Сучасні аспекти доцільного використання антибіотиків у пульмонології

Наприкінці лютого в Києві було проведено конференцію «Школа доцільного використання антибіотиків», організаторами якої виступили Управління охорони здоров’я Київської ОДА, ГО «Українська асоціація за доцільне використання антибіотиків» і Харківська медична академія післядипломної освіти (ХМАПО).

У рамках наукового заходу розглянуто найактуальніші питання застосування антибіотиків (АБ), сучасні підходи до діагностики та лікування гострого бронхіту (ГБ), хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), туберкульозу (ТБ) у практиці сімейного лікаря, а також питання гіпер­чутливості (ГЧ) до АБ.

Президент Української асоціації за раціональне використання анти­біотиків, завідувач кафедри терапії ХМАПО, доктор медичних наук, професор ­Ігор ­Геннадійович ­Березняков розглянув важливі питання в практиці сімейного лікаря, одним з яких є доцільність застосування АБ для лікування ГБ.

ГБ – це гостре захворювання, що виникає в пацієнта за відсутності хронічної патології легень. Характеризується гострим кашлем (продуктивним або непродуктивним), а також іншими скаргами чи симптомами, що вказують на інфекцію нижніх дихальних шляхів (ІНДШ), за відсутності іншого етіологічного фактора (синусит, бронхіальна астма). Збудниками ГБ є інфекційні агенти – най­частіше віруси (корона-, рино-, аденовіруси), а також бактерії: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. До неінфекційних агентів належать алергени на роботі чи вдома (чадний газ), куріння тютюну/марихуани, вдихання аміаку й інші полютанти.

Згідно з європейськими рекомендаціями, при ІНДШ АБ необхідно застосовувати в таких випадках: пацієнтам з імовірною чи встановленою пневмонією; тяжкими супутніми захворюваннями (ХОЗЛ, серцева недостатність, інсулінозалежний цукровий діабет, тяжкі неврологічні розлади) (Woodhead M. et al., 2011).

У дослідженні P. Little та співавт. (2013) було оцінено вплив амоксициліну на тривалість гострих симптомів ІНДШ порівняно з плацебо. Істотної різниці в досягненні кінцевої точки (зниженні тривалості помірнотяжких і тяжких симптомів ГБ) при отриманні амоксициліну та плацебо виявлено не було, в тому числі для пацієнтів різних вікових категорій (>60 та <60 років). У 2016 р. результати дослідження продемонстрували, що при прийомі АБ у пацієнтів із пневмонією на рентгенограмі тривалість симптомів знизилася удвічі на відміну від групи, що отримувала плацебо. Натомість різниці щодо ефективності прийому АБ для когорти пацієнтів, які не мали пневмонії на рентгено­грамі та приймали АБ і плацебо, не виявлено. Ідентичні дані отримані при спостереженні за тяжкістю симптомів у пацієнтів із ГБ на 2-4-й день після звернення по медичну допомогу (Teepe J. et al., 2016).

Авторами Кокранівського огляду зазначено, що при конт­рольному візиті до лікаря в пацієнтів із ГБ, які приймають АБ, симптом кашлю (в тому числі нічного) трапляється в 1,5 раза рідше порівняно з плацебо. Якщо порівнювати кількість днів, коли пацієнт почувається хворим і обмежує звичайну активність за умови прийому АБ, вони зменшуються всього на 15 і 12 год відповідно (на відміну від плацебо). Натомість кількість побічних ефектів від АБ зростає на 20%.

Британський інститут здоров’я зауважує, що не слід рутинно призначати АБ у хворих на ГБ. АБ призначають, якщо стан пацієнтів розцінюють як тяжкий або якщо є підвищений ризик розвитку ускладнень (підозра на пневмонію, супутні хвороби серцево-судинної системи, легень, нирок, печінки, нейром’язові захворювання, муковісцидоз, в осіб віком >65 років із >2 критеріями чи віком >80 років з >1 критерієм: госпіталізація в попередній рік, цукровий діабет 1 чи 2 типу, хронічна серцева недостатність в анамнезі, прийом глюкокортикоїдів – ГК). Пацієнтам із ГБ у тяжкому стані потрібно негайно призначати АБ, у тому числі пацієнтам, у яких підвищений ризик виникнення ускладнень, або використати щодо таких хворих технологію відтермінованого призначення АБ (NICE puid., publ. 7 Feb, 2019).
Препаратом вибору для лікування АБ є доксициклін. Його альтернатива – амоксицилін, кларитроміцин та еритроміцин. У клінічній практиці можна також віддавати перевагу азитроміцину, оскільки цей лікарський засіб (ЛЗ) добре діє на атипову флору, зокрема на B. pertussis.

Отже, в більшості випадків ГБ минає самостійно без призначення АБ. Лише в окремих категорій пацієнтів призначення АБ є виправданим.

Наступна доповідь професора І.Г. ­Березнякова була присвячена антибіотикотерапії при загостренні ХОЗЛ у пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією (АГ) із наведенням конкретного клінічного випадку. ХОЗЛ – це захворювання, що характеризується стійкими респіраторними розладами й обмеженням повітряного потоку внаслідок відхилень у дихальних шляхах або альвеолах. Основними симптомами ХОЗЛ є задишка, хронічний кашель, виділення мокротиння; фактори ризику – куріння, забруднене повітря, професійна шкідливість. Для остаточного підтвердження діагнозу необхідне проведення спірометрії, основними показниками якої є зменшення об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) або відношення ОФВ1 до життєвої ємності легень <70% після введення бронходилататора. Відповідно до сучасної класифікації (GOLD, 2018), можна визначити наявність обмеження повітряного потоку.

ХОЗЛ і АГ потрібно лікувати відповідно до загальних правил, оскільки немає доказів щодо особливих схем лікування такої коморбідної патології. Терапія ХОЗЛ залежить від ступеня тяжкості загострення. При легкому ступені (стартова терапія) застосовують тільки бронходилататори короткої дії (БДКД) або антихолінергічні препарати (АП); при середньотяжкому – БДКД + АБ та/або ГК перорально; при тяжкому потрібна госпіталізація. Спосіб доставки БДКД/АП (спейсер або небулайзер) не впливає на величину ОФВ₁. Ефективна схема: 1 вдих 1 р/год – 2-3 дози, потім 1 вдих кожні 2-4 год (GOLD, 2020). Пероральні ГК (зокрема, преднізолон 40 мг/добу не більш як 5-7 днів) можуть бути ефективними при загост­ренні ХОЗЛ і не відрізнятися за дією від внутрішньовенного шляху введення. Тривалий прийом ГК при загостренні ХОЗЛ асоціюється з підвищенням ризику виникнення пневмонії та смерті (Sivapalan P. et al., 2019).

Відповідно до британських рекомендацій 2020 р., АБ потрібно призначати пацієнтам із загостренням ХОЗЛ 1 типу (посилення задишки, збільшення кількості мокротиння, гнійне мокротиння), 2 типу (обов’язкове збільшення кількості гнійного мокротиння) й тяжким загостренням. Препаратами вибору для перорального застосування є амоксицилін (0,5 г 3 р/добу протягом 5 днів), доксициклін (0,2 г у 1-й день, потім 0,1 г 1 р/добу – всього 5 днів), кларитроміцин (0,5 г 2 р/добу протягом 5 днів). За неефективності протягом 2-3 днів потрібно вибрати препарат нижчого класу. У разі парентерального введення перевагу віддають амоксициліну/клавуланату (1,2 г 3 р/добу) (GOLD, 2020). Програма Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) також пропонує для стартової терапії застосовувати амоксицилін/клавуланат, але перорально протягом 5-7 днів, зважаючи на анамнез уживання АБ за останні 3 міс. Препаратами вибору є макроліди й доксициклін. Про клінічний ефект АБ свідчить зменшення задишки та гнійного мокротиння.

Професор І.Г. Березняков наголосив, що лікування АГ при ХОЗЛ відбувається за загальними правилами лікування гіпер­тензії.

Щодо β-блокаторів результати когортних ретроспективних досліджень показали, що в пацієнтів із ХОЗЛ і підвищеним ризиком серцево-судинних подій вони не знижують ефективності вживання пролонгованих бронходилататорів і не підвищують серцево-судинного ризику.

Важливо, що діуретики не рекомендовані для широкого застосування у хворих на АГ із супутнім ХОЗЛ, оскільки спричиняють гіпокаліємію, гіпоксію та порушують секрецію слизу в бронхах (ESC/ESH, 2018). Серед інгібіторів ангіотензин­перетворювального ферменту перевагу віддають лізиноприлу, враховуючи тривалість дії та зручність використання для пацієнта (Circulation, 2012). Щодо статинів, то найкраще на зниження маркерів запалення (зокрема, інтерлейкін‑6) при ХОЗЛ вплинув розувастатин (Lu Y. et al., 2019).

Президент Асоціації алергологів України, завідувач кафедри фтизі­атрії та пульмонології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор ­Сергій ­Вікторович ­Зайков в одній із доповідей охарактеризував проб­лему ГЧ до АБ, визначив шляхи її діагностування та лікування на сьогодні. За даними літератури, реакції ГЧ до ЛЗ становлять 15% усіх побічних реакцій (ПР) на них і реєструються в 7% населення різних країн світу, до 0,32% становлять фатальні випадки. 93% ліків можуть містити потенційні алергени, а частота помилок діагностики при визначенні реакцій ГЧ до ЛЗ сягає 30% (Science Trans. Med., 2019). Доповідач зауважив, що ГЧ до ЛЗ або медикаментозна алергія (МА) за класифікацією фармаконагляду України належить до так званого класу В (ПР на ЛЗ, що залежать від дози), в основі котрого імуноалергічний механізм. Серед населення України МА трапляється у 2% випадків, серед категорій, які часто та тривало лікуються, – в 5-15%, у медичних працівників – до 30%.

Будь-який ЛЗ може спричинити різноманітні прояви МА. Найчастіше такими засобами є АБ (β-лактами, цефалоспорини, фторхінолони) – 49,6%, аналгетики та місцеві анестетики – 15%, нестероїдні протизапальні препарати – 10,2%, вітамінні засоби, препарати з йодом і бромом – 4,2%, вакцини та сироватки – 3,9% (Renaudin J.M. et al., 2013). Можливий розвиток МА при застосуванні ЛЗ зі схожими антигенними детермінантами.

Основу МА на ЛЗ становлять здебільшого реакції ГЧ 1 типу – негайні (<1 год), IgE-залежні (кропив’янка, ангіо­набряк, свербіж, риніт, візинг, діарея, коліки, блювання, анафілактичний шок) і реакції ГЧ 4 типу – сповільнені (>1 год), Т-клітинні, рідко IgG-залежні (контактний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема тощо). Здебільшого МА виникає при введенні мінімальної кількості препарату, пік розвитку – 7-10-й день після сенсибілізації організму.

Основні методи діагностики МА на ЛЗ:

• шкірні (in vitro) – прик-тест для діагностики реакцій ГЧ 1 типу;
• внутрішньошкірні;
• патч-тести (аплікаційні) для реакцій ГЧ 4 типу;
• лабораторні (in vitro) – IgE до пеніциліну G, V, ампіциліну, амоксициліну, цефаклору тощо, тест Кумбса, рівень триптази (при анафілаксії збільшений у 66,6% осіб);
• провокаційні тести.

Прик-тест безпечніший порівняно з внутрішньошкірним тестом, але менш інформативний. Чутливість методів in vitro з часом зменшується та є максимальною в перші 2 роки після реакції ГЧ. Також професор С.В. Зайков окреслив ключові моменти лікування пацієнта при реакції ГЧ, а саме: зупинити використання препарату (-ів), лікувати прояви реакцій за допомогою таких засобів, як адреналін, кисень, хлорид натрію, кристалоїди, системні ГК, допамін, глюкагон, бронхолітики тощо, уникати використання препаратів, які перехресно реагують, використовувати антигістамінні засоби для реакцій ГЧ 1 типу, 2-4 типу – ГК, альтернативні ліки чи провести десенсибілізацію алергенами ЛЗ.

Жваве обговорення в аудиторії викликала наступна доповідь професора С.В. Зайкова, темою якої стала проблема ТБ у практиці сімейного лікаря. У 2018 р. на ТБ у світі захворіли 10 млн осіб, а 1,5 млн померли (ВООЗ, 2018). Унаслідок безсимптомного перебігу ТБ близько 3 млн хворих не потрап­ляють на облік (в Україні не <30%). Один невилікуваний хворий може інфікувати 10-15 осіб/рік. За критеріями ВООЗ, Україна потрапляє до країн із високим рівнем показника захворюваності на ТБ у світі – 70,5 на 100 тис. населення (WHO Glob. tub. rep., 2015). Такі цифри зумовлені, насамперед, політичним і економічним напруженням, воєнним конфліктом, недосконалим реформуванням системи охорони здоров’я. Професор С.В. Зайков стисло нагадав, що ТБ – це інфекційне захворювання, спричинене Mycobacterium tuberculosis (МБТ), із поліморфною клінічною картиною й утворенням специфічних гранульом у різних органах і тканинах. Хвороба передається повітряно-крапельним (90%), аліментарним (1-2%), контактним (5-6%), трансплацентарним шляхами. Чинники ризику різноманітні (вік, стать, імунітет, генетична схильність, харчування тощо).

Сімейні лікарі є першою ланкою контакту з пацієнтами, котрі становлять групу ризику ТБ. Тактика клініцистів має включати активний і пасивний скринінги: проведення анкетування, флюорографії, туберкулінової проби Манту з 2 ТО (туберкулінові одиниці), ППД-Л, мікроскопії мазка мокротиння на кислотостійкі бактерії (КСБ) – двічі (якщо КСБ (+), подальше лікування слід проводити у фтизіатра), загально­клінічні тести, за потреби – рентгенографія грудної клітки. Ці обстеження потрібно обов’язково проводити в пацієнтів із сухим кашлем або виділенням мокротиння, суб- або феб­рильною температурою тіла, болем у грудній клітці при диханні, крово­харканням, схудненням, підвищеною слабкістю, що тривають >2 тиж. Прискорені методи діагностики включають: культуральні (Bactec MGIT 960) – результат через 7-14 діб і молекулярно-генетичні (ПЛР) – через 1-2 доби. ­Цікаво, що специфічних фізикальних ознак при ТБ немає. На сьогодні почастішала нетипова локалізація процесу – в ­середньо- та нижньобазальних відділах легень.

Один із варіантів дії для сімейного лікаря при виявленні вогнищевих тіней (до 1 см) на рентгенограмі легень у пацієнта з групи ризику на ТБ – лікування хворого за схемою негоспітальної пневмонії з рентген-контролем через 2 тиж. За відсутності позитивної динаміки через 2 тиж необхідна консультація фтизіатра, в разі позитивної динаміки най­імовірніший діагноз пневмонії. Важливо не використовувати АБ, які діють на МБТ (фторхінолони, рифампіцин, канаміцин, амікацин тощо).

Лікування пацієнтів із підтвердженим ТБ, безумовно, проводиться на вторинному та третинному рівнях надання медичної допомоги. Сімейний лікар повинен орієнтуватися на активний контроль щодо лікування, комплексний підхід, тривале та безперервне надання допомоги пацієнту й раціональне застосування засобів інфекційного контролю.

Підготувала Христина Воськало

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (474), березень 2020 р.