13 січня, 2016
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на спиронолактон
Несмотря на прогресс, достигнутый за последнее время в изучении патогенеза, диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается глобальной проблемой общественного здравоохранения в связи с высокой распространенностью, злокачественностью течения и неблагоприятным исходом. Причем в отношении ХСН отмечаются наибольшие темпы роста заболеваемости в структуре кардиоваскулярной патологии во многих странах мира.
С учетом высокой заболеваемости и смертности вследствие ХСН повышение эффективности терапии данной патологии является одной из главных задач современной кардиологии.
Роль альдостерона в патогенезе ХСН
Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечно-сосудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время признано гораздо более весомым в сравнении с ранее существовавшим упрощенным представлением о способности альдостерона обеспечивать регуляцию электролитного обмена. Повышение секреции альдостерона является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и увеличение синтеза ангиотензина II, или повышение уровня калия в крови. Кроме того, выявлена возможность локального синтеза альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, сердечной мышце. Кроме эпителия почек, рецепторы альдостерона обнаружены в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, миокарде, легких и головном мозге. Воздействуя на минералокортикоидные рецепторы, альдостерон вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия, задержку жидкости и одновременно усиливает выведение калия. Продемонстрировано, что, кроме классических, альдостерон оказывает ряд негативных эффектов (стимуляция воспаления, артериальной ригидности, образования коллагена, фиброзирования миокарда и др.), способствующих поражению органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевая роль альдостерона в патогенезе СН в настоящее время является общепризнанной. Повышение уровня альдостерона ведет к чрезмерной задержке натрия с увеличением внеклеточного объема, ухудшению гемодинамики и уменьшению сердечного выброса. Снижение почечного кровотока в дальнейшем стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, вызывая вторичный гиперальдостеронизм.
Установлено, что увеличение уровня альдостерона стимулирует гипертрофию и ремоделирование миокарда, инициирует фиброз и апоптоз, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и снижению перфузии миокарда и, таким образом, увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Продемонстрировано, что у больных с ХСН концентрация альдостерона в плазме крови может в 60 раз превышать соответствующие значения для здоровых лиц.
Экспериментально установлено, что альдостерон является ключевым фактором фиброзирования миокарда, что служит одним из главных механизмов, участвующих в ремоделировании сердца и прогрессировании СН. В исследованиях in vitro показано, что добавление альдостерона к сердечным фибробластам значительно увеличивает синтез коллагена, что было подтверждено на модели крыс. Повышение синтеза альдостерона сопровождается увеличением образования ингибитора активатора плазминогена первого типа (ИАП-1). Повышение экспрессии и активности ИАП-1 может оказать независимые профибротические эффекты или опосредованные уменьшением уровня плазмина и снижением активации матриксных металлопротеиназ. Показано, что стимуляция минералокортикоидных рецепторов ассоциируется с повышением уровня остеопонтина в сердце, увеличением миокардиального фиброза и развитием диастолической дисфункции.
Отмечено, что интенсивное коллагенообразование в миокарде ассоциируется с неоднородностью желудочковой проводимости, желудочковыми аритмиями и предрасположенностью к внезапной сердечной смерти. Среди других потенциально неблагоприятных эффектов альдостерона следует отметить способность активировать симпатическую нервную систему, снижать барорефлекторную чувствительность и стимулировать апоптоз кардиомиоцитов.
Перспективным представляется применение в терапии пациентов с ХСН антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) – одного из основных классов лекарственных средств первого ряда – в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН Ассоциации кардиологов Украины (2012).
Клиническая фармакология спиронолактона
Спиронолактон – неселективный конкурентный антагонист альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов (синоним: антагонисты альдостерона). Среди АМР спиронолактон является наиболее изученным в клинических исследованиях. Он конкурентно ингибирует чувствительные к альдостерону натриевые каналы в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона, тем самым вызывая экскрецию натрия и свободной воды и задержку калия, а также связывает рецепторы альдостерона в других тканях. Установлено, что ежедневная доза спиронолактона 25 мг эффективно блокирует рецепторы альдостерона, а в более высоких концентрациях спиронолактон может ингибировать биосинтез альдостерона.
Спиронолактон и сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка
В многочисленных крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по изучению преимуществ АМР спиронолактона у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстрировано достоверное снижение смертности и частоты развития сердечно-сосудистой патологии, а также преимущества в отношении влияния на систолическую и диастолическую функции ЛЖ.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) изучена терапевтическая эффективность дополнительного назначения АМР спиронолактона у больных с ХСН. В исследование включили 1663 пациента с ХСН III и IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (ишемического и неишемического генеза) и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≤35%). В исследование не входили пациенты с содержанием калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л и концентрацией креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо и регулярного приема спиронолактона в комбинации со стандартной терапией, включавшей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), петлевые диуретики и/или дигоксин. Начальная доза спиронолактона составляла 12,5 или 25 мг/сут и титровалась до 25 мг/сут с возможностью увеличения до 50 мг. Средняя дозировка спиронолактона составила 27 мг/сут. Планируемая продолжительность исследования – 3 года. Основным критерием эффективности (первичная конечная точка) служила смертность от любых причин. Кроме того, оценивали влияние препарата на смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту госпитализаций, динамику ФК. По решению Наблюдательного комитета исследование было завершено досрочно после того, как была установлена значительно более низкая смертность в группе больных, принимавших спиронолактон, по сравнению с контрольной группой.
В соответствии с результатами исследования RALES двухлетняя терапия спиронолактоном приводила к:
– достоверному снижению общей смертно сти на 30% (относительный риск 0,7; 95% доверительный интервал от 0,60 до 0,82; р<0,001);
– уменьшению абсолютного риска смертности (после 2 лет лечения): у пациентов с тяжелой СН снижение абсолютного риска составило 11,4%, что означало необходимость пролечить 9 больных в течение 2 лет для предотвращения одной смерти;
– существенному уменьшению общего риска смерти: вследствие прогрессирующей СН – на 36% (р<0,001), кардиальной смерти – на 31% (р<0,001) и внезапной смерти – на 29% (p=0,02);
– уменьшению общего количества госпитализаций на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН – на 35% (р<0,001);
– улучшению ФК СН. В группе плацебо состояние улучшилось у 33%, не изменилось – у 18% и ухудшилось – у 48% больных, в основной группе – у 41, 21 и 38% пациентов соответственно (признаком улучшения или ухудшения было изменение состояния больных по крайней мере на один ФК). Различия между двумя группами оказались статистически достоверными (р<0,001).
Исследование RALES показало, что благоприятные эффекты антагониста альдостерона спиронолактона у пациентов с ХСН были дополнительными к уже достигнутым на фоне стандартного лечения, включавшего ИАПФ. Следует отметить, что лишь 11% участников получали β-адреноблокаторы, поскольку последние в период проведения исследования широко не применялись для лечения ХСН. Вместе с тем продемонстрированы значительные аддитивные эффекты спиронолактона у пациентов, уже получавших и ИАПФ, и β-блокаторы. Ретроспективный анализ результатов исследования RALES показал, что спиронолактон был одинаково эффективным у больных, которые получали более низкие и более высокие дозы ИАПФ.
Обращено внимание на то, что действие спиронолактона не было связано со снижением системного АД, поскольку не отмечено динамики АД; также отсутствовала связь с увеличением диуреза.
Уровень образования коллагена, являющегося основным фактором, определяющим жесткость миокарда, коррелирует со степенью диастолической дисфункции ЛЖ и может быть важным предиктором последующей СН. В исследовании RALES установлено, что у пациентов с ХСН наблюдалось усиленное коллагенообразование, о чем свидетельствовало увеличение уровней серологических маркеров синтеза коллагена: содержания аминотерминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) и фрагментов проколлагена I типа (карбокситерминального пептида – PICP и аминотерминального пептида – PINP). Выявлено, что плазменные уровни PIIINP коррелировали с увеличением смертности и частоты повторной госпитализации. Так, у больных с исходно повышенными плазменными уровнями PIIINP в сравнении с пациентами с нормальным значением этого показателя ОР смерти составил 2,36 (95% ДИ от 1,34 до 4,18; р=0,003), а ОР смерти и/или госпитализации в связи с декомпенсацией СН – 1,83 (95% ДИ от 1,18 до 2,83; р=0,007). Через 6 мес терапии спиронолактоном наблюдалось значительное снижение плазменных уровней PIIINP. При этом у пациентов группы плацебо уровни PIIINP либо не отличались от исходных, либо увеличивались, что свидетельствовало о прогрессирующем миокардиальном фиброзе.
Повышение уровня калия в сыворотке крови как следствие антагонизма минералокортикоидных рецепторов также может лежать в основе механизма предупреждения фиброза миокарда с помощью антагонистов альдостерона, по крайней мере, в экспериментальных моделях.
А. Struthers и соавт. сравнили результаты применения калийсберегающего диуретика амилорида и использования спиронолактона у пациентов с СН с систолической дисфункцией ЛЖ. При относительно сходных уровнях калия спиронолактон, но не амилорид, улучшал функцию эндотелия и уменьшал содержание маркеров синтеза коллагена в крови. Эти данные подтверждают, что благоприятное влияние АМР связано не только с увеличением уровня калия в сыворотке крови. Установлено, что антагонисты альдостерона эффективны в предупреждении прогрессирования гипертрофии ЛЖ.
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Aldo-DHF (The Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) изучено влияние АМР спиронолактона на переносимость физической нагрузки и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с диастолической СН. В исследование включили 422 больных с ХСН II или III ФК по NYHA, сохраненной ФВ ЛЖ ≥50% и эхокардиографическими признаками диастолической дисфункции ЛЖ, рандомизированных в группы для дополнительного приема к стандартной терапии спиронолактона по 25 мг/сут или плацебо. Конечными точками служили изменение соотношения Е/e' (отношение максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ и раннего диастолического подъема основания ЛЖ по данным цветового допплеровского исследования тканей), применяющееся в качестве неинвазивного показателя конечного диастолического давления в ЛЖ и максимальной переносимости физической нагрузки (максимальное VO2 по данным спирографии). Длительность наблюдения составила 12 мес. По истечении этого периода в группе спиронолактона отмечено улучшение диастолической функции (соотношение E/e' снижалось с 12,7 до 12,1 (p<0,001) и увеличивалось с 12,8 до 13,6 в группе плацебо) на фоне отсутствия изменения максимальной переносимости физической нагрузки (p=0,81). Кроме того, применение спиронолактона по сравнению с плацебо ассоциировалось со статистически значимым снижением индекса массы миокарда ЛЖ (p=0,009) и уменьшением концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (p=0,03), что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на ремоделирование ЛЖ. Прием спиронолактона был безопасен и не сопровождался развитием тяжелых побочных эффектов.
В международном многоцентровом двойном слепом исследовании TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) изучено влияние дополнительного назначения спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития осложнений и смертность у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Критериями включения в исследование служили наличие субъективных симптомов и объективных признаков СН в сочетании с указаниями в анамнезе на госпитализацию и/или повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови, а также ФВ ЛЖ >45% в отсутствие повышенного уровня систолического АД и при концентрации калия в крови <5,0 ммоль/л. В исследование включили 3445 больных (средний возраст 68,6±9,6 года; 52% женщин; средний индекс массы тела 32 кг/м2), из которых 1722 были рандомизированы для приема спиронолактона и 1723 – плацебо. Начальная доза спиронолактона составляла 15 мг/сут с возможностью увеличения до 30-45 мг/сут в зависимости от переносимости, показателей безопасности и выраженности клинических проявлений. Через 1 нед после каждого изменения дозы спиронолактона у пациентов осуществляли забор крови для оценки показателей безопасности. Длительность наблюдения составила 3,3 года.
Первичными конечными точками служили комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частота госпитализаций по поводу утяжеления СН. Основные дополнительные показатели включали общую смертность, частоту госпитализаций вследствие любых причин, изменение показателей качества жизни, частоту развития сахарного диабета, частоту впервые возникшей фибрилляции предсердий, а также частоту развития фатального и нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального инсульта, ухудшение функции почек и гиперкалиемию.
Средняя доза спиронолактона через 8 мес после рандомизации составила 28 мг. Наступление первичной конечной точки отмечено у 18,6% пациентов в группе спиронолактона против 20,4% в группе плацебо (ОР 0,89; 95% ДИ от 0,77 до 1,04; p=0,14). При этом частота развития комбинированного показателя первичной конечной точки достигла 6,6 и 5,9 случая на 100 человеко-лет соответственно. Однако на фоне терапии спиронолактоном наблюдалось статистически значимое уменьшение частоты госпитализаций вследствие утяжеления СН по сравнению с группой плацебо. Так, в связи с декомпенсацией СН были госпитализированы 12% пациентов группы спиронолактона и 14,2% больных, получавших плацебо (ОР 0,83; 95% ДИ от 0,69 до 0,99; p=0,042). Достоверных различий между группами по таким показателям, как частота госпитализаций, обусловленных любой причиной (ОР 0,94; 95% ДИ от 0,85 до 1,04), а также общая смертность (ОР 0,91; 95% ДИ от 0,77 до 1,08), не выявлено. Не отмечено статистически значимых различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений в целом. В то же время в группе спиронолактона наблюдалась более высокая частота возникновения гиперкалиемии – у 18,7% пациентов по сравнению с 9,1% больных группы плацебо (p<0,001), что подтверждает важность мониторирования содержания калия в крови при лечении спиронолактоном. Кроме того, на фоне применения спиронолактона отмечалось статистически значимое увеличение (примерно на 50%) риска повышения концентрации креатинина в крови по сравнению с группой плацебо, при этом было зарегистрировано увеличение более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (p<0,001). Однако не отмечено статистически значимых различий между группами по количеству пациентов с уровнем креатинина в крови, в 3 и более раза превышающим верхнюю границу нормы, а также по числу больных, которым требовалось проведение гемодиализа.
В ходе выполнения анализа в 22 подгруппах пациентов с определенными характеристиками только для одной из групп было установлено статистически значимое изменение исходного уровня мозгового натрийуретического пептида в крови.
Таким образом, у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ прием спиронолактона по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний или остановки кровообращения с успешной реанимацией, а также частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. При post hoc анализе отмечено, что частота развития неблагоприятных клинических исходов существенно варьировала в зависимости от региона проживания. Так, первичная конечная точка в США, Аргентине, Бразилии и Канаде развилась у 31,8% пациентов (ОР 0,82%; 95% ДИ от 0,69 до 0,98), в то время как в России и Грузии – лишь у 8,4% больных (ОР 1,1; 95% ДИ от 0,79 до 1,51). Таким образом, post hoc анализ продемонстрировал возможные клинические преимущества спиронолактона у пациентов-американцев с СН и сохраненной ФВ ЛЖ, что может быть предметом дальнейшего исследования.
Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов
Результаты проведенных исследований позволили АМР значительно укрепить свою позицию. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН отмечено, что АМР рекомендованы всем пациентам с устойчивыми симптомами (II-IV ФК по NYHA) и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на лечение ИАПФ (или антагонистами рецепторов ангиотензина II при непереносимости ИАПФ) и β-адреноблокаторами для снижения риска госпитализаций по поводу СН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I, уровень доказательств А).
Перед назначением АМР следует осуществить тщательную оценку рисков, связанных с их применением. Антагонисты альдостерона назначают лицам, у которых сохранена функция почек (содержание креатинина в сыворотке крови ≤1,8 мг/дл) и концентрация калия в сыворотке крови <5,0 ммоль/л.
При ХСН выделяют два этапа применения АМР. Первый этап – при декомпенсации, когда данные препараты используют в комплексной диуретической терапии для увеличения диуреза, удаления задержки жидкости и преодоления рефрактерности к тиазидным и петлевым диуретикам. При лечении больных с тяжелой перегрузкой объемом для увеличения эффекта петлевых диуретиков применяются высокие дозы спиронолактона – 100-300 мг/сут, назначаемые однократно утром или в два приема утром и в обеденное время на период 1-3 недели до достижения компенсации. Применение спиронолактона в таких дозах требует более частого контроля содержания калия в сыворотке крови.
Второй этап начинается после достижения компенсации у пациентов с ХСН III и IV ФК по NYHA, когда АМР, в частности спиронолактон, используются в малых дозах (25-50 мг/сут) в дополнение к ИАПФ и β-адреноблокаторам в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, улучшать течение заболевания и прогноз у больных с ХСН. В исследовании RALES максимальная доза спиронолактона составила 50 мг. Поскольку не доказано, что более высокие дозы являются более эффективными, их применения следует избегать.
Также обязательным является последующий тщательный контроль клинико-биохимических показателей пациентов для предупреждения развития побочных эффектов. Необходимо помнить о том, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения, и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его действие прекращается (снижается) через трое суток. Функцию почек и уровень калия следует измерять в течение 1 недели (по крайней мере, через 3 дня) после начала лечения и еще раньше – у пациентов высокого риска с исходной почечной дисфункцией, с уровнем калия на верхней границе нормы и сахарным диабетом. Последующий контроль должен определяться стабильностью функции почек и водным статусом, но его необходимо осуществлять, по крайней мере, через 1, 2 и 4 недели после начала терапии и ежемесячно в течение первых 3 мес, а в дальнейшем – каждые 6 мес.
Гиперкалиемия и почечная дисфункция – самые распространенные побочные эффекты длительного лечения АМР, однако при соблюдении несложных требований относительно безопасности тяжелых клинических осложнений можно избежать.
Снижение дозировки необходимо в случаях, если содержание калия в сыворотке крови превышает 5,0 ммоль/л, но <5,5 ммоль/л – дозу спиронолактона уменьшают вдвое, минимально – 25 мг через день с постоянным контролем биохимических показателей крови. Если уровень калия в сыворотке крови составляет >5,5 ммоль/л, препарат отменяют. Если после 1 мес терапии симптомы сохраняются и имеет место нормокалиемия, дозу спиронолактона повышают до 50 мг/сут.
При ухудшении функции почек (повышение уровня креатинина в крови >1,2-1,8 мг/дл) дозу спиронолактона следует уменьшить вдвое, минимально – 25 мг через день с постоянным контролем биохимических показателей крови. Дальнейшее повышение уровня креатинина требует отмены АМР, осуществления постоянного контроля концентрации электролитов в крови и лечения данного состояния.
Заключение
Ключевая роль альдостерона в патогенезе СН в настоящее время является общепризнанной. Продемонстрировано, что АМР спиронолактон является высокоэффективным лекарственным средством в лечении пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA с систолической дисфункцией ЛЖ. Применение спиронолактона, назначаемого дополнительно к стандартной терапии, улучшает клиническое состояние у этой категории больных, уменьшает частоту госпитализаций и смертность. Кроме того, спиронолактон оказывает благоприятное влияние на ремоделирование сердца и уменьшает фиброзирование миокарда. Потенциально эти эффекты способны расширить показания к назначению АМР более широкой популяции кардиологических пациентов, в частности при бессимптомной СН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ, однако необходимы дальнейшие исследования в данном направлении. Мониторинг клинических и биохимических параметров больного, несомненно, будет способствовать повышению эффективности и уменьшению количества побочных эффектов антагонистов альдостерона.
3-05-СПИ-РЕЦ-1115