20 березня, 2016
Обоснование высокоинтенсивной гиполипидемической терапии у кардиологических пациентов высокого риска
Сегодня ведущей причиной сердечно-сосудистой (СС) смертности в украинской популяции остается ишемическая болезнь сердца (ИБС), а наиболее распространенным фактором СС-риска – гиперхолестеринемия. Несмотря на то что у врачей уже не вызывает сомнений польза статинотерапии у пациентов высокого риска, к которым априори относятся больные с различными формами ИБС, остается ряд важных вопросов – как назначаются статины в реальной практике и пришли ли мы к настоящему пониманию механизмов снижения СС-риска при проведении гиполипидемической терапии?
О современных взглядах на роль интенсивной статинотерапии в улучшении прогноза у пациентов с острыми формами ИБС – острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) – мы попросили рассказать члена-корреспондента НАМН Украины, руководителя отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Александра Николаевича Пархоменко.
– В настоящее время мы действительно убеждаемся в том, что работа, направленная на повышение уровня образованности врачей в области современных стандартов ведения пациентов высокого риска, дает определенные результаты. Применение статинов у больных с острыми формами ИБС стало стандартным подходом, но само по себе назначение препарата не обязательно приводит к достижению цели лечения. По данным украинского исследования ПОЗИТИВ (2008-2009 гг.) с участием пациентов, перенесших ИМ, около 60% больных с установленной гиперхолестеринемией и почти столько же – без нее – до включения в исследование принимали статины. Однако уровень холестерина превышал нормальные значения у 75% пациентов. Это означает, что больные получали статины в неадекватных дозах или прерывали терапию. Частота назначения статинов значительно возросла после обследования этих пациентов врачами поликлинических отделений: их рекомендовали 94% больных с гиперхолестеринемией и 89% – с нормальным уровнем холестерина. Статины были также назначены почти в 80% случаев пациентам, у которых не исследовали уровень холестерина по каким-либо причинам.
Рис. 1. Украинский регистр ОКС – 2015 г. (предварительные результаты)
Проанализируем также предварительные результаты украинского регистра ОКС 2015 года, в котором приняли участие 34 клиники из 22 областей Украины (рис. 1). По данным этого регистра, до развития ОКС постоянно принимали статины только 22% пациентов, тогда как во время лечения в стационаре и перед выпиской – более 90%. Чаще всего назначали статины с наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом – аторвастатин и розувастатин, при этом почти в 70% случаев указанные препараты использовали в средних и высоких дозах (рис. 2).
Рис. 2. Украинский регистр ОКС – 2015 г. Дозы аторвастатина, назначаемые при ОКС
Итак, на первый взгляд, ситуация выглядит неплохо – статины назначаются пациентам, перенесшим ОКС, по крайней мере, в стационарах. Но какая часть больных будет действительно принимать статины постоянно и в высоких дозах? Хорошо известно, что в реальной жизни доля пациентов с ОКС или ИМ в анамнезе, принимающих непрерывно высокодозовую статинотерапию, крайне мала. Эта проблема актуальна не только для Украины, но и для стран с благополучной экономикой. Например, в работе S.V. Arnold и соавт. (2013), в которой проанализированы результаты региональных регистров острого ИМ в США (31 госпиталь, более 6700 пациентов), показано, что после выписки более 30% больных не принимают статины и почти 20% принимают их в низких дозах.
Таким образом, половина пациентов, перенесших острый ИМ, т.е. имеющих высокий СС-риск, не используют во вторичной профилактике возможности, связанные с высокодозовой статинотерапией.
На мой взгляд, в значительной степени это обусловлено недостаточным осознанием того, что риск повторных событий даже на фоне длительной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) остается достаточно высоким, и именно статины способствуют его дополнительному снижению. Пациенты с уже состоявшимся ИМ и перенесшие процедуру реваскуляризации, имеют, с одной стороны, высокий риск прогрессирования атеросклероза, с другой – высокий риск ретромбоза. Высокий риск ретромбозов определяется наличием нестабильных атеросклеротических бляшек (даже небольших размеров) в других сосудистых бассейнах и несостоятельностью противосвертывающей системы крови.
Первоочередной задачей является стабилизация атеросклеротических бляшек, снижение риска их формирования, прогрессирования с одновременным воздействием на свертывающую систему крови.
Двойная антитромбоцитарная терапия, безусловно, имеет при этом огромное значение. Сегодня мы знаем, что продление ДАТ более 12 месяцев после ИМ может принести дополнительную пользу, и это уже отражено в последних национальных и международных рекомендациях, клинических протоколах МЗ Украины по ведению пациентов с ОКС без подъема и с подъемом сегмента ST.
Однако большой дополнительный вклад в решение первоочередных задач у пациентов с ОКС вносит и ранняя (с первых часов заболевания) интенсивная статинотерапия. Согласно современной концепции нестабильность атеросклеротических бляшек связана не столько с их размерами, сколько с морфологическими характеристиками (высокое содержание липидов и воспалительных клеток, наличие тонкой фиброзной капсулы, большой объем некротического ядра). Одним из главных механизмов дестабилизации атеросклеротической бляшки является активация местной воспалительной реакции, способствующей ослаблению фиброзной оболочки и ее разрыву или эррозированию. Кроме того, наличие атеросклеротических бляшек обусловливает изменение структуры сосудистой стенки, приводя к нарушению барьерной, антитромботической и вазодилатирующей функций эндотелия и усугублению протромбогенного состояния.
Статины, обладающие не только гиполипидемическим, но и противовоспалительным, антитромбоцитарным, вазопротекторным и многими другими плейотропными эффектами, оказывают стабилизирующее влияние на атеросклеротические бляшки во всех сосудистых бассейнах и способствуют дополнительному снижению высокого протромбогенного потенциала крови.
Сегодня раннее (в первые 24 ч после развития симптомов) применение статинов в высоких дозах у пациентов с ОКС и ИМ является стандартным подходом, эффективность которого доказана в исследованиях с применением аторвастатина – MIRACL, PROVE-IT TIMI-22. В этих исследованиях продемонстрировано улучшение исходов ОКС и снижение риска развития СС-осложнений в отдаленные сроки после события при раннем назначении аторвастатина в дозе 80 мг. По данным уже упомянутого мной регистра по ОКС, проведенного в Украине, в специализированных центрах раннее назначение статинов в первые 24 ч после развития ОКС осуществлялось у 70% больных, причем в 80% случаев использовались рекомендуемые высокие дозы аторвастатина или розувастатина (рис. 3). Важно подчеркнуть, что такая тактика лечения позволила добиться снижения летальности уже в стационаре (по сравнению с более поздним назначением статинов или применением их в меньших дозах). Эти материалы были доложены на Национальном конгрессе кардиологов в сентябре 2015 года, и сейчас готовится к публикации статья, в которой освещаются окончательные результаты регистра.
Рис. 3. Клиническая эффективность статинов при раннем назначении в Украинском регистре ОКС 2015 г. (А) и в США (по данным литературы, G.C. Fonarow, 2005) (Б)
Необходимо четко понимать, что статины показаны больным с ОКС независимо от исходного уровня липидов в крови и, согласно современным международным рекомендациям, эти препараты назначаются еще до получения результатов лабораторных исследований, т.е. сразу после поступления в стационар. Данная тактика способствует дополнительному снижению риска развития ближайших и отдаленных осложнений ОКС и потребности в реваскуляризации.
Доказана также эффективность статинов, например аторвастатина, применяемого в максимальной дозе (80 мг), в снижении риска постоперационных осложнений у пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (исследование TNT).
Следующая задача у пациентов с развившимся ОКС – влияние на дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса. Главным инструментом для ее решения являются статины. При этом многое зависит от умения врача сформировать высокую приверженность больного к длительной интенсивной статинотерапии и стремление к достижению целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) – показателя, который необходимо контролировать в процессе приема статинов.
Важный вопрос, который часто задают практические врачи: следует ли после достижения целевых уровней ХС ЛПНП (например, 1,8 ммоль/л для пациентов высокого и очень высокого риска) стремиться к дальнейшему снижению этого показателя?
Ответом на этот вопрос могут служить данные о том, что чем ниже уровень ХС ЛПНП на фоне статинотерапии, тем в большей степени уменьшается риск развития СС-осложнений. Это, в частности, показано в метаанализе Cholesterol Treatment Trialists Collaboration с включением данных более 169 тыс. пациентов, рандомизированных в клинических исследованиях для приема статинов в течение 2 лет. Степень снижения уровня ХС ЛПНП коррелирует со степенью регресса атеросклеротической бляшки, и оба этих показателя зависят от интенсивности статинотерапии, что подтверждено в недавней работе K. Tsujita и соавт. (2015). Ученые проанализировали результаты исследований с использованием внутрисосудистого УЗИ и установили, что усиление гиполипидемической терапии путем добавления к статину еще одного компонента – эзетимиба – приводит к наибольшему регрессу атеросклеротической бляшки. Интересно, что у пациентов с ОКС отмечен более выраженный регресс атеросклеротических бляшек по сравнению с пациентами со стабильной ИБС при одинаковом снижении уровня ХС ЛПНП.
Очевидно, что высокоинтенсивная гиполипидемическая терапия приносит особенно большую пользу пациентам с нестабильными бляшками, и этот факт пополнит копилку важных научных находок в области лечения больных с ОКС.
Таким образом, главный принцип ведения пациентов с ОКС и ИМ – интенсивность и длительность воздействия на все патогенетические звенья тромбоза, риск которого остается высоким после состоявшегося события. Чем больше факторов риска мы сможем при этом устранить, тем лучше, и чем шире спектр возможностей одного препарата – тем больше шансов, что у больного сохранится приверженность к лечению.
Стремясь достичь основной цели гиполипидемической терапии – снижения уровня ХС ЛПНП, – мы должны помнить, что воздействие на другие составляющие липидного спектра обеспечивает дополнительное снижение СС-риска. В частности, установлен вклад гипертриглицеридемии в увеличение риска развития СС-осложнений (post-hoc анализ исследования PROVE-IT TIMI-22). Поэтому способность статина (например, аторвастатина) влиять на уровень триглицеридов (ТГ) – это дополнительный бонус к тем важным эффектам, которых мы ожидаем при его применении. Хотя определение уровня ТГ не входит в обязательный перечень обследований пациентов высокого риска, на мой взгляд, не следует пренебрегать этим исследованием, особенно у больных сахарным диабетом (СД) – у них гипертриглицеридемия выявляется достаточно часто. Если пациент будет получать наглядное подтверждение множественных благоприятных эффектов гиполипидемической терапии в виде улучшения результатов анализов, его доверие к врачу только укрепится. В числе дополнительных инструментов для воздействия на уровень ТГ у больных с высоким значением этого показателя мы можем использовать фенофибрат, назначая его в дополнение к статину. Данная тактика доказала свою эффективность в снижении риска СС-событий у пациентов с атерогенной дислипидемией (высокий уровень ТГ и низкий – ХС липопротеинов высокой плотности) в исследовании ACCORD-lipid.
Если речь идет о пациентах с очень высоким исходным уровнем ХС ЛПНП, у которых наблюдаются трудности в снижении этого показателя даже при назначении максимальных доз аторвастатина или розувастатина, то интенсифицировать лечение мы можем путем добавления эзетимиба. Второй компонент гиполипидемической терапии может быть также полезен при необходимости уменьшения дозы статина.
Какие главные выводы мы должны сделать из имеющихся на сегодня результатов исследований в области лечения пациентов с ОКС и ИМ?
Во-первых, даже у хорошо леченных больных, у которых была своевременно проведена реваскуляризация миокарда и которые принимают стандартную антитромботическую терапию, риск повторных СС-событий (СС-смерть, нефатальный ИМ, инсульт) остается высоким. Для снижения этого риска пациенты должны принимать статины, и чем более ранней и интенсивной будет статинотерапия, тем в большей степени снизится риск ближайших и отдаленных тромботических осложнений. Во-вторых, больным с ОКС и ИМ статинотерапия назначается независимо от уровня ХС ЛПНП, поскольку влияние статинов на прогноз обусловлено в том числе и нелипидными эффектами. В-третьих, у большинства пациентов высокого и очень высокого риска мы можем добиться необходимых результатов, назначая монотерапию статинами, которые обладают наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом, например аторвастатином.
При этом главное – чтобы пациент мог принимать статин длительно, и если данной цели мы можем достичь, назначая генерический препарат*, то следует использовать эту возможность. Важно также осуществлять отбор пациентов, у которых может быть получена дополнительная польза при назначении комбинированной гиполипидемической терапии, и убеждать их в необходимости интенсификации лечения.
*В Украине зарегистрирован генерический препарат аторвастатина Етсет в высокой дозировке 40 и 80 мг производства компании Кусум Фарм.Украина.
Подготовила Наталья Очеретяная