8 березня, 2016
Дигидропиридины в терапии артериальной гипертензии: возможности оптимизации клинической практики
Более полувека прошло с момента первого клинического применения блокаторов кальциевых каналов (БКК). Сегодня фармакологические свойства этих лекарственных средств хорошо известны каждому практикующему кардиологу и терапевту, а сами БКК получили широкое применение в клинической практике. Об этом свидетельствует немалое количество научных публикаций, посвященных различным аспектам использования этих препаратов в терапии артериальной гипертензии (АГ) и различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), детальному описанию фармакокинетических эффектов в зависимости от химической структуры и поискам «идеального» БКК.
Наиболее обширной, изученной и применяемой группой БКК на сегодняшний день являются производные дигидропиридина. Препараты этой группы селективно блокируют кальциевые каналы II класса, расположенные в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов, не оказывают негативный дромотропный эффект и обладают высокой тканевой селективностью. Результаты большого количества исследований, проведенных учеными разных стран за последние 10-15 лет (PREVENT, FACET, VHAS, NORDIL, CAMELOT и др.), убедительно продемонстрировали высокую эффективность БКК дигидропиридинового ряда в профилактике неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с АГ. Поскольку эти препараты обладают метаболической нейтральностью, противоишемическим и органопротекторными свойствами, в настоящее время они рассматриваются в качестве одного из наиболее эффективных классов антигипертензивных средств.
Первым БКК дигидропиридинового ряда, синтезированным более 45 лет назад, стал нифедипин, наиболее изученный антагонист кальция, до сих пор считающийся препаратом-прототипом, с которым сравнивают каждое современное производное дигидропиридина. В многочисленных клинических исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность нифедипина. В то же время были обнаружены и такие существенные его недостатки, как относительно низкая биодоступность, недостаточно выраженная тканевая селективность и быстрая элиминация, обусловливающая непродолжительное фармакологическое действие. Именно последняя особенность не только диктует необходимость принимать препарат несколько раз в сутки, создавая определенное неудобство для пациента, но и является препятствием к созданию стабильной концентрации препарата в тканях-мишенях. На практике это выглядит так: быстрое наступление антигипертензивного действия с развитием ряда нежелательных эффектов (связанных с выраженной вазодилатацией), с активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем → несколько часов прогнозируемой эффективности → быстрое снижение концентрации препарата в плазме крови.
Таким образом, низкая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных реакций в виде вазодилатации и нейрогуморальной активации существенно ограничивают широкое применение нифедипина короткого действия в длительной плановой терапии АГ (Дедова И. С. и др., 2006).
Преимущества дигидропиридиновых БКК III поколения
Вышеуказанные причины заставили ученых искать принципиально новые БКК, а также послужили стимулом к усовершенствованию существующих. Так появилось II поколение антагонистов кальция, в группу которых, согласно классификации T. Toya-Oka и W. Nayler (1996), вошли как ретардные формы БКК первого поколения, так и средства с новой химической структурой (например, фелодипин). Для последних характерны продолжительное действие и относительно высокая селективность. Однако, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль, дигидропиридиновые БКК II поколения все же отличаются недостаточной управляемостью и предсказуемостью фармакологических эффектов, что объясняется их относительно низкой биодоступностью (10-40%), существенными колебаниями концентраций действующего вещества в плазме крови в течение междозового интервала и последующим резким снижением эффективности. Большую часть антагонистов кальция II поколения нужно принимать 2 р/сут, что создает определенные неудобства.
Для дигидропиридиновых БКК III поколения – наиболее современных средств этого класса – характерны высокая биодоступность (60-80%), минимальные колебания концентрации действующего вещества в крови, предсказуемая эффективность, длительное и сверхдлительное действие (24-36 ч), что устраняет необходимость в создании ретардных форм. Эти препараты обладают высокой тканевой селективностью, благодаря которой они практически не влияют на сократительную функцию миокарда, работу синусового узла и атриовентрикулярную проводимость (McClellan K.J., Jarvis В., 2000). Среди БКК III поколения наиболее популярны амлодипин, лерканидипин и лацидипин. Амлодипин является своего рода препаратом-прототипом в данной группе, он имеет значительную доказательную базу, а его фармакокинетические свойства хорошо изучены. Тем не менее наличие обширного перечня побочных реакций при терапии АГ существенно ограничивает применение препарата. В последние годы в научной литературе широко дискутируется вопрос об усовершенствованной форме амлодипина – S-амлодипине. Согласно данным некоторых исследований, левовращающий изомер амлодипина реже оказывает побочные реакции.
Все же следует отметить, что эффективность S-амлодипина пока что изучена недостаточно, при этом практически отсутствуют достоверные данные сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и S-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений АГ. В основе терапевтического действия рацемата (смеси S- и R-изомеров) амлодипина лежит способность блокировать медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) в гладкомышечных клетках сосудов, этот эффект реализуется за счет S-изомера. Действие R-изомера заключается в умеренной стимуляции синтеза оксида азота (NO) эндотелиальными клетками. Известно, что снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции, сопровождающей большинство случаев АГ и ИБС, является одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений прежде всего в коронарных сосудах. Фактически при исключении R-изомера препарат лишается антиатерогенного и органопротекторного свойств.
Таким образом, благодаря наличию двух изомеров фармакологические эффекты рацематов дигидропиридиновых БКК не ограничиваются результативным снижением артериального давления (АД), но и обеспечивают надежную профилактику кардиоваскулярных катастроф (Сиренко Ю. Н., 2009).
Лерканидипин: курс на нейропротекцию и эффективный контроль АД
Лерканидипин (Леркамен®, «Берлин-Хеми АГ», Германия), как и другие дигидропиридиновые БКК III поколения, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, что обусловливает вазодилатацию и снижение АД, при этом не оказывая отрицательного инотропного действия. Несмотря на определенное сходство фармакодинамики, фармакокинетические свойства лерканидипина существенным образом отличаются от таковых амлодипина. Так, лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях (в 10-15 раз выше, чем у амлодипина), постепенно блокируя кальциевые каналы. Именно это объясняет плавное начало его антигипертензивного влияния. Длительность действия лерканидипина, невзирая на относительно короткий период полувыведения из плазмы крови (2-5 ч), определяется как раз его способностью создавать высокие концентрации в клеточных мембранах (Barchielli М. et al., 1997).
Лерканидипин является смесью двух изомеров, обладая, помимо антигипертензивного, ярко выраженными органопротекторными свойствами. Эффективно и равномерно снижая АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, препарат практически не влияет на частоту сердечных сокращений и ударный объем. Отсутствие клинически значимой рефлекторной тахикардии отличает лерканидипин от нифедипина, фелодипина и других дигидропиридиновых БКК (McClellan K.J., Jarvis В.). В целом фармакокинетические и фармакодинамические особенности Леркамена связывают с подтвержденным в международных исследованиях минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК (Сиренко Ю. Н., 2009).
Много публикаций посвящено исследованию влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата, помимо антигипертензивного эффекта, дополнительных нейропротекторных свойств. Так, Леркамен способствует морфофункциональному восстановлению сосудов головного мозга, вызывает улучшение церебральной гемодинамики за счет увеличения линейной систолической скорости кровотока в экстракраниальных сосудах каротидного бассейна, есть также данные о гармонизирующем влиянии данного препарата на электрическую активность мозга (Кузнецова С. М., Егорова М. С., 2014). В литературе имеются публикации, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Механизм этого эффекта препарата обусловлен активным влиянием на морфофункциональное состояние эндотелия, снижением темпа депонирования атерогенных липопротеинов в сосудистой стенке (Digiesi V. et al., 2000).
Данные, полученные в ряде экспериментальных работ, свидетельствуют о наличии у лерканидипина нефропротекторных свойств. Так, в работе M. Sabbatini и соавт. (2000) отмечается способность препарата к расширению как приносящей, так и выносящей артериол клубочка, что является основой патофизиологического механизма нефропротекции. Выявленные авторами исследования снижение протеинурии и уменьшение выраженности морфологических признаков повреждения почек при назначении субгипотензивных доз лерканидипина свидетельствуют о его прямом нефропротекторном эффекте. Рассматривается также ряд других возможных механизмов нефропротекции: замедление эффекта фактора роста, уменьшение почечных влияний эндотелина и прочие. В исследовании DIAL (2004) оценивали эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с умеренной АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа. Было установлено, что лечение лерканидипином не усугубляет протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД, при этом отмечается, что, как и референтный препарат, он обеспечивает значительное уменьшение альбуминурии, снижение систолического и диастолического АД. В выводах отмечена хорошая переносимость лерканидипина, препарат рекомендуется использовать в сочетании с ингибиторами АПФ у пациентов, требующих использования комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД.
В исследовании ZAFRA (2005) лерканидипин назначался пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина <70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт. ст. на фоне приема ингибиторов АПФ или сартанов. Добавление к терапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случаев удалось достичь его целевого значения. Кроме того, отмечалось достоверное увеличение клиренса, а также снижение концентрации холестерина в плазме крови. Частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного из пациентов не возникли отеки.
В 2008 г. в Австралии были обнародованы результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых БКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Объектом исследования стали больные, получавшие в период с 2003 по 2006 г. включительно один из четырех БКК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин) как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. Было обнаружено, что показатель общей смертности в группах участников, получавших нифедипин, амлодипин и фелодипин, был на 75% выше, чем среди использовавших лерканидипин. В то же время пациенты в группах терапии на основе амлодипина, фелодипина и различных ретардных форм нифедипина на 88% чаще прекращали лечение, чем таковые в группе лерканидипина, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата и хорошем комплайенсе.
Выводы
- Леркамен является высокоэффективным антигипертензивным препаратом с доказанными нейро- и нефропротекторными свойствами и способностью эффективно снижать показатель общей смертности.
- Улучшеный профиль переносимости Леркамена позволяет назначать его пациентам, плохо переносящим другие БКК.
- Леркамен следует рассматривать как препарат выбора во второй линии терапии (после блокаторов РААС) у пациентов с СД и/или патологией почек.
Подготовила Александра Меркулова