17 квітня, 2020
Лікування інсульту в Україні: від експериментальних досліджень до реформи спеціалізованої медичної допомоги
За матеріалами науково-практичної конференції «Актуальні питання сучасної неврології», 12-13 березня, м. Харків
Однією з найпоширеніших причин смерті є інсульти, котрі в більшості країн посідають 3-тє місце за частотою в структурі летальності населення. Поширеність інсультів в Україні – одна з найвищих у Європі: 282,3 випадку на 100 тис. населення, тобто близько 100 тис. щороку.
У рамках науково-практичної конференції «Актуальні питання сучасної неврології», що відбулася в середині березня в м. Харкові, особливу увагу було приділено проблемі ведення пацієнтів з ішемічним ураженням мозку.
Завідувач відділу цитології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України (м. Київ), член-кореспондент НАН України, доктор медичних наук, професор Галина Григорівна Скибо представила доповідь «Структурна пластичність мозку при ішемічному ураженні».
– Нервова система відрізняється від усіх інших систем організму винятковою мінливістю структурних і функціональних характеристик її елементів, які можуть змінювати свою форму, молекулярну організацію та взаємні зв’язки в широкому діапазоні часу – від секунд до годин і років. Саме ця універсальна властивість нервової системи називається пластичністю. Уперше термін було запроваджено в 1906 р. Ернесто Лугаро (Lugaro, 1906, Treatise of Psychiatry). Вирізняють пластичність, пов’язану з підтриманням гомеостазу: стабілізація та компенсація змін (у процесі розвитку чи у відповідь на нейрональні порушення), що проявляється під час і в наступні години та дні після ішемії головного мозку. Усі патологічні процеси були вивчені на монгольському тушканчику перетисканням сонної артерії, в результаті чого отримані достовірні порушення структур гіпокампа. Крім дослідів in vivo, були також модульовані ішемічні порушення in vitro на ділянках гіпокампа: кисень замінювали сумішшю азоту та вуглекислого газу, а глюкозу – на сахарозу. Таку киснево-глюкозну депривацію (КГД) продовжували 30 хв. Далі, коли наставав постішемічний період, матеріали забирали на дослідження.
Відразу після проведення експерименту у тварин підвищувалася рухова активність, яка згодом поверталася до норми. Ця рухова гіперактивність супроводжувалася структурними змінами. При гістохімічних дослідженнях матеріалів контрольної групи та на 7-му добу після оклюзії виявилося, що ішемія призводить до відстрочених дегенеративних змін пірамідних нейронів, які проявлялись астро- та мікрогліозом на їхніх місцях. Аналіз співвідношення мертвих та ушкоджених нейронів після судинної оклюзії різної тривалості вказував на те, що загибель нейронів залежить від часу ішемічної дії (рис. 1).
При ультрамікроскопічному дослідженні матеріалів спостерігали реконструкцію синаптичних з’єднань зі зміною співвідношення їх видів: кількість мультиполярних і перфорованих контактів збільшувалася, натомість простих – зменшувалася. Під час аналізу просторового розподілу синаптичних везикул спостерігали різницю в їх концентрації до та після ішемії in vivo, що вказує на довгострокові зміни нервових передач у синапсах при експериментальній ішемії.
Імуногістохімічне фарбування нейронів і глії в культивованих зрізах гіпокампа до та після 24 год після КГД виявило різну чутливість до депривації в різних його клітин. Спостереження графіків кореляції між морфологічними параметрами синапсів гіпокампа продемонструвало, що всі структури синапсів взаємопов’язані, а в разі дії ішемічного фактора зміни зачіпають усі структури.
КГД індукує збільшення площі контакту синапсів і гліальних клітин у гіпокампі через виражений перерозподіл гліальних клітин. Достовірне збільшення контактів між гліальними компонентами та синаптичними терміналями після ішемії вказує на активацію глії та можливе залучення їх до модуляції нейрональної функції, а також до пластичної перебудови ушкодженої ділянки мозку.
В умовах експериментальної ішемії головного мозку морфологічна пластичність проявляється в комплексній структурній реорганізації основних компонентів синаптичних контактів: пресинаптичної терміналі, постсинаптичної ділянки та відростків астроглії, що згортають синапс.
Доцент кафедри неврології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), кандидат медичних наук Марія Мирославівна Прокопів присвятила свій виступ сучасній системі організації надання допомоги пацієнтам із мозковим інсультом в умовах мегаполіса.
– Близько 71% усіх пацієнтів із неврологічними розладами – це люди з цереброваскулярними захворюваннями (ЦВЗ), приблизно 1,5% із них – із первинними інсультами. У 2019 р. в Києві проліковано 9349 хворих з ішемією, з яких 81,3% – у неврологічних відділеннях закладів охорони здоров’я (ЗОЗ). Співвідношення ішемічних інсультів (ІІ) до геморагічних інсультів (ГІ) дорівнює 9:1.
При середній летальності від інсультів по місту 18,6% рівень того самого показника по неврологічних відділеннях ЗОЗ становить 26,9% (де летальність від ІІ – 15%). Причина в тому, що приватні центри беруть набагато легших за загальним станом хворих, через що летальність у них набагато нижча. Загалом захворюваність по Києву менша, а показники смерті більші, ніж по всій Україні. Це спричинено тим, що наші хворі переважно старшого віку (понад 70 років); 95% із них мають гіпертонічну хворобу, третина страждає на аритмію, чверть – на цукровий діабет, 50% – на ішемічну хворобу серця, 30% – на дисліпідемію. Отже, ⅔ хворих надходять із вторинними інсультами, а це тяжкі соматичні хворі, тому й такі високі показники смерті.
З метою допомоги інсультним хворим у м. Києві існують 10 спеціалізованих лікарень: 5 із них мають безкоштовну нейровізуалізацію, 3 – на платній основі, а 2 взагалі не мають апаратури; 5 лікарень проводять тромболітичну терапію (ТЛТ) із 2016 р. (80 випадків). До цього ТЛТ здійснювали приватні центри: «Борис» (2 випадки до 2011 р.), «Феофанія» (32 випадки до 2017 р.), «Оберіг» (7 випадків до 2017 р.), а також нейрохірургічне відділення Київської обласної клінічної лікарні (21 випадок до 2015 р.). Низька кількість випадків проведення ТЛТ пояснюється пізньою госпіталізацією (46%) через недооцінку свого стану хворим (74%) або недооцінку симптомів медичним працівником (4%) (рис. 2).
Саме тому реформування системи надання допомоги передбачає пріоритетний розвиток первинної ланки.
Для покращення ситуації має бути забезпечена хороша первинна профілактика, а це завдання сімейних лікарів (СЛ) і Центру громадського здоров’я (ЦГЗ). СЛ повинні включати до окремої групи ризику людей віком ≥40 років і виявляти в них фактори ризику (ФР) ЦВЗ, а ЦГЗ – інформувати населення про ці ФР. Водночас особливу увагу слід звернути на вторинну профілактику ЦВЗ. У цій ланці робота СЛ полягає в наданні медичної та фізичної терапії тим, хто вже має ФР, а ЦГЗ – у контролюванні виконання терапії хворими, інформуванні їх щодо перших ознак інсульту. Третинна профілактика має включати загальну роботу СЛ, соціальних служб і неврологів, завдання яких – запобігти повторним інсультам і забезпечити супровід осіб з інвалідністю (паліативна допомога).
Було здійснено анонімну перевірку рівня готовності 462 СЛ до проведення диспансеризації населення з ЦВЗ. З’ясувалося, що скринінг ФР не проводить жоден, а інформує про ФР та інсульт по 5% СЛ, про ранні симптоми інсульту – 15,5%. Це свідчить про неготовність первинної ланки до диспансеризації та профілактики хворих із ЦВЗ. Отже, якщо говорити про структурні перебудови відповідно до Закону України «Про державні фінансові гарантії медичного обслуговування населення», мають бути створені інсультні, спеціалізовані реабілітаційні центри, а також слід здійснювати підготовку СЛ і медичних сестер для подальшої реабілітації хворих після інсульту.
Доцент кафедри медицини невідкладних станів Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук Антон Олександрович Волосовець представив доповідь «Генетичні аспекти профілактики ІІ».
– Знизити показники смерті від інсульту можна шляхом поліпшення надання медичної допомоги хворим і проведення профілактичних заходів, спрямованих на запобігання виникненню захворювання (American Heart Association, 2014). Суть стратегії профілактики – виявлення та корекція ФР, серед яких генетичні є важливими для сучасного діагностичного аналізу ризику виникнення ІІ (Traylor M. et al., 2012; Vijayan M. et al., 2014; Holliday E.G. et al., 2015).
Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) поставило запитання: «Які генетичні фактори можуть призвести до проблем при лікуванні та профілактиці, тобто зроблять препарати неефективними для пацієнта?». Існує ген MTHFR, який кодує фермент, що відіграє ключову роль у метаболізмі фолієвої кислоти – перетворює активну форму фолатів і бере участь у видозміненні гомоцистеїну в метіонін. Без фолієвої кислоти не може нормально функціонувати нервова система дитини, забезпечуватися її кровообіг і функціонування в дорослої людини. Мутація цього гена спричиняє зниження активності ферменту та підвищення рівня гомоцистеїну в крові, що збільшує ризик інсульту.
Керуючись генетичними факторами, було обстежено 300 хворих і 40 здорових людей для дослідження частоти інсультів залежно від часу доби. З’ясувалося, що в групі денних інсультів (48,6%) майже у 20 разів більша концентрація патогенної мутації ТТ, яка збільшує рівень гомоцистеїну в рази. Високою також була асоціація цієї мутації з внутрішніми (артеріальна гіпертензія – 100%; атеросклероз – 65,1%; миготлива аритмія – 32,8%), соціальними ФР (стресогенність оточення – 100%; шкідливі звички, зокрема куріння, – 100%; порушення сну – 91,8%; надмірна нічна активність – 84,2%; зниження фізичної активності – 79,4%). Для такого інсульту превалює тип коливання артеріального тиску у вигляді надмірного його зниження в нічний час (over-dipper) на тлі компенсаторного парасимпатичного впливу.
Профілактика ІІ, асоційованого з мутацією ТТ гена MTHFR C7661T: акцент на антигіпертензивну терапію за комплексною схемою двох або більше препаратів; обмеження чи зниження дози препаратів під час вечірнього прийому; статини в мінімальних (10 мг) або середніх (20 мг) дозах за схемою «місяць прийому – місяць без препарату» з контролем печінкових проб; контроль миготливої аритмії антиаритмічними чи антикоагулянтними препаратами (за наявності); немедикаментозні методи зняття стресу (медитація, плавання, фізичні вправи); антидепресанти, анксіолітики, заспокійливі препарати; уникання активної практики шкідливих звичок, зокрема куріння (нікотинозамісна терапія); антиагрегантна терапія (100 мг захищеної форми аспірину ввечері після прийому їжі); профілактична доза фолієвої кислоти (вітамін В9) – 1 мг.
Лікар-нейрохірург ДЛПЗ «Центральна клінічна лікарня Укрзалізниці» (м. Харків) Юрій Олексійович Котляревський виступив із доповіддю на тему «Сучасні можливості ендоваскулярної хірургії в лікуванні гострого мозкового інсульту».
– Проблема хірургічного лікування хворих у гострому періоді мозкового інсульту полягає у високій періопераційній летальності й інвалідизації.
За визначенням ВООЗ, інсульт – це клінічний синдром швидкого розвитку ознак фокальної та глобальної втрати мозкових функцій, що триває 24 год і більше чи спричиняє смерть за відсутності несудинних причин. 20% усіх інсультів становить ГІ, факторами якого є пряме механічне ушкодження, вторинний набряк й ішемія в навколишніх тканинах. Летальність при ГІ сягає 35% і призводить до інвалідизації значної частки пацієнтів, які вижили. Розрізняють внутрішньомозковий крововилив (унаслідок розриву стінок церебральних артерій – ЦА) та субарахноїдальний крововилив (при розриві артеріальної аневризми (АА) чи артеріовенозної мальформації).
Ускладнюють лікування ГІ проблемні АА з явищем ангіоспазму, складною геометрією, багатокамерністю, широкою шийкою, множинними АА в одній чи обох півкулях, екстравазатами на ангіограмах (свідчать про інтраопераційний розрив) і предикторами особливо високого ризику повторного розриву. Ангіоспазм можна усунути медикаментозно, після чого проводять емболізацію АА. Дивертикули та вушка на тілі АА є її слабкими місцями, де повторний розрив трапляється часто. Широкі шийки потребують використання досить дорогих інструментів, стентів. У разі гігантських аневризм правильним є деструктивний метод виключення.
Найрозповсюдженішою формою гострого порушення мозкового кровообігу є ІІ – близько 80% випадків, що спричиняє інфаркт мозку (некроз на периферії вогнища ішемії). Причиною можуть служити стеноз (звуження) чи оклюзія (закупорювання) ЦА. До закупорювання призводять тромбози й емболії.
За рекомендаціями European Stroke Organization (ESO), лікування ІІ включає застосування в перші 4,5 год системної ТЛТ із використанням рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (rt-PA). За наявності протипоказань до системної ТЛТ або після завершення 4,5 год застосовують внутрішньосудинну реканалізацію (ВСР) для розширення часового інтервалу терапевтичного вікна.
ВСР при ІІ включає селективну інтраартеріальну інфузію тромболітичних препаратів; руйнування та фрагментацію тромбу мікропровідником; внутрішньосудинну тромбектомію / тромбоемболектомію (механічна тромбектомія та тромбаспірація); балонну ангіопластику зі стентуванням. Обов’язковою умовою ефективного проведення ВСР є променева верифікація проксимальної оклюзії великої ЦА. Перевагою ВСР над системною ТЛТ є те, що процедура не потребує введення фібринолітиків, при цьому системна ТЛТ може бути застосована як перший етап ВСР при гострих ІІ.
Професор кафедри нервових хвороб із нейрохірургією та медичною генетикою ДВНЗ «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), доктор медичних наук Наталія Володимирівна Литвиненко представила доповідь на тему «Стан коагуляційного та мікроциркуляторного гемостазу при проведенні системної ТЛТ у хворих на ІІ».
– Тромболізис – це основний метод лікування ІІ. За результатами дослідження NINDS (1995), уведення rt-PA в межах 3 год через 3 міс дало значне неврологічне покращення. Випробування SITS-MOST (2007) показало його безпечність при внутрішньовенному введенні. Дослідження ECASS (2008)також продемонструвало ефективність за межами інтервалу в 3 год, а збільшення його до 4,5 год – покращення в 50% пацієнтів. Безсумнівною є ефективність rt-PA в лікуванні гострого ІІ. Однак у 25% хворих при оклюзії середньої мозкової артерії спостерігалася рання реканалізація, в 30% – повторна оклюзія, в 6-8% – внутрішньочерепний крововилив як побічний ефект. За допомогою останніх досліджень були виділені клінічні фактори, що впливали на результати цієї терапії, але на результат тромболізису, крім цих факторів, можуть впливати й параметри гемостазу, котрі визначають структуру згортка.
Фібриноген, кофактор у rt-PA-індукованій активації плазміногену, важливо визначати в перші 24 год. Низький його рівень (<2 г/л) спричиняє кровотечу після ТЛТ.
Фактор ХІІІ – фібриностабілізувальний фактор, зшиває фібринові ланцюжки, утворюючи щільний згорток. Перешкоджає протеолізу фібрину плазміном. Зниження його рівня є предиктором короткочасної смерті впродовж 14 діб.
Тромбін (ІІа) – основний білок гемостазу. Обговорюється застосування тесту генерації тромбіну, що може бути маркером прогнозування результатів ТЛТ. Низький його рівень є незалежним предиктором смерті впродовж 2 тиж.
Антитромбін утворює тромбін-антитромбіновий комплекс, підвищення котрого через 2 год після ТЛТ асоціюється з вищими показниками смерті через 3 міс і є маркером ДВЗ-синдрому.
Інгібітор фібринолізу (TAFI) й інгібітор активатора плазміногену (PAI‑1) асоціюються з виникненням внутрішньочерепного крововиливу.
Продукти деградації фібрину (ПДФ), Д-димер являють собою продукти розпаду фібрину при тромболізисі. Наявність ПДФ через 2 год після ТЛТ є предиктором паренхіматозного крововиливу. Підвищення рівня Д-димеру є показником внутрішньомозкового крововиливу після ТЛТ.
Із метою визначення впливу ТЛТ на гемостаз було проведене дослідження стану системи гемостазу в пацієнтів при гострому ІІ із застосуванням ТЛТ і без неї. Було виокремлено 3 групи хворих: із ТЛТ, у яких досліджували гемостаз через добу після тромболізису; зі стандартною терапією – аналіз на другу добу захворювання; контрольна група. У пацієнтів у першу добу після введення rt-PA спостерігали різноманітні реакції з боку коагуляційного гемостазу – тенденції до гіперкоагуляції, збільшення концентрації ПДФ. У цій групі пацієнтів відзначено зниження кількості й агрегаційної активності тромбоцитів. Отримані дані слід у динаміці зіставляти з результатами інсульту на 12-й день, через 3 міс після ТЛТ, а також із частотою геморагічних внутрішньочерепних ускладнень.
Підготував Зія Меліков
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (474), березень 2020 р.