во Франции этот показатель составляет 30,08, в Германии – ​75,09, Великобритании – ​76,11, Польше – ​88,37).
Максимальные показатели распространенности в Украине демонстрирует ИБС. Смертность от ИБС составляет 71,1% в структуре общей сердечно-сосудистой смертности (Коваленко В.Н., 2008; Гандзюк В. А., 2014). У пациентов пожилого и старческого возраста главной причиной формирования ИБС является атеросклеротическое поражение сосудов сердца. У лиц молодого возраста наряду с ранними атеросклеротическими изменениями отмечаются и вазорегуляторные нарушения, которые приводят к спазму коронарных артерий, дисфункции свертывающей и противосвертывающей систем крови с последующими тромбозами и тромбоэмболиями сосудов сердца. Ведущая роль в патогенезе ИБС отводится ЭД.

Здоровый эндотелий
Эндотелиальные клетки образуют единый клеточный слой, который выстилает сосудистую и лимфатическую системы, тем самым образуя полупроницаемый барьер между кровью и лимфой и окружающими тканями. Общее количество клеток эндотелия – ​1-6×10¹³, площадь их покрытия превышает 1000 м². Эндотелий не только служит барьером между сосудистой стенкой и циркулирующей кровью, но и продуцирует вазоактивные вещества и медиаторы. Кроме того, он участвует в модуляции метаболического гомеостаза (трофическая функция), сосудистой гемодинамики (тоническая функция), проницаемости сосудов, регулировании коагуляции и клеточной экстравазации (Жаринова В.Ю., 2012).
Важнейшей из функций эндотелия является регуляция сосудистого тонуса. Furchgott и Zawadzki (1980) было установлено, что введение ацетилхолина приводит к расслаблению сосудов вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации, каковым является оксид азота – ​NO. В организме человека NO синтезируется из L-аргинина в присутствии кислорода под действием ферментов NO-синтаз (NOS). В нормальных условиях NOS поддерживает оптимальный уровень синтеза NO, необходимый для реализации его физио­логических функций. Оксид азота реализует широкий спектр биологических эффектов, представляя собой своего рода универсальный клеточный мессенджер. Молекула NO проста, она не нуждается в рецепторах или специальных каналах, легко проникает через мембрану клетки и компоненты межклеточного вещества. Время полужизни NO – ​в среднем не более 5 с, а расстояние возможной диффузии невелико (~30 мкм), однако молекула обладает крайне высокой реакционной способностью, что делает ее эффективным посредником в регуляции ряда физиологических реакций (Сосунов А. А., 2000).
Известно, что NO уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов к сосудистой стенке, а также адгезию тромбоцитов, тем самым препятствуя тромбообразованию, подавляет синтез эндотелина‑1 (мощного эндогенного вазоконстриктора и стимулятора пролиферации миоцитов сосудистой стенки), препятствует избыточному нагромождению внеклеточного матрикса (Слободской В. А., 2009). Однако основным и важнейшим эффектом NO является вазодилатация. Диффузия NO в гладкомышечную клетку сосудистой стенки катализирует образование из гуанозинтрифосфата цГМФ, который блокирует поступление ионов кальция в клетку. В результате гладкомышечные клетки сосудистой стенки расслабляются, а просвет сосуда расширяется. Постоянная выработка физиологических доз NO поддерживает необходимый для адекватного кровотока просвет сосудов, а также препятствует адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке. Нарушение выработки NO является прямым следствием дисфункции эндотелия и рассматривается сегодня как патогенетическое звено в развитии АГ, ИБС, атеросклеротического поражения сосудов, цереброваскулярных заболеваний, диабетической ангиопатии (Бабушкина А.В., 2009).

ЭД и ишемия
Под ЭД следует понимать снижение или отсутствие эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на физиологические стимулы. Ранее было доказано, что ЭД лежит в основе патогенеза большинства ССЗ: ИБС, АГ, сердечной недостаточности. Одним из методов, верифицирующих состояние эндотелийзависимой вазодилатации, является введение ацетилхолина в периферическую или коронарную артерию. При этом ЭД может проявлять себя либо спазмом артерии, либо отсутствием реакции на введение ацетилхолина в отличие от нормальных сосудов, которые реагируют дилатацией. К настоящему времени является доказанным факт снижения эндотелийзависимой вазодилатации в периферических сосудах при таких факторах риска атеросклероза, как курение, АГ, пожилой возраст. В связи с тем что ЭД рассматривают в качестве наиболее раннего этапа развития атеросклероза, причины и механизмы их возникновения принято считать общими. Как и в случае атеросклероза, в развитии ЭД имеет значение увеличение количества свободных радикалов (оксидативный стресс), гипертриглицеридемия в сочетании с дис­липидемией, энергетический дефицит (нарушение продукции или транспорта АТФ), ряд токсических воздействий (Малая Л. Т. и соавт., 1999). В исследовании В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютиной и соавт. (1999) показано, что у больных с интактными и малоизмененными коронарными артериями нарушение эндотелийзависимой вазодилатации может стать причиной возникновения миокардиальной ишемии. Этот факт указывает на прямую связь между ЭД и ИБС.

Ишемическое повреждение миокарда
Отсутствие адекватной вазодилатации в условиях ЭД приводит к стойкому вазоспазму и развитию ишемии миокарда. В условиях ишемии энергетический обмен в кардиомиоцитах претерпевает значительные изменения. Основными источниками энергии для кардиомиоцитов служат свободные жирные кислоты (СЖК), глюкоза и лактат. 60-80% всего АТФ, который требуется кардиомиоциту для адекватной работы, обеспечивается окислением СЖК. Вместе с тем этот процесс требует на 10% больше кислорода для выработки того же количества АТФ, чем утилизация глюкозы. В процессе ана­эробного гликолиза образуется небольшое (~10%) количество АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА).
Ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ, который расходуется в ходе сокращения кардиомио­цитов. В условиях нехватки кислорода синтез АТФ значительно снижается, что восполняется усилением захвата глюкозы и быстрым истощением запасов гликогена, активацией гликолиза. В результате накапливается лактат, разобщается окислительное фосфорилирование, развивается лактоацидоз и перегрузка кардиомиоцитов ионизированным кальцием. Лактоацидоз активирует фосфолипазу А2, обусловливающую повреждение мембранных структур и инициирование процессов перекисного окисления липидов. В результате формируется гипоксический тип метаболизма, в котором снижается окисление глюкозы и преобладает окисление СЖК (Трифонова О.Ю., 2013). Резкий дисбаланс между окислением глюкозы и СЖК в сторону последних, а также повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне – ​основные факторы повреждения и дисфункции миокарда (Стаценко М.Е. и соавт., 2012).

Современные методы коррекции ЭД и миокардиальной ишемии
Одним из методов коррекции ЭД является применение метаболических препаратов, регулирующих эндотелийзависимую вазодилатацию. Одним из них является препарат L-аргинина Тивомакс («Дарница»). В условиях оксидативного стресса возрастает конкуренция за субстрат между NOS и аргиназой. При этом назначение L-аргинина, предшественника оксида азота, восстанавливает запасы субстрата для продукции NO-синтазы и устранения ЭД. Усиление продукции и высвобождения NO, вы­званное L-аргинином, может способствовать улучшению эндотелиальной функции у пациентов с гиперхолестеринемией (Maxwell A. J. et al., 2000; Kawano Н., 2002). Улучшение эндотелиальной функции у пациентов со стабильной ИБС на фоне перорального приема L-аргинина в течение 4 нед установлено в исследовании W.H. Yin и соавт. (2005). A.В. Созыкин и соавт. (2000) продемонстрировали существенное улучшение эндотелиальной функции, переносимости физической нагрузки и снижение агрегации тромбоцитов на фоне лечения L-аргинином в течение 10 дней. Эти данные свидетельствуют о том, что препараты L-аргинина, в частности Тивомакс, могут быть рекомендованы к применению в комплексной терапии ИБС.
Изменения метаболизма кардиомио­цитов при ишемии могут рассматриваться как точка приложения для препаратов, способных прямо воздействовать на процессы, протекающие в митохонд­риях. Одним из таких лекарственных средств является мельдоний. Механизм его кардиопротекторного действия состоит в конкурентном ингибировании фермента γ-бутиробетаингидроксилазы, осуществляющего синтез карнитина. Последний служит переносчиком жирных кислот через мембрану митохондрий, где осуществляется их кислородзависимое окисление. Снижение синтеза карнитина и уменьшение окисления жирных кислот восстанавливают энергетический баланс кардиомиоцитов в состоянии гипоксии и повышают их функциональные резервы. Многочисленными клиническими исследованиями продемонстрирована высокая антиишемическая эффективность мельдония при стенокардии (Dzerve V. et al., 2010, 2011; Lewandowski E. D., 2000; Кутишенко Н.П. и соавт., 2005; Kурята Ф.В., Караванская И.Л., 2012), инфаркте мио­карда (Киселев А. Р., Шварц В. А., Посненкова О.М., 2010), отмечено его положительное действие на толерантность к физической нагрузке (Дзерве В., 2010), уменьшение клинических проявлений стенокардии (Лутай М. И. и соавт., 2014), снижение потребления нитратов, в том числе у пожилых пациентов (Кузнецова С. В. и соавт., 2007; Пустозеров В.Г. и соавт., 2009; Веденьева В.В. и соавт., 2010). Установлена целесообразность применения мельдония в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности (Стаценко М.Е., Туркина С.В., 2009). На украинском рынке представлен отечественный препарат мельдония Метамакс («Дарница»). Его преимуществами являются удобная форма выпуска (капсулы и раствор для инъекций) и доступная для украинского покупателя цена.

Следует отметить, что ЭД на сегодня все еще недостаточно изучена, однако связь между ЭД и ишемией миокарда не вызывает сомнений. Применение метаболических средств патогенетически обосновано у пациентов с ИБС. Препараты L-аргинина (Тивомакс) и мельдония (Метамакс) достоверно улучшают эндотелиальную функцию и энергетический обмен в кардиомиоцитах, оказывают антиишемическое, антиангинальное действие, повышают толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных. Это позволяет рекомендовать использование в качестве метаболической терапии средств Тивомакс и Метамакс пациентам с ССЗ.

Подготовила Мария Маковецкая 

Информация для размещения в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских учреждений и врачей, а также для распространения на семинарах, симпозиумах по медицинской тематике.