20 березня, 2016
Спіронолактон у сучасній кардіологічній практиці: відомі та нові факти
Антагоністи альдостерону близько 50 років широко використовують у лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН). Перший представник цієї групи – спіронолактон почали застосовувати в нашій країні у 70-х роках минулого століття в терапії тяжкої ХСН та резистентного набрякового синдрому як особливий діуретичний засіб, що має здатність затримувати в організмі калій. Але з часом роль та місце антагоністів альдостерону, зокрема спіронолактону, в лікуванні ХСН змінилися.
Із проханням розповісти про сучасні погляди щодо місця спіронолактону в терапії пацієнтів з ХСН та визначити нові перспективні сфери застосування цього препарату ми звернулися до завідувача кафедри функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, доктора медичних наук, професора Олега Йосиповича Жарінова.
Із чим була пов’язана зміна поглядів щодо ролі препаратів групи антагоністів альдостерону в лікуванні ХСН?
– Це було зумовлено розвитком концепції нейрогуморальної блокади в терапії СН. Підґрунтя для формування нового погляду на роль антагоністів альдостерону заклали результати першого вдалого клінічного рандомізованого дослідження в галузі лікування ХСН – CONSENSUS. Це одне з тих досліджень, які ми називаємо класичними і які сприяли радикальній зміні підходів до терапії ХСН. Дослідження CONSENSUS, у якому було продемонстровано сприятливий вплив інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) еналаприлу на прогноз виживання пацієнтів з ХСН, ознаменувало загалом домінування нейрогуморальної концепції патогенезу цього захворювання. Важливим вторинним результатом дослідження, який вплинув на подальшу еволюцію терапевтичних підходів, стала виявлена залежність рівня смертності хворих з ХСН від підвищення рівня альдостерону. З часом було з’ясовано значення активації окремих компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) для формування клінічних проявів і прогнозу виживання пацієнтів з ХСН. Подальший шлях ІАПФ як наріжного каменю в лікуванні СН був досить вдалим, але, з іншого боку, було доведено наявність певних обмежень терапії ІАПФ щодо блокади ефектів ангіотензину II й альдостерону.
Очевидно, блокада АПФ зумовлює активацію альтернативних шляхів утворення ангіотензину ІІ, «вислизання» альдостерону і виникнення гіперальдостеронемії. Гіперальдостеронемія, у свою чергу, має низку несприятливих наслідків, важливих для прогресування СН: зниження вмісту магнію та калію в крові, посилення фіброзоутворення і формування передумов для розвитку різноманітних порушень серцевого ритму. Крім того, внаслідок гіперальдостеронемії підвищується концентрація натрію в крові, що призводить до виникнення набрякового синдрому. Гіперальдостеронемія безпосередньо зумовлює прогресування ремоделювання серця, розвиток гіпертрофії, дисфункції лівого шлуночка (ЛШ). На тлі гіперальдостеронемії спостерігається зменшення еластичності артерій, виникнення ендотеліальної дисфункції, які спричиняють розвиток ішемії міокарда.
Використання засобу, який впливає на утворення альдостерону та його ефекти, може мати низку позитивних ефектів, корисних для пацієнтів з СН. Тому в середині 1990-х років було проведено велике дослідження RALЕS, у якому оцінено ефект спіронолактону як базисного засобу лікування ХСН III-IV функціонального класу (ФК) за NYHA. У цьому дослідженні спіронолактон застосовували не у високих дозах (100-150 мг/добу), як при лікуванні рефрактерного набрякового синдрому, а в значно нижчих. Середня доза спіронолактону в дослідженні RALЕS становила 26 мг/добу, що дало змогу обмежити діуретичний ефект препарату без втрати нейрогуморальної дії та антиаритмічного ефекту, зумовленого, в тому числі, затримкою калію.
Власне, ці дуже важливі й переконливі дані серйозно вплинули на стандарти лікування СН, і сьогодні всім пацієнтам із симптомами СН і фракцією викиду (ФВ) <35% поряд із терапією ІАПФ та бета-блокаторами (ББ) рекомендовано прийом антагоністів альдостерону як засобів, що сприяють зниженню ризику смерті і госпіталізації з приводу СН. Поєднання нейрогуморальних модуляторів із доведеною ефективністю в лікуванні ХСН є найбільш реальним шляхом профілактики декомпенсації кровообігу, покращення якості життя пацієнтів і зменшення загальних витрат на лікування цього захворювання. Доречно згадати також про можливість використання селективного антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів еплеренону, успішно випробуваного останнім часом у пацієнтів з СН різних ФК і зниженою ФВ ЛШ, а також з післяінфарктною СН і/або систолічною дисфункцією міокарда.
Чи існує ризик взаємодії спіронолактону з іншими нейрогуморальними модуляторами при їх одночасному використанні?
– Спіронолактон не взаємодіє з іншими блокаторами нейрогуморальної системи, і його ефекти не залежать від фонового лікування ІАПФ та ББ, на відміну від блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Для останніх можливість несприятливої взаємодії з ІАПФ і ББ (при одночасному використанні ІАПФ) є встановленою, що обмежує застосування БРА в лікуванні ХСН.
Згідно із сучасними рекомендаціями з лікування ХСН нейрогуморальні модулятори призначаються в такій послідовності: ІАПФ, ББ, і, як третій крок, – антагоністи альдостерону. Чи завжди доцільно зберігати цю послідовність у клінічній практиці?
– Дійсно, формально антагоністи альдостерону рекомендовані як третій компонент у лікуванні ХСН. Але в реальній практиці препарати цієї групи призначаються на початку лікування, одразу після ІАПФ. Гадаю, що в більшості випадків пацієнтам із набряковим синдромом чи вологими хрипами в легенях і зниженою ФВ ЛШ за відсутності вираженої ниркової недостатності антагоністи альдостерону можна призначати з першого дня лікування як засоби, що впливають на клінічні симптоми та прогноз хвороби. ББ, як правило, використовують після стабілізації стану пацієнтів. Це поки що не відображено в офіційних документах, хоча вказана послідовність призначення нейрогуморальних модуляторів найчастіше відповідає реальній клінічній практиці. Напевно, існуюча невідповідність із стандартами пов’язана з тим, у якому порядку зазначені групи препаратів з’являлися в рекомендаціях з лікування ХСН. Антагоністи альдостерону були включені до стандартів ведення пацієнтів з ХСН дещо пізніше, ніж ББ, хоча в дослідженні RALЕS абсолютна більшість хворих не отримували ББ.
Чи є сенс використовувати спіронолактон у знижених дозах (<25 мг/добу) у особливих категорій пацієнтів, і в яких випадках слід відмовитися від призначення цього препарату?
– Інколи пацієнтам похилого віку чи тим, хто має порушення функції нирок, ми призначаємо спіронолактон у дозі 12,5 мг. Навіть у цій низькій дозі він забезпечує додатковий вплив на нейрогуморальну систему. Єдиною серйозною причиною для відмови від використання спіронолактону при ХСН зі зниженою ФВ ЛШ є наявність вираженої ниркової недостатності. Побічні ефекти спіронолактону пов’язані з впливом на гормональну систему – іноді у чоловіків виникає гінекомастія. Однак частота цього небажаного явища у клінічній практиці не настільки висока, щоб відмовлятися від застосування спіронолактону, крім того, цей препарат є доступним для більшості пацієнтів у вигляді якісних європейських генериків.
Чи досліджували ефекти спіронолактону в лікуванні ХСН зі збереженою ФВ?
– Ефекти спіронолактону в лікуванні пацієнтів з діастолічною ХСН оцінювали в міжнародному дослідженні ТОРСАТ. Цікаво, що це дослідження прямо не спонсорувалося фармацевтичними компаніями і ставило за мету пошук шляхів оптимізації лікування хворих із діастолічною СН. Загалом у зазначеному дослідженні продемонстровано дуже суперечливі результати. Формально у групі спіронолактону не було показано статистично значущого впливу на прогноз виживання пацієнтів. Але аналіз даних, отриманих у клінічних центрах різних країн, дозволив виявити відмінності в результатах. Наприклад, у деяких країнах (наприклад, у США) лікування спіронолактоном сприяло покращенню виживання хворих, тоді як в інших (Росія) цей ефект не спостерігався. Виявилося, що позитивний вплив спіронолактону на прогноз виживання зареєстровано в тих регіонах, у яких включили більшу кількість пацієнтів з тяжкою діастолічною СН.
Висновок, який ми можемо зробити на основі цих результатів, полягає в тому, що підстав для використання спіронолактону як рутинного засобу лікування хворих із діастолічною СН поки що немає. Але, з іншого боку, ми розуміємо, що у багатьох пацієнтів, особливо з вираженим набряковим синдромом або резистентною артеріальною гіпертензією (РАГ), спіронолактон є кращим вибором, ніж альтернативні засоби, принаймні це стосується антигіпертензивних препаратів. Тим більше, що недавно отримано дані, які свідчать про наявність у спіронолактону певних переваг у лікуванні РАГ.
У якому дослідженні було отримано дані щодо переваг спіронолактону в лікуванні пацієнтів з РАГ?
– На конгресі Європейського товариства кардіологів у м. Лондоні у 2015 р. було оприлюднено дані клінічного плацебо-контрольованого дослідження PATHWAY-2, у якому оцінювали ефективність різних засобів у лікуванні РАГ. У сучасній клінічній практиці РАГ діагностують, якщо не вдається досягти цільових значень артеріального тиску (АТ) на тлі терапії трьома антигіпертензивними засобами, один із яких – діуретик. Як правило, два інші препарати – це блокатор РААС і антагоніст кальцію, якщо немає спеціальних показань для призначення ББ.
У дослідженні PATHWAY-2 порівнювали антигіпертензивний ефект трьох препаратів: спіронолактону, альфа-блокатора доксазозину та ББ бісопрололу. Встановлено, що прийом спіронолактону забезпечував на 8,7 мм рт. ст. більше зниження АТ порівняно з плацебо, тоді як бісопрололу – на 4,5 мм рт. ст., а доксазозину – на 4,03 мм рт. ст.
Питання щодо факторів, які зумовили переваги спіронолактону в лікуванні РАГ, є дуже важливим. Очевидно, до них належать діуретичний ефект спіронолактону і його нейрогуморальний вплив, що пов’язано з усуненням вторинного гіперальдостеронізму у цієї категорії хворих.
До речі, спіронолактон може бути ефективним також при первинному гіперальдостеронізмі (синдромі Кона). За наявності доказів або серйозних підстав підозрювати первинний гіперальдостеронізм спіронолактон є засобом патогенетичної терапії першого вибору.
Чи були отримані інші цікаві дані, які свідчать про наявність потенційних сфер використання спіронолактону?
– В одному з новітніх досліджень спіронолактон став об’єктом вивчення у лікуванні інфаркту міокарда (ІМ). З метою оцінки впливу спіронолактону на перебіг ІМ у Франції було проведено дослідження ALBATROSS (2015) за участю пацієнтів з ІМ з підйомом та без підйому сегмента ST. Цим хворим спіронолактон або плацебо призначали в перші 72 год після появи симптомів як доповнення до стандартної терапії.
Згідно з отриманими даними спіронолактон не продемонстрував достовірного впливу на сумарний результат лікування у загальній популяції дослідження. Але в підгрупі пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST, які становили більшість (75%), спостерігалося зниження ризику смертності на тлі додаткової терапії спіронолактоном. На думку авторів дослідження, ці результати слід розглядати як обнадійливі хоча б з огляду на те, що у пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST існує висока ймовірність розвитку СН. Проте для того, щоб ставити питання щодо включення нової групи препаратів до стандартів лікування ІМ, необхідно отримати позитивні результати в спеціально спланованому дослідженні.
Таким чином, група антагоністів альдостерону сьогодні привернула до себе увагу завдяки новим даним, які в майбутньому, можливо, будуть використані в клінічній практиці. Спіронолактон – перший представник цієї групи, який протягом багатьох років застосовується у світі, – сьогодні зберігає свої позиції в сучасних терапевтичних стандартах як універсальний ефективний засіб лікування систолічної ХСН. Нові дані, отримані для спіронолактону, свідчать про те, що для цього «старого» препарату можуть з’явитися інші перспективні сфери використання в кардіології.
Підготувала Наталя Очеретяна
4-05-СПИ-РЕЦ- 0216