Трехкомпонентная фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов – новый этап в совершенствовании лечения артериальной гипертензии

Статья в формате PDF.

На сегодняшний день проблема эффективного лечения артериальной гипертензии (АГ),  и прежде всего такого, которое бы значимо увеличивало продолжительность и качество жизни пациентов, является крайне актуальной. Сама АГ продолжает оставаться наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, которое поражает 20-50% взрослого населения в развитых странах
(Коваленко В.Н. и соавт., 2015; Cifkova R., 2014).

С.Н. Коваль

Несмотря на усилия, которые предпринимаются в области диагностики и лечения АГ, ситуация с эффективным контролем данного заболевания (достижение нормальных/целевых уровней артериального давления – ​АД) остается неудовлетворительной во всем мире, даже в странах с хорошо развитой системой здравоохранения (Danaei G. et al., 2011; 2013 ESH/ESC Guidelines, 2013) (табл. 1).

В Украине распространенность АГ составляет 25,6% среди мужчин и 32,7% – ​среди женщин. При этом осведомленность пациентов о наличии у них АГ составляет около 70%. Однако частота больных, получающих терапию, среди мужчин составляет 59%, женщин – ​74,1%, а частота пациентов с контролируемой АГ среди мужчин составляет только 9,4% и 13,7% – ​среди женщин (!) (Коваленко В. М., Корнацкий В. М., 2014; 2015).

В то же время именно достижение целевых уровней АД (ниже 140/90 мм рт. ст. у больных неосложненной АГ и даже ниже – ​менее 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом, хронической болезнью почек и уже развившимися сердечно-сосудистыми заболеваниями) является, согласно современным европейским рекомендациям, необходимым условием эффективной профилактики осложнений данного заболевания и кардинального улучшения прогноза жизни больных (2013 ESH/ESC Guidelines, 2013). Более того, в последние годы показана необходимость достижения целевых уровней не только упомянутого выше офисного АД, но и АД, которое измеряется пациентом дома (домашнего АД), а также среднесуточного, дневного и ночного АД, определенного с помощью суточного мониторирования (табл. 2). При этом принципиально важно, чтобы такие целевые уровни АД удерживались у пациента постоянно, на протяжении всей его жизни.

В связи с нерешенностью проблемы адекватного лечения АГ продолжаются поиски как новых антигипертензивных препаратов, так и совершенствование подходов и стратегий проведения терапии больных АГ.
На протяжении всего периода изучения АГ подходы к ее лечению изменялись. На начальных этапах основное внимание уделялось тяжелой АГ с применением эффективных на тот период времени антигипертензивных препаратов (ганглиоблокаторов, прямых вазодилататоров), которые, к сожалению, обладали выраженными побочными эффектами. Препараты применяли преимущественно в виде монотерапии. В дальнейшем с созданием симпатолитиков группы алкалоидов раувольфии, диуретиков и бета-адреноблокаторов (БАБ) стали применяться в комбинации данных препаратов и даже были разработаны первые их фиксированные комбинации. Однако наличие большого количества побочных эффектов у этих препаратов препятствовало их широкому применению. Далее с появлением на рынке антагонистов кальция (АК), новых БАБ и особенно ингибиторов ангиотензинпревращающего феремента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), которые продемонстрировали значительно более высокую эффективность в сравнении с предыдущими препаратами, акцент в подходах к лечению АГ вновь переместился в сторону монотерапии (Кобалава Ж. Д. и соавт., 2012).
Но с течением времени стало окончательно ясно, что монотерапия эффективна лишь для ограниченной части больных АГ, большинство же пациентов должны получать комбинированную антигипертензивную терапию (2013 ESH/ESC Guidelines, 2013; Burnier M. et al., 2014). Таким образом, вопрос о целесообразности и необходимости лечения большинства больных АГ при помощи комбинации антигипертензивных препаратов является решенным. Дальнейшего изучения требует вопрос, в каких именно случаях с комбинированной терапии должно начинаться лечение больных (Mancia G. et al., 2014).
Для ответа необходимо обратиться к анализу патогенеза АГ. Результаты многолетних исследований указывают на то, что АГ является мультифакторным и полигенным заболеванием. В механизмах развития и прогрессирования данного заболевания принимает участие целый ряд вазоактивных систем, основными из которых являются: симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС), калликреин-кининовая и система простагландинов, эндотелина, оксида азота, а также системы цитокинов, факторов роста, пролиферации и фиброзирования. Причем если инициация АГ у конкретного больного происходит вследствие дисбаланса в какой-то одной системе, то практически сразу в патогенез заболевания вовлекаются и другие системы (Коваленко В. М., Свіщенко Є. П., Сіренко Ю. М., 2010; Bakris G. L., 2004). Здесь необходимо также отметить, что АГ в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне различной коморбидной патологии, чаще всего на фоне абдоминального ожирения, сахарного диабета, хронической болезни почек, атеросклероза и ишемической болезни сердца. Данные заболевания, с одной стороны, существенно влияют на механизмы патогенеза АГ, а с другой, зничительно ухудшают прогноз больных путем увеличения риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (Nilsson P., 2014; Ridon J. et al., 2014; Radicio J. L. et al., 2014).
Рассматривая проблему комбинированного лечения больных АГ, нужно отметить, что любой антигипертензивный препарат, особенно в высоких дозах, изменяя активность какой-то одной системы регуляции АД, приводит к компенсаторному ответу и активации контррегуляторных механизмов, направленных на уменьшение выраженности снижения АД. Такая компенсаторная активация контррегулирующих систем уменьшает выраженность антигипертензивного действия примененного препарата. Указанный эффект отмечается при использовании всех классов антигипертензивных препаратов. Так, использование диуретиков приводит к компенсаторному повышению активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем с возможной активацией вазопрессина; использование вазодилататоров – ​к активации симпатоадреналовой системы и задержке жидкости и т. д. (Жаринов О. И., 2012; Gradman A. et al., 2010).
Приведенные данные в достаточной мере обосновывают необходимость наиболее широкого применения комбинации антигипертензивных препаратов не только для длительного лечения больных АГ, но и для инициации лечения у пациентов, которые ранее его не получали. Согласно современным европейским и отечественным рекомендациям комбинированная терапия АГ должна проводиться больным со 2-й и 3-й степенями АГ, а также больным с высоким, высоким / ​очень высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (таб. 3).

Изначально при лечении умеренной АГ возможна комбинация двух антигипертензивных препаратов с последующим добавлением третьего и четвертого – ​при не достижении целевого АД (2013 ESH/ESC Guidelines, 2013). Трех-, четырех- и более компонентная терапия должна проводиться при резистентной АГ. Но нужно помнить о том, что именно неадекватная терапия АГ 2-3-й степени и может приводить к формированию этой формы АГ. Поэтому своевременное начало терапии с применением трех и четырех препаратов при отсутствии должного контроля АД является важным для профилактики резистентности (Erdine S. et al., 2014).
С учетом доказанной необходимости широкого внедрения комбинированной терапии за последние десятилетия были разработаны фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. При этом двухкомпонентные фиксированные комбинации уже достаточно широко вошли в клиническую практику (Burnier M. et al., 2014; Mancia G. et al., 2014).
Наиболее частыми вариантами двухкомпонентных фиксированных комбинаций являются комбинации препаратов первой линии: БАБ и диуретики, ИАПФ и диуретики, БРА и диуретики, ИАПФ и АК, БАБ и АК (Жаринов О. И., 2010; Burnier M. et al., 2014). Как видно из приведенного перечня, комбинируются препараты с разным механизмом действия с целью блокады контррегуляторных эффектов. В связи с этим у фиксированных двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных препаратов появляется ряд преимуществ перед монотерапией: повышение эффективности каждого препарата в сравнении с его эффективностью в виде монотерапии, адитивность антигипертензивного действия отдельных препаратов с увеличением продолжительности их действия, более быстрое достижение целевого АД и повышение частоты ответа на лечение, возможность использования более низких доз комбинируемых препаратов, снижение частоты побочных эффектов, улучшение переносимости лечения и приверженности к терапии (Барышникова Г. А., 2010; Подзолков В. И., Осадчий К. К., 2011; Дзяк Г. В., Колесник Т. В., 2012).
Метаанализ 9 исследований, в которых сравнивалось назначение комбинаций в фиксированной форме или в виде отдельных компонентов, показал, что использование подхода «два препарата в одной таблетке» позволяет улучшить комплайенс на 26% (Bangalore S. et al., 2007). Все вышеперечисленное позволяет значительно уменьшить затраты на лечение пациентов (Ambrosioni E., Borghi C., 2014).
Новым этапом в совершенствовании антигипертензивной терапии явилась разработка и внедрение в практику современных трехкомпонентных фиксированных комбинаций лекарственных препаратов (Карпов Ю. А., 2011; Кобалава Ж. Д. и соавт., 2012; Bangalore S. et al., 2007; Burnier M. et al., 2014). Потребность в использовании трехкомпонентной антигипертензивной терапии для улучшения контроля АД находит подтверждение в ряде исследований. Так, в исследовании SCOPE к концу наблюдения 49% больных находились на трех- и более компонентной терапии (Lithell H. et al., 2003); в исследовании INVEST примерно половина больных АГ в сочетании с ИБС к концу двухлетнего наблюдения принимали 3 препарата и более (Pepine J. et al., 2003); в исследовании ALLHAT у 24% больных, исходно получавших диуретик, у 41% больных, исходно получавших ИАПФ, и 31% больных, исходно получавших АК, потребовалось назначение трех и более препаратов для контроля АД (Wright J. T. et al., 2005); в исследовании ACCOMPLISH для достижения контроля за АД к концу наблюдения у 32% больных АГ потребовалось добавление третьего препарата к начальной терапии ИАПФ и АК или ИАПФ и тиазидным диуретиком (Jamerson K. et al., 2007). Интересно в плане рассмотрения вопроса о трехкомпонентной терапии исследование STITCH, в котором показано, что необходимость в такой терапии обнаруживалась примерно у половины больных неосложненной и нетяжелой АГ. Важным результатом данного исследования явилась также демонстрация хорошей переносимости трехкомпонентной комбинации ИАПФ или БРА II, тиазидного диуретика и АК дигидропиридинового ряда (Feldman R. D. et al., 2009).
И именно трехкомпонентная комбинация антигипертензивных препаратов – ​ИАПФ, тиазидного диуретика и АК дигидропиридинового ряда длительного действия – ​по современным представлениям является наиболее перспективной (Карпов Ю. А., 2011; Кобалава Ж. Д. и соавт., 2012; Лутай М. И., 2016; Burnier M. et al., 2014). К бесспорным преимуществам данной комбинации следует отнести следующее: а) сочетание ИАПФ с тиазидным диуретиком приводит к усилению антигипертензивного действия ИАПФ, предотвращает «феномен ускользания» РААС от ее угнетения ИАПФ, уменьшает риск развития гипокалиемии вследствие монотерапии диуретиком (Жаринов О. И., 2010); б) сочетание ИАПФ с дигидропиридиновым АК также дает аддитивный антигипертензивный эффект и значительно снижает частоту отеков, которые ассоциированы с АК (Jamerson K. et al., 2009; Burnier M. et al., 2014); в) сочетание всех трех компонентов в еще большей степени усиливает антигипертензивное действие и снижает час­тоту побочных эффектов каждого препарата, упрощает режим приема препаратов (доводит его до однократного), что, несомненно, повышает приверженность к лечению и значительно удешевляет его (Лутай М. И., 2016).
В июле 2016 г. в Украине появилась новая трехкомпонентная фиксированная комбинация ИАПФ, ­диуретика и АК – ​препарат Ко-Амлесса (производство компании KRKA, Словения).
В качестве компонентов в данной комбинации выбраны наиболее эффективные и безопасные представители указанных классов препаратов: периндоприл (ИАПФ), индапамид (тазидоподобный диуретик) и амлодипин (дигидропиридиновый АК длительного действия).
Так, периндоприл является одним из лучших представителей класса ИАПФ. Именно он показал высокую антигипертензивную эффективность, снижение общей смертности у больных АГ, а также достоверное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС и сохраненной функцией левого желудочка (ASCOT-BPLA, ADVANCE, HYVET, EUROPA, PERSPECTIVE, PERTINENT, L.C. van Vark, 2012).
Индапамид также является лучшим представителем своего класса. Индапамид – ​это метаболически нейтральный диуретик, проявляющий значимое антигипертензивное действие и показавший способность снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ (HYVET, ADVANCE, PROGRESS, PATS, Лутай М. И., 2016).
Амлодипин, в свою очередь, является одним из наиболее мощных АК. Он продемонстрировал выраженное снижение сердечно-сосудистых осложнений (как кардиальных, так и церебральных) у больных АГ, особенно в сочетании с ИАПФ (ASCOT и ACCOMPLISH). Кроме того, и периндоприл, и амлодипин обладают выраженными ренопротекторными свойствами (Кобалава Ж. Д. и соавт., 2012).
Данная фиксированная трехкомпонентная комбинация антигипертензивных препаратов имеет широкие показания. Ее назначение целесообразно как для инициальной терапии больных АГ 2-3-й степени высокого / очень высокого сердечно-сосудистого риска, так и для продолжения лечения тяжелой и резистентной АГ с возможным сочетанием с другими классами антигипертензивных препаратов. В связи с хорошей изученностью компонентов данной комбинации у различных категорий больных она может достаточно широко применяться при наличии коморбидной патологии.
Стратегия с использованием 3 антигипертензивных препаратов (периндоприл / индапамид + амлодипин) уже успела показать свою высокую антигипертензивную эффективность и переносимость у больных АГ в исследовании PIANIST. Вместе с тем появление такой новой фиксированной трехкомпонентной комбинации ИАПФ, тиазидоподобного диуретика и АК, как генерический препарат Ко-Амлесса компании КРКА (Словения), с оптимальным соотношением цена/качество значительным образом расширит существующие возможности в лечении больных АГ и профилактике ее осложнений.
На основании вышеуказанных преимуществ можно выделить две группы пациентов с АГ, которым рекомендована терапия фиксированной тройной комбинацией, например препаратом Ко-Амлесса:
1. Пациенты, принимающие 3 и более антигипертензивных препарата и, как следствие, имеющие сниженный уровень переносимости и комплайенса.
2. Пациенты, не достигающие целевых значений АД на фоне приема 2 антигипертензивных препаратов.
В качестве заключения о новом препарате можно сказать: Ко-Амлесса – эффективно, потому что удобно.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (388-389), серпень 2016 р.