25 травня, 2016
Клінічні та клініко-генетичні аспекти визначення натрійуретичного пептиду у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю: здобутки та перспективи
Хронічна серцева недостатність (ХСН) залишається актуальною медико-соціальною проблемою і є одним з основних чинників смертності внаслідок патології серцево-судинної системи. Середній вік хворих з ХСН в Україні становить близько 60 років, при цьому більшість пацієнтів (86,6%) – особи віком до 70 років [1]. У нашій країні поширеність у популяції клінічно вираженої ХСН II-IV функціонального класу (ФК) за NYHA – близько 2 млн осіб. Річна смертність хворих з тяжкою ХСН перевищує 50% і навіть при легкому її ступені становить понад 50% протягом 5 років. Незважаючи на досягнення сучасної медицини, частота госпіталізації і летальних випадків при ХСН залишається високою, у зв’язку з чим дедалі більшої актуальності набуває пошук специфічних маркерів, які спроможні оцінити серцево-судинний ризик у хворих з ХСН і ефективність проведеного лікування [2].
Оскільки в наш час кардіоваскулярні події чинять серйозний вплив на клінічні наслідки і прогноз у різних популяціях пацієнтів, діагностику гострих станів (лівошлуночкова серцева недостатність, напади ядухи тощо) та ідентифікацію індивідуального ризику із застосуванням біологічних маркерів розглядають як одні з основних компонентів у реалізації стратегії ранньої діагностики та лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) [3]. Нині під біологічним маркером розуміють потенційний параметр, що визначається, розрахунок якого відрізняється високою точністю, надійністю і відтворюваністю, що дозволяє відображати стан здоров’я, напруженість фізіологічних процесів, величину ризику або факт розвитку захворювання і його стадію (клінічна або доклінічна), а також його прогресування або реверсію [4].
Згідно із практичними рекомендаціями Національної академії клінічної біохімії США із стандартизації біологічних маркерів при серцевій недостатності (США, 2008) [5] для рутинного клінічного використання з діагностичною і прогностичною метою у пацієнтів з ХСН рекомендовано обмежену кількість біологічних маркерів, при цьому на найбільшу увагу заслуговують натрійуретичні пептиди (НУП), тропоніни (Т та І), галектин-3, нейротрансмітери і деякі маркери прозапальної активації [6]. Однак своє відображення в чинних клінічних рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC, 2012) з діагностики та лікування гострої і хронічної серцевої недостатності знайшли тільки НУП [7-10].
Система НУП – це група циркулюючих у крові гормонів, що регулюють водно-сольовий гомеостаз та артеріальний тиск і перебувають під пильною увагою дослідників, насамперед через важливу роль НУП у регуляції структурно-функціонального стану серцево-судинної системи, як у фізіологічних умовах, так і при формуванні серцево-судинної патології [11].
У 1988 р. T. Sudoh, працюючи у складі дослідницької групи H. Matsuo, представив пептид, подібний до передсердного НУП, що був виділений з головного мозку морських свинок і названий мозковим натрійуретичним пептидом (МНУП) [12]. Основне місце утворення пептидів – кардіоміоцити передсердь та шлуночків серця [13].
Відомо, що всі НУП синтезуються у вигляді прегормонів від спільного попередника, однак продукція кожного з них регулюється власним геном. З точки зору клінічної практики особливу цікавість викликає МНУП, оскільки він, синтезуючись у прямій залежності від об’ємного розширення лівого шлуночка (ЛШ) та тиску його наповнення, є чутливим і специфічним індикатором порушень функції ЛШ [14].
Попередником МНУП є пропептид, який складається зі 108 амінокислотних залишків (а.з.) – про-МНУП, що зберігається в секреторних гранулах кардіоміоцитів ЛШ. В активній формі цей пептид складається з 32 а.з. та має виражену фізіологічну активність, спрямовану на посилення натрійурезу і протидію гемодинамічним ефектам ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. МНУП має спорідненість до рецепторів А-типу, які запускають цАМФ-залежний сигнальний «каскад» що стимулює реалізацію біологічних ефектів гормона. Виведення гормона здійснюється двома незалежними шляхами: ферментна деградація за допомогою нейтральної ендопептидази і С-рецептор-залежний ендоцитоз з подальшою лізосомальною деградацією [15].
Умовами для виділення МНУП є перерозтягнення окремих ділянок міокарда, регіонарне та дифузне порушення систолічної і діастолічної функції ЛШ та ішемічні фактори [16]. Крім того, МНУП є досить стабільним у лабораторних умовах: при кімнатній температурі його активність зберігається протягом 24 год, при – 20°С – 1 міс, при додаванні апротиніну, що інгібує нейроендопептидазу, за цих же умов – до 280 днів та більше [17].
Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2012) та Американської колегії кардіології/Американської асоціації серця (ACC/AHA, 2013) існують докази, які свідчать на користь визначення рівня МНУП з метою виключення або підтвердження наявності ХСН у пацієнтів, госпіталізованих у стаціонар зі скаргами на задишку. Пороговий рівень МНУП становить ≥100 пг/мл у хворих з гострим початком серцевої недостатності. Для пацієнтів із поступовим початком і стабільним перебігом ХСН пороговий рівень МНУП становить ≥35 пг/мл. Нормальна концентрація НУП у нелікованого хворого із задишкою і набряками нижніх кінцівок має високе негативне прогностичне значення та виключає наявність ХСН як можливої причини виникнення симптоматики, що особливо важливо при первинному контакті з пацієнтом [7, 18]. Тому за підозри на серцеву недостатність як перший діагностичний крок можна розглядати визначення рівня НУП, і у разі виявлення підвищеного їх вмісту в плазмі крові пацієнта необхідно направити на ехокардіографію або будь-яке інше обстеження для оцінки функції серця та верифікації діагнозу ХСН [19].
Клінічне значення МНУП як найбільш специфічного маркера дисфункції міокарда шлуночків вивчалося у понад 1400 наукових дослідженнях. На сьогодні відомо, що рівень МНУП підвищується на ранніх етапах дисфункції ЛШ, прямо корелює з рівнем кінцевого діастолічного тиску в ЛШ, зростає у пацієнтів з гіпертрофією ЛШ, пов’язаний зі ступенем вираження ХСН, дозволяє відрізнити задишку кардіального генезу від задишки внаслідок патології дихальної системи, дає можливість прогнозувати перебіг ХСН. Виявлення дисфункції міокарда на доклінічному етапі, а часто – і у хворих з початковими проявами ХСН є досить складним завданням, оскільки в цих випадках пацієнт має досить неспецифічні скарги [20, 21]. Співробітниками кафедри внутрішньої медицини медичного факультету № 2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова здійснено розрахунок порогового рівня МНУП при скринінгових дослідженнях структурно-функціональних порушень у міокарді ЛШ у чоловіків, хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію (АГ), віком від 40 до 60 років, який дорівнює 50 пг/мл; метод із точністю 81,73% дозволяє виявляти осіб з діастолічною дисфункцією за умови збереження у них систолічної функції міокарда [22].
На сьогодні питання щодо механізмів регуляції секреції та деградації МНУП залишається певною мірою відкритим. Доведено, що, окрім збільшення об’єму й тиску в порожнинах серця, на рівень плазмової концентрації МНУП впливають такі фактори, як вік, стать та ожиріння. Встановлено, що рівень пептиду зростає з віком – є вищим у осіб жіночої статі [23]. Середня концентрація пептиду в популяції зростає з кожною декадою життя. Є думка, що це відображає статеву та вікову різницю в масі міокарда і, можливо, зниження ренального кліренсу МНУП з віком. Крім того, з віком зростає жорсткість міокарда, що також призводить до підвищення синтезу НУП [24].
Під час вивчення особливостей продукції МНУП у хворих з ХСН, які страждають на ожиріння, було виявлено, що у таких пацієнтів навіть у межах однієї стадії ХСН концентрація пептиду була нижчою, ніж в осіб із нормальною масою тіла. Автори пов’язують це з тим, що клітини жирової тканини багаті на нейтральну ендопептидазу – фермент, відповідальний за кліренс пептиду, а також з більшою концентрацією в адипоцитах рецепторів НУП типу С, які забезпечують зв’язування та виведення НУП з організму, що не можна не враховувати при використанні для діагностики існуючих порогових рівнів МНУП у осіб з надлишковою масою тіла [11].
Отже, рівень МНУП – достовірний ранній показник початкових порушень функціонування серцево- судинної системи [25]. Згідно з проведеними нами дослідженнями рівень плазмової концентрації МНУП у практично здорових чоловіків достовірно не відрізнявся від такого у практично здорових жінок постменопаузального віку (p>0,05). У чоловіків середнього віку з есенціальною АГ ІІ стадії та АГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA, рівні плазмової концентрації МНУП – 72,36±8,75 пг/мл та 213,08±14,75 пг/мл відповідно – є достовірно нижчими, ніж у жінок постменопаузального віку з есенціальною АГ ІІ стадії (МНУП – 154,98±11,5 пг/мл) та АГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA (МНУП – 250,41±12,44 пг/мл) (p<0,05). У роботі О.Л. Старжинської і співавт. встановлено, що у практично здорових чоловіків рівень МНУП у плазмі крові має тенденцію до зростання з віком та негативно корелює з масою та площею поверхні тіла [26]. О.О. Сакович і співавт. визначили, що у жінок постменопаузального віку з есенціальною АГ різних стадій та ожирінням плазмова концентрація МНУП є достовірно нижчою, ніж у жінок без ожиріння. Було ідентифіковано пороговий рівень МНУП – 116 пг/мл, і його можна застосовувати для допоміжної діагностики ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA у жінок постменопаузального віку з есенціальною АГ та супутнім ожирінням (чутливість – 95,45%, специфічність – 100%, безпомилковість – 97,64%, хибнонегативний результат – 4,55%, хибнопозитивний результат – 0%) [27].
Відкритим лишається питання впливу генетичного чинника на регуляцію рівня МНУП [11]. На сьогодні активно вивчаються як загальні поліморфізми, так і гаплотип структури основних генів системи НУП [28].
Ген МНУП входить до групи генотипів, виділених із генерального генома людини, що впливають на регуляцію рівня артеріального тиску. Ген МНУП людини розташований на першій хромосомі, складається з трьох екзонів і двох інтронів. Характерною особливістю мРНК МНУП є наявність на 3’ кінці не трансльованої ділянки, що складається з повторів AUUUAА. Ця ділянка надає молекулі РНК нестабільність, збільшуючи тим самим швидкість її обміну, що призводить до імпульсного характеру синтезу МНУП [29] (рис.).
Хоча визначено та вивчено найбільш фізіологічно значущий поліморфізм гена МНУП – заміна тиміна на цитозин у 381 положенні (Т-381С), також відомий як SNP rs198389, – дані про асоціацію поліморфізму гена МНУП із розвитком ССЗ на сьогодні є обмеженими, а щодо української популяції їх взагалі не отримано [29]. Тобто актуальним залишається питання щодо можливого впливу поліморфних варіантів гена МНУП (поліморфний локус Т-381С) на рівень пептиду в плазмі крові, а також на ризик розвитку і характер перебігу ХСН.
У нещодавно виконаному дослідженні з вивчення поліморфізму гена МНУП у хворих з ХСН на тлі ішемічної хвороби серця (ІХС) серед пацієнтів різної статі [30] було отримано цікаві з діагностичної точки зору результати. У практично здорових осіб – жителів Росії, носіїв генотипу С381С – рівень N-кінцевого попередника МНУП у плазмі крові був достовірно вищим, ніж у носіїв генотипу Т381Т гена МНУП. Носійство алеля Т і генотипу Т381Т поліморфного локуса (Т-381С) гена МНУП асоціювалося з високим ризиком розвитку та несприятливим перебігом ХСН у пацієнтів з ІХС. При цьому алель С і генотип С381С переважали у групі пацієнтів зі сприятливим перебігом ХСН [30].
Y. Takeishi і співавт. (2007) встановили, що у представників японської популяції чоловічої та жіночої статі з наявністю ХСН – носіїв генотипу С381С поліморфного локусу (Т-381С) гена МНУП – реєстрували достовірно вищий рівень пептиду в плазмі крові порівняно з носіями генотипу Т381Т. У осіб з генотипом Т381С рівень експресії МНУП мав проміжний характер. Отже, у цьому дослідженні для носіїв алеля С є характерним найбільш високий плазмовий рівень МНУП [31].
Виявлено асоціацію між SNP rs198389 поліморфізмом (T-381C) у промоторі гена МНУП і ступенем вираження стенозування ниркових артерій у пацієнтів – жителів Польщі з атеросклеротичною реноваскулярною гіпертензією. Встановлено, що носії генотипу С381С гена МНУП мають підвищений ризик розвитку атеросклерозу в ниркових артеріях [32]. Водночас результати дослідження, проведеного серед американської популяції в осіб чоловічої і жіночої статі, свідчать про наявність значущого зв’язку поліморфізму T-381C гена МНУП з есенціальною гіпертензією та коронароспазмом. Виявлено, що при успадкуванні генотипу С381С реєструють достовірно вищий плазмовий рівень МНУП порівняно з носіями генотипу Т381Т [33].
Існують дані, що генотипи МНУП із наявністю алеля С – Т381С та С381С – асоціюються з достовірно більшою концентрацією МНУП у плазмі у хворих з есенціальною гіпертензією різної статі [34]. Не менш цікавими є результати дослідження, проведеного A. Meirhaeghe (2007) та R. Pfister (2011), які проаналізували зв’язок між рівнями плазмової концентрації МНУП і, відповідно, T-381C поліморфізмом гена МНУП та ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу. Згідно з отриманими даними в осіб різної статі, що увійшли у групу дослідження з генотипом С381C, визначалися нижчі концентрації рівня цукру в плазмі крові, що у свою чергу асоціювалося з низьким ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу. У носіїв алеля C визначалися більш високі концентрації МНУП у крові порівняно з носіями алеля Т [35, 36].
Нами досліджено частоту розподілу генотипів та алелів гена МНУП у практично здорових чоловіків (n=79) та в осіб чоловічої статі з есенціальною АГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA (n=50), жителів Подільського регіону України, віком 40-60 років. У представників групи контролю частота генотипу Т381С переважає над частотою С381С та Т381Т, а частота носійства алеля С виявилася вищою порівняно з носійством алеля Т. У групі хворих з ЕГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA, генотипи Т381Т та Т381С гена МНУП виявлялися з однаковою частотою. Здійснений аналіз показав, що у чоловіків середнього віку – жителів Подільського регіону України, хворих на есенціальну АГ, носійство генотипу Т381Т та алеля Т асоціюється з розвитком ХСН.
Також звертає на себе увагу факт реєстрації нижчого рівня МНУП у плазмі крові чоловіків – носіїв генотипу Т381T, як у практично здорових, так і у хворих на есенціальну АГ. Так, у практично здорових осіб чоловічої статі – носіїв генотипу Т381Т рівень МНУП становив 15,95±0,69 пг/мл, у пацієнтів з АГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA, плазмова концентрація МНУП дорівнювала 156,0±6,99 пг/мл. Алель С гена МНУП асоціювався з вищим рівнем пептиду в плазмі крові як у практично здорових чоловіків (МНУП 24,41±0,48 пг/мл), так і у хворих з АГ, ускладненою ХСН ІІА стадії ІІ-ІІІ ФК за NYHA (МНУП 207,50±5,7 пг/мл).
Можна висловити припущення, що носійство генотипу Т381Т гена МНУП та, відповідно, низька плазмова концентрація мозкового НУП є одними із патогенетичних факторів розвитку ХСН. Іншим аспектом є потенційна можливість помилки в діагностуванні СН при носійстві зазначеного генотипу, адже, як згадувалося вище, за наявності генотипу Т381Т гена МНУП реєструють вірогідно нижчий рівень циркулюючого мозкового НУП у плазмі крові. Доцільним є проведення відповідних подальших досліджень у пацієнтів з ХСН різного ступеня тяжкості серед жителів інших регіонів України.
Література
1. Воронков Л.Г. Пацієнт із ХСН в Україні: аналіз даних популяції пацієнтів, обстежених у рамках першого національного зрізового дослідження UNIVERS / Л.Г. Воронков // Серцева недостатність. – 2012. – № 1 (1). – С. 8-13.
2. Воронков Л.Г. Шлях пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю: якомога довший, якомога комфортніший / Л.Г. Воронков // Серцева недостатність. – 2014. – № 1. – С. 7-10.
3. Березин А.Е. Биологические маркеры при хронической сердечной недостаточности: ожидания, реальность, перспективы / А.Е. Березин // Серцева недостатність. – 2013. – № 1. – С. 5-15.
4. Manolio T. Novel risk markers and clinical practice / T. Manolio // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 1587-1589.
5. Tang W.H. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: utilization of cardiac biomarker testing in heart failure / W.H. Tang, G.S. Francis, D.A. Morrow [et al.] // Clinical Biochemistry. – 2008. – Vol. 41 (4-5). – P. 210-221.
6. Chowdhury P. The appropriate use of biomarkers in heart failure / P. Chowdhury, R. Choudhary, A. Maisel // Medical Clinics of North America. – 2012. – Vol. 96 (5). – P. 901-913.
7. McMurray J.J.V. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J.J.V. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker [et al.] // European Heart Journal. – 2012. – Vol. 33 (14). – P. 1787-1847.
8. Malcom J. Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference guidelines on heart failure – 2008 update: best practices for the transition of care of heart failure patients, and the recognition, investigation and treatment of cardiomyopathies / J. Malcom, O. Arnold, J.G. Howlett [et al.] // Canadian Journal of Cardiology. – 2008. – Vol. 24 (1). – Р. 21-40.
9. Bishu K. Biomarkers in acutely decompensated heartfailure with preserved or reduced ejection fraction / K. Bishu, A. Deswal, H.H. Chen [et al.] // American Heart Journal. – 2012. – Vol. 164 (5). – Р. 763-770.
10. Hammerer-Lercher A. Do laboratories follow heart failure recommendation and guidelines and did we improve? The CARdiac MArker Guideline Uptake in Europe (CARMAGUE) / A. Hammerer-Lercher, P. Collinson, M.P. Dieijen-Visser [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. – 2013. – Vol. 51 (6). – P. 1301-1306.
11. Бесага Є.М. Визначення вмісту натрійуретичних пептидів в плазмі крові як діагностичний та прогностичний маркер при серцевій недостатності / Є.М. Бесага // Серцева недостатність. – 2009. – № 1. – С. 12-17.
12. Sudoh T. C-type natriuretic peptide: a new member of natriuretic peptide family identified in porcin brain / T. Sudoh, K. Kangawa, N. Minamino [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 1990. – Vol. 168. – P. 863-870.
13. Zakeri R. Natriuretic Peptide: A New Heart Failure Biomarker / R. Zakeri, S.J. Sangaralingham, S.M. Sandberg [et al.] // JACC Heart Failure. – 2013. – Vol. 1 (2). – Р. 1-15.
14. Li N. Does NT-proBNP remain a sensitive biomarker for chronic heart failure after administration of a beta-blocker? / N. Li, Y. Li, F. Wang [et al.] // Clinical Cardiology. – 2007. – Vol. 30 (9). – P. 469-74.
15. Minai K. The Plasma B-Type Natriuretic Peptide Levels Are Low in Males with Stable Ischemic Heart Disease (IHD) Compared to Those Observed in Patients with Non-IHD: A Retrospective Study / K. Minai, T. Ogawa, M. Kawai [et al.] // PLoS Medicine. – 2014. – Vol. 9 (10). – P. 1-10.
16. Roberts E. The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure: systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting / E. Roberts, A.J. Ludman, K. Dworzynski [et al.] // BMJ. – 2015. – Vol. 350. – P. 1-16.
17. Motiwala S.R. The role of natriuretic peptides as biomarkers for guiding the management of chronic heart failure / S.R. Motiwala, J.L.Jr. Januzzi // Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2013. – Vol. 93 (1). – Р. 57-67.
18. Chairperson G.M. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension / G.M. Chairperson, R.F. Chairperson, K. Narkiewicz [et al.] // Journal of Hypertension. – 2013. – Vol. 31 (7). – Р. 1281-1357.
19. Nicholls M.G. Disease monitoring of patients with chronic heart failure / M.G. Nicholls, A.M. Richards // Heart. – 2007. – Vol. 93 (4). – Р. 519-523.
20. Nair N. Circulating miRNA as novel markers for diastolic dysfunction / N. Nair, S. Kumar , E. Gongora [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. – 2013. – Vol. 376 (1-2). – Р. 33-40.
21. Lin Q. Copeptin in the assessment of acute lung injury and cardiogenic pulmonary edema / Q. Lin, F. Fu, H. Chen [et al.] // Respiratory Medicine. – 2012. – Vol. 106 (9). – Р. 1268-1277.
22. Старжинська О.Л. Генотип рецептора до ангіотензину ІІ 1-го типу як фактор впливу на структуру та функцію міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу різної важкості / О.Л. Старжинська, В.М. Жебель, Ю.О. Гефтер [та ін.] // Артеріальна гіпертензія. – 2009. – № 1(3). – С. 24-29.
23. Koch A. Normal values of B-type natriuretic peptide in infants, children, and adolescents / A. Koch, H.Singer // Heart. – 2003. – Vol. 89. – Р. 875-878.
24. Tidy C. Brain Natriuretic Peptide / C. Tidy // Patients. – 2015. – Vol. 23. – P. 1-4.
25. Horwich T.B. B-Type Natriuretic Peptide Levels in Obese Patients With Advanced Heart Failure / T.B. Horwich, M.A. G.C. Hamilton, Fonarow // Journal of the American College of Cardiology. – 2006. – Vol. 47 (1,3). – Р. 85-90.
26. Старжинська О.Л. Об’єктивізація маркерів важкості хронічної серцевої недостатності – актуальна проблема сучасної експертної діагностики / О.Л. Старжинська, В.М. Жебель, О.Л. Бланар // Сімейна медицина. – 2009. – № 4. – С. 39-43.
27. Сакович О.О. Плазмові концентрації натрійуретичних пептидів та ендотеліну-1 у жінок післяменопаузального віку при різному перебігу гіпертонічної хвороби / О.О. Сакович, В.М. Жебель // Сімейна медицина. – 2011. – № 4. – С. 108-113.
28. Lanfear D.E. Genetic variation in the natriuretic peptide system and heart failure / D.E. Lanfear // Heart Failure Reviews. – 2010. – Vol. 15 (3). – Р. 219-228.
29. Nishikimi T. Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides / T. Nishikimi, K. Kuwahara, K. Nakao // Journal of Cardiology. – 2011. – Vol. 57. – P. 131-140.
30. Березикова Е.Н. Полиморфизм гена мозгового натрийуретического пептида у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Березикова, С.Д. Маянская, Л.А. Гараева [и др.] // Казанский медицинский журнал. – 2013. – № 4. – С. 433-438.
31. Takeishi Y. Linkage disequilibrium analyses of natriuretic peptide precursor B locus reveal risk haplotype conferring high plasma BNP levels / Y. Takeishi, S. Toriyama, N. Takabatake [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2007. – Vol. 362. – Р. 480-484.
32. Porеba R. SNP rs198389 (T 381 C) polymorphism in the B type natriuretic peptide gene promoter in patients with atherosclerotic renovascular hypertension / R. Porеba, K. Poczаtek, P. Gaс // Polskie Archiwum Medycyny Wewnсtrznej. – 2009. – Vol. 119 (4). – P. 219-224.
33. Lanfear D.E. Genetic variation in the B-type natriuretic peptide pathway affects BNP levels / D.E. Lanfear, J.M. Stolker, S. Marsh [et al.] // Cardiovascular Drugs and Therapy. – 2007. – Vol. 21. – P. 55-62.
34. Costello-Boerrigter L.C. The Effect of the Brain-Type Natriuretic Peptide Single-Nucleotide Polymorphism rs198389 on Test Characteristics of Common Assays / L.C. Costello-Boerrigter, G. Boerrigter, S. Ameenuddin [et al.] // Mayo Clinic Proceedings. – 2011. – Vol. 86 (3). – P. 210-218.
35. Meirhaeghe A. Association between the T-381C polymorphism of the brain natriuretic peptide gene and risk of type 2 diabetes in human populations / A. Meirhaeghe, M.S. Sandhu, M.I. Carthy // Human Molecular Genetics. – 2007. – Vol. 16 (11). – P. 1343-1350.
36. Pfister R. Mendelian Randomization Study of B-Type Natriuretic Peptide and Type 2 Diabetes: Evidence of Causal Association from Population Studies / R. Pfister, S. Sharp, R. Luben [et al.] // PLoS Medicine. – 2011. – Vol. 8 (10). – P. 1-11.