Рік комбінації L-аргініну, L-карнітину й інозину в Україні: відповіді на основні практичні запитання сімейних лікарів

Стаття у форматі PDF

Уже понад рік в Україні доступна комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину, теоретичні переваги та наукове обґрунтування застосування якої були представлені раніше [1]. За цей час зазначена комбінація, зареєстрована як дієтична добавка (ДД), знайшла своїх прихильників серед лікарів і пацієнтів, однак у процесі застосування стали виникати запитання, що потребують роз’яснення та надання існуючої наукової чи регламентної бази  для кращого розуміння потенційної користі й можливостей такої комбінації в реальній клінічній практиці. Мета цієї статті – відповісти на найчастіші та найактуальніші запитання.

? Представлена комбінація є ДД і не входить до стандартів ведення пацієнтів із серцево-судинною патологією в Україні. Чи може сімейний лікар призначати цей засіб?

Використання засобів медичного призначення регламентується Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) України. Для ДД реєстрація проводиться відповідно до процедури «Державна реєстрація харчових продуктів для спеціального дієтичного споживання, функціональних харчових продуктів та дієтичних добавок» [2]. Відповідні регуляторні органи МОЗ України надають дозвіл на продаж і застосування перерахованих засобів, затверджують інформацію-вкладиш із переліком показань і протипоказань до застосування зазначених у документі засобів. Це стосується також і ДД, для яких реєстрація МОЗ України є обов’язковою, так само як і визначення умов для їх використання. Отже, для належно зареєст­рованих ДД немає обмежень у використанні відповідно до визначених у їх листку-вкладиші умов. Утім, у разі рекомендації щодо призначення ДД лікар має попередити пацієнта, що ДД не є лікарським засобом і використовується з метою дієтичного супроводу лікування патології, а не самого лікування. Це принциповий і дуже важливий момент. Пацієнт, своєю чергою, може прийняти чи відхилити таку рекомендацію, виходячи з наданого йому лікарем пояснення.

На перший погляд здається, що ДД знаходяться поза межами сучасних стандартів лікування серцево-судинної патології, але це не так. ДД, що містить омега‑3-поліненасичені жирні кислоти, насамперед докозагексаєнову й ейкозапентаєнову, входить до міжнародних стандартів ведення дисліпідемій, зокрема гіпертригліцеридемій, також рекомендована до використання у хворих на хронічну серцеву недостатність [3, 4]. Окрім того, в Керівництві Європейського товариства кардіологів із ведення дисліпідемій 2019 року визначено окремий підрозділ «ДД та функціональні види харчування для лікування дисліпідемій», де розглянуто роль фітостеролів, препаратів на базі червоного ферментованого рису (стандартизованого за монаколіном К), харчової клітковини, сої, полікозанолу, берберину, омега‑3-поліненасичених жирних кислот (зокрема, альфа-лінолевої кислоти) [4].

Цікаво, що всесвітньо відома Mayo Clinic (США) на власному сайті надає інформацію щодо лікувальних субстанцій і згадує там компоненти комбінації L-аргініну, L-карнітину й інозину (табл. 1).

Відомо, що пацієнти часто самі купують ДД в аптеці / спеціалізованих магазинах, обираючи засіб відповідно до власних уподобань. Утім, таке використання ДД іноді може бути неоптимальним. Використовувати більшість ДД слід під контролем сімейного лікаря. Наприклад, препарати червоного ферментованого рису, згадані в останньому Керівництві Європейського товариства кардіологів із ведення дисліпідемій, містять монаколін К – ​фактично ловастатин (зазвичай у дозі 10 мг) [9]. Неврахування використання такої ДД пацієнтом, який уже приймає статин, може призвести до надмірної статинотерапії та, як наслідок, до збільшення ризику розвитку побічних дій такої терапії.

Наразі існує розподіл усіх ДД на п’ять великих груп залежно від переважного механізму впливу на стан здоров’я людини. Комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину, зареєстрована як ДД, може бути віднесена одночасно до нутрицевтиків і парафармацевтиків. Нутри­цевтики застосовують із метою корекції хімічного складу їжі та доведення вмісту природних нутрієнтів (макро- та мікронутрієнтів) до оптимального для здорової людини рівня добового споживання, тоді як парафармацевтики застосовують із метою профілактики, допоміжної терапії та підтримки функціонального стану різних органів і систем у межах фізіологічної норми [10].

Слід також зазначити, що певні компоненти деяких ДД у зв’язку з доведеним лікувальним ефектом можуть бути зареєстровані як лікарські засоби. У комбінації, що розглядається в цій статті, принаймні L-аргінін та інозин в Україні зареєстровані як лікарські засоби, зокрема L-аргінін як рецептурний [11]. Зареєстрована в Україні й рецептурна лікарська форма комбінації L‑аргініну, L-карнітину для внутрішньовенного введення [12], тому бажано, щоб призначення та вживання ДД, що містить зазначені компоненти, відбувалися під контролем лікуючого лікаря.

? Чи можна замінити комбінацією L-аргініну, L‑карнітину й інозину метаболічну терапію при серцево-судинних захворюваннях? У чому різниця за ефектом між цією комбінацією та, наприклад, триметазидином?

Комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину зареєстрована як ДД, що визначає коло її застосування. Якщо проаналізувати та звести разом показання окремих компонентів цієї комбінації, то побачимо, що вона може бути застосована з метою усунення потенційного дефіциту зазначених компонентів у фізіологічних умовах або за тяжкого перебігу патології внутрішніх органів (табл. 2).

Слід окремо підкреслити, що застосування ДД є заходом вибору не лише в пацієнтів, але й у здорових осіб у певних умовах (виснаження, значні фізичні навантаження, реабілітація в післяопераційний період, вегетаріанство, куріння тощо).

Актуальною для України є проблема лікування поранених унаслідок бойових дій, зокрема профілактика розвитку в цих пацієнтів вторинної патології внутрішніх органів, у т. ч. серцево-судинної патології. У цьому контексті цікаві розробки низки авторів, де відзначено роль синдрому гіперметаболізму в розвитку вторинної кардіоміопатії на тлі бойового ураження та запропоновано алгоритм ведення пацієнтів високого ризику щодо такого захворювання [13, 14]. Цей алгоритм передбачає корекцію дисметаболізму деякими засобами, що впливають на метаболізм клітин і входять до складу ДД, зокрема L-аргініну, омега‑3-поліненасичених жирних кислот; він включений до розробленої авторами організаційно-функціональної моделі надання медичної допомоги терапев­тичного профілю пораненим із бойовими ураженнями.

Проте замінити препарати метаболічної терапії комбінацією L-аргініну, L-карнітину й інозину не можна, оскільки кожен метаболічний препарат має чітко визначений механізм дії, доказову базу, а відтак, і місце в сучасних керівництвах із лікування ішемічної хвороби серця [15]. Використання метаболічних препаратів у здорових осіб (наприклад, зі значними фізичними навантаженнями) чи в осіб з ознаками астенії, кахексії є не зовсім виправданим, оскільки відсутнє в показаннях інструкцій, затверджених МОЗ України. Так, для триметазидину існує чітке показання в керівництвах, а отже, й у сучасних інструкціях: «Терапія другої лінії у пацієнтів зі стабільною стенокардією за умови недостатньої ефективності чи непереносимості антиангінальних лікарських засобів першої лінії» [15, 16].

Таким чином, комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину має широкі показання до застосування як ДД, але не може замінити рекомендовані керівництвами метаболічні препарати, зокрема триметазидин. Показаннями для застосування останнього є доведена ішемія міокарда та необхідність забезпечити життє­здатність клітини в умовах нестачі кисню шляхом оптимізації енергетичних процесів у клітинах через посилення анае­робного окиснення глюкози, що, своєю чергою, дає можливість заощадити кисень в умовах його дефіциту [1, 15]. Але така оптимізація (цілком доцільна в умовах ішемії) навряд чи буде корисною для здорової людини, яка займається спортом, курить і не вживає червоного м’яса (потенційні показання для використання комбінації L-аргініну, L-карнітину й інозину).

? Чи можна комбінацію L-аргініну, L-карнітину й інозину застосовувати при веденні хворих зі зло­якісними новоутвореннями? Чи не є її компоненти канцерогенами або речовинами, що несприятливо впливають на перебіг онкологічної патології?

Комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину не призначена для лікування онкологічної патології. У разі терапії останньої насамперед слід суворо дотримуватися затверджених в Україні протоколів для відповідної локалізації та стадії онкологічного захворювання, що дасть можливість реально вплинути на результат захворювання з позицій доказової медицини. Відволікання пацієнта на альтернативні стратегії може призвести до затягування звернення пацієнта до онколога, а отже, й до втрати цінного часу, поки пухлина залишається курабельною. І хоча існують роботи, присвячені фоновому призначенню представлених у комбінації субстанцій L‑аргініну й L-карнітину, єдино вірною рекомендацією для лікаря при веденні хворого з пухлиною буде насамперед зосередитися на стратегіях, які сприяють збереженню життя пацієнта.

Водночас слід зазначити, що стосовно L-аргініну, L‑карнітину й інозину пошук даних щодо потенційної онкогенності не виявив робіт, де було би встановлено такий вплив, що є цілком логічним, оскільки речовини, які синтезуються в організмі людини природним шляхом і не є продуктами оксидантного стресу, за логікою онкогенами бути не можуть. Компоненти зазначеної комбінації в цілому не протипоказані при пухлинних захворюваннях і не чинять негативного впливу на перебіг цієї патології, що дає можливість застосовувати їх, наприклад, при кахексії, виснаженні як засіб супроводу основної терапії.

Багато уваги в цьому контексті приділено L-аргініну, щодо якого опублікована не тільки значна кількість результатів експериментальних і клінічних досліджень, а й ґрунтовних оглядів літератури [17-20]. Серед публікацій останніх років можна відзначити наступні.

В експериментальному дослідженні Y. Cao та спів­авт. [21], опублікованому у 2016 році, включення пер­орально призначеного L-аргініну мишам із карциномою грудної залози достовірно пригнічувало ріст пухлини та сприяло кращій виживаності, асоційованій зі зменшенням кількості мієлоїдних супресорних клітин, активацією імунної відповіді (рис.).

У 2019 році опубліковані ґрунтовний огляд «Метаболізм аргініну та його дефіцит при терапії раку» [19] та систематичний огляд літератури щодо ефектів аргініну при колоректальному раку [20]. В останньому проаналізовано дані дев’яти досліджень достатньої якості, в більшості з яких продемонстровано позитивний вплив уживання препаратів L-аргініну на перебіг колоректального раку, однак автори рекомендують з обережністю ставитися до результатів проаналізованих досліджень. Слід окремо зазначити, що кількість пацієнтів у цих дослідженнях коливалася від 28 до 120, а доза аргініну, котру в них використовували, була високою (близько 25 г).

Використання іншого компонента комбінації – L‑карнітину – при пухлинних захворюваннях на сучасному етапі активно вивчається в контексті супроводу в пацієнтів із кахексією й потенційним/встановленим карнітин-дефіцитним станом [22-25].

Наприклад, у рандомізованому мультицентровому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні CARPAN аналізували дані 72 пацієнтів із запущеними стадіями раку підшлункової залози стосовно позитивного впливу L-карнітину в дуже високих дозах (4 г) [24]. Результати дослідження були вражаючими: упродовж лікування індекс маси тіла в осіб групи L-карнітину зріс на 3,4±1,4%, тоді як у групі контролю зменшився на 1,5±1,4% (p<0,05), покращилися парамет­ри метаболічного статусу та якість життя пацієнтів, які отримували L-карнітин. Автори роботи навіть відзначили тенденцію до кращих показників загальної виживаності в групі L-карнітину (медіана 519±50 діб порівняно з 399±43) та зменшення періоду госпіталізації (36±4 доби ­порівняно з 41±9). Утім, ця різниця не досягла рівня статистичної значущості.

У роботі H. Matsui та співавт. (2018) [22], яка полягала в дослідженні стану 11 пацієнтів із раковою пухлиною й ознаками загальної втомлюваності упродовж хіміотерапії, додавання до терапії L-карнітину в дозі 1500 мг/добу перорально покращувало самопочуття всіх хворих, терапія асоціювалася зі збільшенням рівня альбуміну та кількості лейкоцитів у крові, що дозволило продовжити хіміотерапію в запланованому режимі без зменшення дози.

За результатами проведеного на рік раніше мета­аналізу (який враховував дані 12 досліджень, з яких у 8 підтверджено позитивний вплив L-карнітину на показники втомлюваності у хворих на рак) при аналізі даних 3 досліджень із зазначених, які мали хороші показники якості, L-карнітин не впливав на зумовлену онкологічним захворюванням утомлюваність (стандартизована середня різниця 0,06 бала; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -0,09 до -0,21; р=0,45). Інші дослідження були виключені авторами із загального аналізу, оскільки мали високу вірогідність систематичних помилок. Зважаючи на зацікавленість медичної спільноти в уточненні питання здатності L-карнітину впливати на якість життя онкохворих, автори рекомендують проводити дослідження з якісним дизайном і визначати осіб зі встановленим карнітин-дефіцитним станом.

Набагато раніше були опубліковані дані про те, що поширеність дефіциту карнітину в дослідженні за участю пацієнтів з онкологічними захворюваннями сягала 78%, а це обґрунтовує доцільність широкого використання L-карнітину в зазначеній групі хворих для покращення самопочуття та зменшення відчуття втомлюваності. Рекомендованою дозою автори вважають 1250 мг/добу [25].
Що стосується інозину, то робіт щодо його практичного використання в лікуванні онкопатології майже немає, хоча зв’язок певних метаболічних процесів, пов’язаних з інозином і гіпотетично дотичних до онко­захворювань, активно вивчається дослідниками, особ­ливо останніми роками [26]. Зокрема, група авторів із США наприкінці 2019 року опублікувала статтю, де зазначено, що додавання інозину посилює протипухлинну ефективність блокади імунних конт­рольних точок або адаптивного трансферу Т-лімфоцитів [27]. Описані впливи, на думку дослідників, відобра­жають здатність інозину знімати створені пухлиною ­метаболічні обмеження на Т-лімфоцитах in vivo [27]. Утім, цих даних наразі недостатньо для створення концепції застосування препаратів інозину в лікуванні пацієнтів з онкологічною патологією.

Отже, існують певні позитивні дані щодо застосування L-аргініну та L-карнітину в пацієнтів з онкопатологією, але вони не дають можливості зробити переконливих висновків щодо доцільності такої терапії, оскільки базуються на результатах невеликих досліджень, де вивчали високі дози зазначених сполук. Результати таких досліджень слід трактувати з певною обережністю. Проте вони наочно демонструють щонайменше відсутність несприятливого впливу L-аргініну та L-карнітину на перебіг онкологічної патології, навіть у великих дозах.

? Який вплив цієї комбінації / її компонентів на тиск у легеневих артеріях? Чи можна використовувати її при легеневій гіпертензії?

Позитивний вплив на перебіг легеневої гіпертензії було описано для L-аргініну як у моделях на тваринах [28], так і в дослідженнях за участю людини [29, 30], а також для L‑карнітину (в експерименті на тваринах [31, 32] та за участю людини [33]). Ці дослідження тривають уже багато років, останнім часом з’являються нові публікації, які додатково обґрунтовують можливість застосування при легеневій гіпертензії насамперед L-аргініну [34]. На жаль, клінічні випробування мали невеликі вибірки чи взагалі представляли клінічні випадки, внаслідок чого L‑аргінін та L-карнітин не внесені до керівництва Європейського товариства кардіологів як засоби для лікування легеневої гіпертензії [35]. Слід зазначити, що рівень асиметричного диметиларгініну запропоновано визначати як один із біохімічних маркерів при цьому патологічному стані [35]. Водночас у Керівництві з ведення кардіопульмональних і ниркових аспектів терапії серповидноклітинної анемії 2019 року Американського товариства гематології аргінін згадано як один із засобів лікування легеневої гіпер­тензії [36]. Mayo Clinic (США) також вважає L-аргінін засобом, який здатен позитивно впливати на перебіг цього патологічного стану. Щодо інозину дані стосовно впливу на перебіг легеневої гіпертензії відсутні.

Тож якщо розглядати комбінацію L-аргініну, L‑карнітину й інозину, зареєстровану як ДД, то не можна рекомендувати цей засіб для лікування легеневої гіпер­тензії у зв’язку з недостатньою доведеністю лікувального ефекту в людини та тим, що цей засіб є ДД. З іншого боку, якщо лікар бачить потребу в призначенні такої ДД хворому на легеневу гіпертензію за встановленими показаннями, така комбінація не є протипоказаною в цьому випадку й може бути застосована.

? Чи протипоказана комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину при хронічній хворобі нирок? Чи доцільне її використання при діалізі?

Вивчення призначення L-аргініну при хронічній хворобі нирок базувалося на даних щодо NO-дефіциту та дефіциту L-аргініну, що розвивається внаслідок зазначеної патології [37]. Переважна кількість робіт, які стосувалися вивчення L-аргініну при хронічній хворобі нирок, датуються 1990-ми та 2000-ми роками. Найбільша кількість досліджень, переважно експериментального характеру, була виконана саме в цей час [38-40]. За даними проведених досліджень, L-аргінін може впливати на перебіг ураження нирок шляхом реалізації таких впливів [38]:

• підвищення току плазми та швидкості клубочкової фільтрації;
• зменшення інфільтрації ниркової паренхіми макрофагами;
• зменшення протеїнурії (в т. ч. у моделі діабету);
• зменшення обсягу інтерстицію;
• зменшення рівня колагену IV;
• зменшення рівня альфа-актину непосмугованих м’язів;
• антиоксидантний ефект;
• зменшення гіперактивації розчинної гуанілат­циклази;
• запобігання гіперактивації індуцибельної NO-­синтази.

Утім, результати досліджень не завжди були одно­спрямованими. Так, у дослідженні H. Peters і спів­авт. [41] в експериментальній моделі люпус-нефриту на щурах застосування L-аргініну було пов’язане з посиленням процесів фіброзу та достовірно гіршим прогнозом. Цілком можливо, що негативні дані пов’язані з використанням L-аргініну тваринного походження (в процитованому дослідженні не зазначено джерело L-аргініну), який зазвичай асоціюють із негативними результатами досліджень цієї сполуки [1]. Тому для заключного рішення важливо провести масштабні рандомізовані контрольовані дослідження саме з L-аргініном рослинного походження.

Науково-дослідна робота, присвячена вивченню впливу додавання L-карнітину до лікування пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, проводилася переважно в той самий час, що й для аргініну. Вважається, що уремія призводить до карнітин-дефіциту [42, 43]. Із 2000-х років таке лікування вважали досить багатообіцяючим, особливо в певних групах хворих (еритропоетинрезистентна анемія, м’язові судоми чи гіпотензія під час діалізу, астенія, кардіоміопатія, знижена фракція викиду лівого шлуночка серця, м’язова слабкість або міопатія) [42, 43].

У 2014 році опубліковані результати систематичного аналізу та метааналізу, де вивчали ефективність L-карнітину в лікуванні пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Усього було включено 49 рандомізованих конт­рольованих досліджень (кількість учасників – 1734) [44]. Призначення L-карнітину призводило до достовірного зниження рівня холестеролу ліпопротеїнів низької щільності (середня різниця -5,82 мг/дл; 95% ДІ від -11,61 до -0,04 мг/дл) і C-реактивного білка (-3,65 мг/л; 95% ДІ від -6,19 до -1,12 мг/л) без статистичної різниці щодо рівня тригліцеридів, загального холестеролу, холестеролу ліпопротеїнів високої щільності, рівня гемоглобіну, гематокриту, альбуміну та дози еритропоетину. Побічні дії були відсутні. Даних щодо здатності такої терапії впливати на прогноз хворих, які перебувають на діалізі, не встановлено.

У 2019 році був опублікований огляд, присвячений питанню ефективності L-карнітину у хворих, які перебувають на перитонеальному діалізі, де відзначено, що ця сполука при її застосуванні як осмометаболічної складової розчину для перитонеального діалізу представляє новий і привабливий підхід для протистояння асоційованій із глюкозою токсичності [45]. Автори огляду зауважили, що у 2019 році рідина для перитонеального діалізу, що містить L-карнітин, отримала вельми позитивну оцінку щодо отримання реєстраційного посвідчення лікарського засобу від Німецького ­федерального інституту ліків і медичних приладів (German Federal Institute for Drugs and Medical Devices) [45].

Щодо інозину наразі опубліковане лише одне дослідження, в якому показана здатність організму акумулювати інозин у хворих на гемодіалізі [46], у зв’язку з чим потреби в додатковому призначені ДД, що містить інозин, теоретично немає. Проте слід зважати на вкрай низький розмір вибірки цього дослідження (всього 18 осіб на гемодіалізі).

Отже, підстав для широкого застосування ДД, що містить комбінацію L-аргініну, L-карнітину й інозину, в пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, в цілому немає. Таке призначення можливе лише в окремих групах пацієнтів за зазначеними в листку-вкладиші показаннями.

Підсумовуючи розглянуті питання, слід зазначити наступне. ДД, що містить комбінацію L-аргініну, L‑карнітину й інозину, не є лікарським засобом, її призначення має відбуватися відповідно до зареєстрованих показань як додатковий супровід пацієнтів, які насамперед мають дефіцит означених сполук. Цим засобом не можна замінити препарати метаболічної терапії, визнані лікуванням другої лінії при хронічних коронарних синдромах, він має власний і досить широкий профіль використання, може застосовуватись як супутня терапія при різних фізіологічних і патологічних станах. Бажано, щоб призначення й використання цієї та інших ДД відбувалися під наглядом сімейного лікаря.

Комбінація L-аргініну, L-карнітину й інозину наразі не призначається для безпосередньо лікування таких захворювань, як онкопатологія, легенева гіпертензія та хронічна хвороба нирок. Утім, як засіб супроводу основної терапії вона може виявитися корисною в окремих групах таких пацієнтів. Для уточнення впливу субстанцій, які входять до складу зазначеної комбінації, необхідні масштабні контрольовані дослідження, котрі враховуватимуть особливості кожного компонента (наприклад, походження L-аргініну).

Список літератури знаходиться в редакції.
UA-NP-TANI-PUB-032020-002

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (474), березень 2020 р.