16 травня, 2016
Выбор антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями: преимущества современных блокаторов рецепторов ангиотензина
В последнее десятилетие применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) стало популярной стратегией лечения артериальной гипертензии (АГ), что объясняется, по данным контролируемых исследований, их выраженным гипотензивным эффектом в сочетании с сопоставимой с плацебо переносимостью (M.C. Ruddy et al., 2000; J.B. McGill et al., 2001). Кроме того, в ряде исследований показано, что терапия АГ разными представителями класса БРА сокращает количество случаев развития сахарного диабета (СД) 2 типа, улучшает прогноз пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (B. Dahlof et al., 2002; M.A. Weber et al., 2004), а также больных с сердечной недостаточностью (J.N. Cohn et al., 2001) и диабетической нефропатией (B.M. Brenner et al., 2001; E.J. Lewis et al., 2001).
Эти данные, полученные на рубеже тысячелетий, надолго определили особое отношение к БРА как антигипертензивным препаратам с классовыми прогноз-модифицирующими эффектами и преимуществами в плане безопасности.
СД 2 типа в сочетании с АГ примерно в 4 раза повышает сердечно-сосудистый риск (J. Mogensen, 2003). Важность контроля артериального давления (АД) у пациентов с СД 2 типа для профилактики потенциально фатальных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта и др.), независимо от назначавшихся для этого гипотензивных средств, показана в ряде масштабных исследований, наиболее известным и значимым из которых считается исследование UKPDS.
Недавно опубликованный метаанализ исследований, в которых изучались возможности контроля АГ у пациентов с диабетом, показал, что снижение АД на 10 мм рт. ст. уменьшает смертность от любых причин на 13%, риск сердечно-сосудистых катастроф – на 11%, инсульта – на 27% (C.A. Emdin et al., 2015).
Известно также, что АГ на фоне СД 2 типа характеризуется устойчивостью к действию антигипертензивных препаратов, поэтому выбор гипотензивной терапии у указанной категории больных имеет особое значение.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению АГ (G. Mancia et al., 2013) указано, что все классы антигипертензивных препаратов могут применяться у пациентов с СД, но предпочтительны блокаторы ренин-ангиотензиновой системы – РАС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ и БРА), особенно у больных с протеинурией или альбуминурией (класс рекомендаций I, уровень доказательств А). БРА и ИАПФ также позиционируются как препараты первой линии для стартовой антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и СД 2 типа в клинических рекомендациях Международного общества гипертензии и Американского общества гипертензии (P.A. James et al., 2014; M.A. Weber et al., 2014). Поскольку достичь контроля АГ у больных с СД сложнее, большинство пациентов в клинических исследованиях получали комбинированную антигипертензивную терапию. Вместе с тем эксперты ЕОК не рекомендуют одновременно назначать два блокатора РАС пациентам высокого риска, ссылаясь на результаты исследований ALTITUDE и ONTARGET. Поэтому предпочтительнее использовать один из блокаторов РАС с максимальным гипотензивным эффектом.
Азилсартана медоксомил – новейший из БРА, одобренный для лечения АГ. В Украине препарат зарегистрирован под торговым названием Эдарби. Азилсартана медоксомил представляет собой пролекарство, которое после перорального приема быстро гидролизуется с образованием действующего вещества азилсартана – мощного и высокоизбирательного БРА с биодоступностью 60% и периодом полувыведения 12 ч (I.L. Deerfield, 2007).
Это первый из БРА, который продемонстрировал возможность стабильного контроля АД в течение суток по результатам 24-часового амбулаторного мониторинга, и единственный в своем классе препарат, который изучался в сравнительных исследованиях перед регистрацией.
Так, в исследовании W.B. White и соавт. (2011) азилсартана медоксомил сравнивали с олмесартана медоксомилом и валсартаном в максимальных одобренных дозах, а также с плацебо. Это было первое двойное слепое сравнительное исследование азилсартана медоксомила у пациентов с 1-2 стадией АГ, в котором первичным критерием эффективности антигипертензивной терапии служили результаты 24-часового амбулаторного мониторинга АД.
Азилсартана медоксомил в дозе 80 мг 1 раз в сутки оказался эффективнее, чем валсартан (320 мг/сут) и олмесартан (40 мг/сут), по данным как амбулаторного мониторинга, так и полуавтоматизированных офисных измерений АД.
В низкой дозе 40 мг/сут азилсартана медоксомил не уступал олмесартану (40 мг/сут), по результатам измерения среднесуточного систолического АД (САД). В обеих дозах азилсартана медоксомил снижал офисное САД в большей степени, чем препараты сравнения. При сравнении гипотензивного эффекта и процента ответа на терапию изучавшимися БРА различия в пользу азилсартана медоксомила составили 8-10%. Следует отметить, что использование азилсартана медоксомила даже в максимальной дозе не сопровождалось повышением частоты развития побочных эффектов по сравнению с препаратами сравнения и плацебо. Таким образом, были доказаны преимущества гипотензивной терапии азилсартана медоксомилом в общей популяции пациентов с 1-2 стадией АГ.
В начале этого года W.B. White и соавт. опубликовали результаты объединенного анализа данных трех рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивали эффективность, безопасность и метаболические эффекты азилсартана медоксомила у пациентов с АГ на фоне преддиабета или СД 2 типа. Данная публикация подводит итог программы исследований со схожим дизайном и общим количеством участников 3821.
Критерии включения и назначенная терапия
В исследования включали мужчин и женщин старше 18 лет с диагнозом АГ по следующим критериям: САД, измеренное в клинике, >150 мм рт. ст. и <180 мм рт. ст., среднесуточное САД по результатам амбулаторного мониторинга >130 мм рт. ст. и <170 мм рт. ст. Критерием преддиабета служил уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥5,7% и ≤6,5%; критерием СД 2 типа – HbA1c ≥6,5%.
В двух исследованиях из вошедших в анализ (G.L. Bakris et al., 2011; W.B. White et al., 2011) длительность терапии составляла 6 нед, амбулаторный мониторинг АД выполнялся исходно и по прошествии 6 нед терапии в двойном слепом режиме. В третьем исследовании (D. Sica et al., 2011) результаты анализировались после 8 нед терапии. В каждом из трех исследований результаты амбулаторного 24-часового мониторинга САД анализировались как первичный критерий эффективности антигипертензивной терапии. Критерии включения и исключения пациентов были одинаковыми, что позволило объединить результаты клинических и амбулаторных измерений АД.
Результаты исследований азилсартана с участием 3821 пациента анализировали по отдельности: в сравнении с плацебо и олмесартаном (категория А) и в сравнении с валсартаном (категория В). В категорию А включили 1998 пациентов: 793 с нормальными показателями гликемии, 823 – с преддиабетом и 382 – с СД 2 типа. В категорию В вошли 1823 пациента, из них 759 составили нормогликемическую подгруппу, 694 – подгруппу преддиабета, у 370 был диагностирован СД 2 типа.
В категории А 561 пациента рандомизировали для приема азилсартана медоксомила в дозе 40 мг, 568 – азилсартана медоксомила в дозе 80 мг, 572 – олмесартана в дозе 40 мг, 297 пациентов составили группу плацебо. 1848 из 1998 участников категории А полностью выполнили протокол исследования. В категории В 607 пациентов получали азилсартана медоксомил в дозе 40 мг, 613 – азилсартана медоксомил в дозе 80 мг, 603 – валсартан в дозе 320 мг. 1508 из 1823 пациентов категории В завершили участие в исследовании. Наиболее частыми причинами досрочного выбывания в обеих категориях были побочные эффекты, отзыв добровольного согласия на участие в исследовании и недостаточная эффективность терапии.
Исходные характеристики и различия
Средний возраст в подгруппах составлял от 54 до 61 года при равномерном гендерном распределении. Пациенты нормогликемической подгруппы были моложе (средний возраст 55 лет), чем пациенты с преддиабетом и СД 2 типа (58,5 года). В подгруппах СД было больше пациентов с избыточной массой тела, чем в подгруппах нормогликемии и преддиабета. Средние уровни САД по результатам исходного суточного мониторинга составляли 144-148 мм рт. ст. без существенных различий между подгруппами.
Гипотензивный эффект сравниваемых БРА
Во всех ветвях активной терапии достигнуто достоверное снижение исходно повышенного АД по сравнению с плацебо. Результаты суточного мониторинга САД представлены на рисунке 1.
В категории А достоверно большее снижение среднесуточного САД отмечалось у пациентов с преддиабетом, которые получали 80 мг азилсартана медоксомила, по сравнению с больными, принимавшими олмесартан в дозе 40 мг/сут. В категории В азилсартана медоксомил в обеих дозах достоверно превосходил по гипотензивному эффекту валсартан в дозе 320 мг в подгруппах нормогликемических пациентов и пациентов с преддиабетом. В подгруппах больных с СД 2 типа также наблюдалась недостоверная тенденция к более выраженному снижению среднесуточного САД на фоне приема азилсартана медоксомила по сравнению с применением олмесартана или валсартана.
Что касается вторичных результатов, то диастолическое АД (ДАД), по данным суточного мониторинга, снижалось достоверно в большей степени на фоне приема азилсартана медоксомила в дозе 80 мг по сравнению с применением олмесартана или валсартана в подгруппах нормогликемических пациентов и у пациентов с преддиабетом.
По результатам повторных полуавтоматических измерений АД в условиях клиники, в подгруппе пациентов с преддиабетом азилсартана медоксомил в дозе 80 мг достоверно превзошел по снижению САД олмесартан. В подгруппе СД 2 типа азилсартана медоксомил в дозе 40 мг снижал САД более значимо, чем олмесартан.
Достоверное превосходство над валсартаном в снижении офисного САД в подгруппе пациентов без метаболических нарушений показал азилсартана медоксомил в обеих дозах, в подгруппе преддиабета – в дозе 80 мг, в подгруппе СД 2 типа – также в обеих дозах.
Достоверные преимущества азилсартана медоксомила перед олмесартаном в снижении офисного ДАД были получены у пациентов с преддиабетом (азилсартана медоксомил в дозе 80 мг) и в подгруппе СД 2 типа (азилсартана медоксомил в обеих дозах). По сравнению с валсартаном обе дозы азилсартана медоксомила показали достоверное превосходство в снижении офисного ДАД у пациентов без метаболических нарушений, а также в подгруппе СД 2 типа. В подгруппе преддиабета отмечалось достоверное преимущество дозы азилсартана медоксомила 80 мг/сут.
Значение суточного мониторинга САД
Уникальной особенностью сравнительных исследований азилсартана, проведенных как в общей популяции пациентов с АГ (W.B. White et al., 2011), так и со стратификацией по метаболическим нарушениям (W.B. White et al., 2016), был 24-часовой амбулаторный мониторинг САД.
Таким образом, исключалось участие пациентов с «гипертензией белого халата» и достигалась более высокая чувствительность оценки гипотензивного эффекта изучавшихся БРА по сравнению с традиционными повторными клиническими измерениями АД. Согласно результатам исследования азилсартана в общей популяции пациентов с АГ (W.B. White et al., 2011) выводы о преимуществах указанного препарата перед другими БРА были сделаны не только на основании различий среднесуточных значений САД, но и по данным сравнения почасового профиля гипотензивного эффекта лекарственных средств. После приема очередной дозы сравниваемых БРА в большинстве временных промежутков достигался лучший контроль САД в группах азилсартана медоксомила (рис. 2).
Данные о том, что азилсартан обеспечивает лучший суточный профиль АД, чем олмесартан и валсартан, получены впервые и свидетельствуют о более сильном гипотензивном эффекте азилсартана в своем классе, хотя механизм этого превосходства не известен. Усиленный гипотензивный эффект азилсартана может объясняться его более плотным связыванием с рецепторами ангиотензина II и замедленной диссоциацией, что было обнаружено в исследованиях in vitro (M. Ojima et al., 2011).
Эффективность БРА у пациентов с СД 2 типа
Сравнительные исследования БРА у пациентов с АГ и СД 2 типа с использованием результатов суточного мониторинга АД в качестве первичного критерия эффективности ранее не проводились. Данные о преимуществах азилсартана у этой категории пациентов высокого риска получены впервые (W.B. White et al., 2016). По результатам анализа трех исследований, азилсартан в дозе 40 мг/сут снижал амбулаторное АД в среднем на 12,1/7,1 мм рт. ст., а в дозе 80 мг – на 12,3/7,3 мм рт. ст., что превосходит эффект олмесартана в дозе 40 мг (-9,8/5,4 мм рт. ст.). По сравнению с валсартаном достигнутые показатели АД также были лучше на фоне терапии азилсартаном: -11,8/6,8 мм рт. ст. при приеме дозы 40 мг/сут и -12,0/7,7 мм рт. ст. – 80 мг/сут. Возможность дополнительного снижения АД на 3-7 мм рт. ст. может иметь большое значение для профилактики сердечно-сосудистых событий. Еще одним важным преимуществом терапии азилсартаном у пациентов с СД и коморбидностью является хорошая переносимость.
Метаболические эффекты БРА
В экспериментах на животных азилсартан – активный метаболит азилсартана медоксомила – повышал чувствительность периферических тканей к инсулину и стимулировал утилизацию глюкозы (M. Ojima et al., 2011), хотя ранее в исследованиях in vitro не подтвердилась гипотеза о наличии у азилсартана свойства повышать активность транскрипции рецепторов PPAR-γ (M. Iwai et al., 2007). В работе W.B. White и соавт. (2016) было показано положительное влияние терапии азилсартаном на показатели гликемии натощак и уровень секреции инсулина, как у нормогликемических пациентов, так в подгруппе СД 2 типа. Но эти эффекты были невыраженными и непостоянными. Как отмечают авторы, длительность исследований (6-8 нед) была спланирована адекватно цели сравнения гипотензивных эффектов БРА, но явно не достаточна для демонстрации влияния терапии на метаболические параметры.
Выводы
- Наличие СД 2 типа или нарушений толерантности к глюкозе существенно повышает общий сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ и создает дополнительные трудности в достижении устойчивого контроля АД.
- В серии исследований высокого методологического качества с мониторингом суточного профиля АД доказана высокая эффективность антигипертензивной терапии новым представителем класса БРА – азилсартана медоксомилом как в общей популяции пациентов с АГ, так и у больных с сопутствующими СД 2 типа или преддиабетом.
- Обобщенный анализ исследований предоставил новые сведения о преимуществах азилсартана медоксомила перед другими БРА – валсартаном и олмесартаном – в отношении контроля АД у пациентов с преддиабетом или СД 2 типа, что выделяет азилсартана медоксомил в своем классе как перспективное средство контроля сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.
Подготовил Дмитрий Молчанов
UA/AZI/0316/0003