29 квітня, 2020
Монотерапія метформіном значно зменшує товщину епікардіальної жирової тканини у хворих на цукровий діабет 2 типу
Порушення балансу між про- та протизапальними цитокінами, які виділяє вісцеральна жирова тканина (ВЖТ), призводить до патогенезу деяких серцево-судинних і метаболічних порушень, зокрема інсулінорезистентності (ІР). Епікардіальна жирова тканина (ЕЖТ) є різновидом ВЖТ, але в основному вона зосереджена вздовж коронарних артерій. У різних дослідженнях було продемонстровано позитивну кореляцію ЕЖТ із серцево-судинними захворюваннями. Через високу поширеність цукрового діабету (ЦД) 2 типу в усьому світі його профілактика та лікування стали серйозною проблемою національних систем охорони здоров’я. Найчастіше в терапії цього захворювання використовують метформін, який позитивно впливає на ВЖТ і масу тіла. З огляду на здатність метформіну зменшувати масу ВЖТ, у цьому проспективному дослідженні була проаналізована можлива сприятлива дія метформіну на масу ЕЖТ, що є складовою ВЖТ, і індекс маси тіла (ІМТ).
ВЖТ анатомічно розташована навколо певних органів і вважається ендокринним органом, який виділяє різні адипокіни, що впливають як на прилеглі, так і на віддалені тканини. Як уже зазначалося, дисбаланс між про- та протизапальними адипокінами, що їх виділяє ВЖТ, спричинює розвиток патогенезу серцево-судинних і метаболічних порушень, у тому числі ІР [1]. На відміну від клітин підшкірної жирової основи вісцеральні адипоцити характеризуються зниженою чутливістю до антиліполітичної дії інсуліну і підвищеною – до ліполітичної дії катехоламінів. Це призводить до активізації ліполізу вісцерального жиру і надходженню великої кількості вільних жирних кислот (ВЖК) у портальну циркуляцію, а потім – у системний кровообіг. Висока концентрація жирних кислот у портальній вені порушує функцію печінки і веде до розвитку гіперглікемії, гіперінсулінемії і дисліпідемії. Тривала циркуляція ВЖК стає причиною розвитку ІР у скелетних м’язах та ендотелії судин, зумовлює виникнення ендотеліальної дисфункції, погіршує опосередковану інсуліном вазодилатацію.
ЕЖТ в основному розміщена в атріовентрикулярних і міжшлуночковій борознах, уздовж основних гілок вінцевих артерій, меншою мірою навколо передсердь, над вільною стінкою правого і над вершиною лівого шлуночка (ПШ, ЛШ відповідно) [2].
З’являється все більше доказів, що біоактивні молекули, які виділяються ЕЖТ, можуть безпосередньо впливати на товщину інтими і регулювати вазомоторну функцію [3], що має пряму асоціацію з коронарним атеросклерозом (АС) [4]. З огляду на передбачуваний проатерогенний ефект ЕЖТ, кілька клінічних випробувань продемонстрували позитивну кореляцію між товщиною ЕЖТ і коронарним АС [5-7]. Хоча точний механізм дії метформіну досі невідомий, препарат вважається золотим стандартом у лікуванні хворих на ЦД 2 типу [8]. Крім ефекту зниження рівню глюкози метформін сприятливо впливає на масу тіла, передусім завдяки зниженню ВЖТ [9]. В описуваному дослідженні проаналізували вплив метформіну на товщину ЕЖТ та зниження ІМТ у пацієнтів із ЦД 2 типу.
Методи
Популяційне дослідження
У цьому проспективному обсерваційному дослідженні було обстежено пацієнтів, які поступили в амбулаторію внутрішніх хвороб у період із 1 вересня 2015 по 31 травня 2016 року. Хворі з ІМТ <20 та >35 кг/м2 або з незадовільними результатами ехокардіографії (ЕхоКГ) були виключені з дослідження. Усього було відібрано 47 пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД 2 типу, яким була призначена монотерапія метформіном. Клініко-демографічні особливості учасників було зафіксовано. Усіх пацієнтів було поінформовано про дослідження, усі вони надали письмову згоду. Дослідження отримало схвалення місцевого комітету з етики.
Протокол дослідження
Перед початком монотерапії метформіном у всіх учасників було зафіксовано ІМТ (ІМТ0) та проведено трансторакальну ЕхоКГ (для оцінки товщини EЖT – EЖT0). Усім учасникам призначено метформін у дозі 1000 мг двічі на день. Через 3 міс лікування проведено перерахунок ІМТ (ІМТ3), а трансторакальну ЕхоКГ проведено повторно для вимірювання товщини EЖT (EЖT3). Отримані дані статистично проаналізовані.
Вимірювання товщини ЕЖТ
У всіх пацієнтів, якім проводили детальну двовимірну (2D), М-режим, доплерографію та тканинну доплерографічну трансторакальну ЕхоКГ, використовували стандартні методики до початку монотерапії метформіном та після трьох місяців лікування. ЕхоКГ виконали два досвідчені кардіологи, клінічні та демографічні дані суб’єкта їм були невідомі. Кожному учаснику було проведено 2D-керовану трансторакальну ЕхоКГ у М-режимі, застосовуючи доступне в продажу обладнання (Aplio 500, Toshiba, Irvine, Каліфорнія, США).
Стандартні парастернальні та апікальні проекції були отримані в лівому бічному положенні. EЖT візуалізували як вільний простір між зовнішньою стінкою міокарда та вісцеральним шаром перикарда (рис. 1).
Товщину EЖT вимірювали перпендикулярно по вільній стінці ПШ протягом трьох серцевих циклів у кінці діастоли. Парастернальні обстеження по довгій і короткій осі забезпечили найбільш точне вимірювання EЖT у ПШ, з оптимальною орієнтацією курсора променя в кожному обстеженні. Максимальну товщину EЖT вимірювали в точці по вільній стінці ПШ уздовж середньої лінії ультразвукового променя, перпендикулярної до аортального кільця, що використовується як анатомічний орієнтир для цього виду.
За середньошлуночковим парастернальним доступом по короткій осі максимальну товщину EЖT визначали по вільній стінці ПШ уздовж середньої лінії ультразвукового променя, перпендикулярно до шлуночкової перегородки по середній хорді та верхівці папілярного м’яза, як анатомічні орієнтири. Проаналізовано середні значення трьох серцевих циклів у кожному ехокардіографічному обстеженні.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз проводився за допомогою програмного забезпечення SPSS, версія 16.0 (IBM, Chicago, IL). Дані були виражені у вигляді середнього ± стандартного відхилення для безперервних та у вигляді підрахунків та відсотків – для категоричних змінних. Тест Стьюдента використовували для порівняння безперервних, тоді як тести χ² і Фішера – категоричних змінних.
Кореляції безперервних змінних оцінювали за допомогою кореляційного аналізу Пірсона. Значення 0-0,3 вказували на слабку, 0,3-0,7 – проміжну, а 0,7-1,0 – сильну кореляцію. Значення р<0,05 вважалося статистично значущим.
Результати
Крім семи пацієнтів, виключених з експерименту через непереносимість метформіну протягом періоду спостереження, було проаналізовано дані 40 осіб. Серед учасників дослідження 23 (57,5%) були чоловіки, середній вік становив 48,6±1,99 року. Артеріальну гіпертензію мали 14 (35%) пацієнтів, 12 (30%) – гіперліпідемію, 13 (32,5%) – курили. Середнє значення рівня глюкози в крові натще становило 280,38±14,88 мг/дл до початку монотерапії метформіном, після 3-місячної терапії ці показники знизилися до 129,01±17,00 мг/дл. Суттєво також за цей період зменшилася товщина EЖT (ЕЖТ0 – 5,07±1,33 мм проти EЖT3 – 4,76±1,32 мм; р<0,001) (рис. 2А).
Крім того, після 3 міс монотерапії метформіном знизився ІМТ (28,27±2,71 кг/м2 проти 27,29±2,10 кг/м2; р <0,0001) (рис. 2В).
Після завершення дослідження науковці проаналізували кореляцію між зниженням EЖT (сформульовано як EЖT0-EЖT3) та середнім рівнем глюкози в крові натще до початку монотерапії метформіном та ІМТ0. Було встановлено статистично незначущу позитивну кореляцію між зниженням EЖT та середнім рівнем глюкози натще до початку терапії (r=0,19; p=0,056) та ІМТ0 (r=0,17; p=0,053).
Обговорення
У цьому дослідженні виявлено, що монотерапія метформіном суттєво зменшує товщину EЖT та знижує ІМТ вже на 3-му міс лікування.
Було проведено чимало досліджень із визначення впливу EЖT на серцево-судинні захворювання через її життєво важливу ендокринну функцію та близьке анатомічне розташування поряд із коронарними артеріями. Махабаді та співавт. показали наявність зв’язку між серцево-судинними факторами ризику, інфарктом міокарда та товщиною EЖT [10], Кавальканте та співавт. виявили очевидну асоціацію між субклінічним коронарним АС, метаболічним синдромом, діастолічною дисфункцією та товщиною EЖT [11]. У нещодавно опублікованому дослідженні Ебезіда та співавт. також зроблено висновок, що більший об’єм EЖT пов’язаний із більшою кальцифікацією коронарної артерії [12], а Ву та співавт. показали, що товщина EЖT позитивно корелює з обструктивною ІХС [13].
Хоча точний механізм дії невідомий, для пояснення цього зв’язку було висунуто кілька гіпотез. EЖT – це метаболічно активний склад жиру, багатий на прозапальні та проатерогенні цитокіни, зокрема інтерлейкін (IЛ)-1β, IЛ‑6 та фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α) [14]. У недавньому дослідженні Vrselja та співавт. виявили, що рівень ФНП-α був вищим у пацієнтів із ішемічною хворобою серця (ІХС) (15) Крім того, Eiras і співавт. зазначили, що ступінь ІХС пов’язаний з експресією мРНК IЛ‑6 в EЖT [16].
EЖT має таке ж ембріологічне походження, що й мезентеріальний і сальниковий жир [17, 18]. Усі вони тісно охоплюють внутрішні органи, і фасціальний бар’єр між ними відсутній [19]. Це наводить на думку, що EЖT може мати ендокринний і паракринний вплив на сусідню коронарну стінку артерії, що з часом призводить до розвитку атеросклеротичної бляшки [20-22]. Ці дані наголошують потенційну роль збільшення товщини EЖT у розвитку АС. Отже, можна стверджувати, що зниження EЖT прямо корелює з виробленням меншої кількості прозапальних і проатерогенних цитокінів і меншою ймовірністю розвитку АС.
Сьогодні метформін рекомендований як препарат першої лінії для використання в якості монопрепарату в лікуванні хворих на ЦД 2 типу. Вважається, що це впливає на певні аспекти метаболізму організму, оскільки метформін пригнічує печінковий глюконеогенез, збільшує периферичне поглинання глюкози й знижує потребу в інсуліні [8]. Вплив метформіну на масу тіла та ВЖТ вивчався в численних наукових експериментах. У недавньому дослідженні Alfaras та співавт. продемонстрували на мишах здатність метформіну знижувати вагу протягом перших тижнів лікування, не впливаючи на споживання їжі та енерговитрати [23]. Яновський та співавт. показали, що метформін значуще знижував масу тіла в дітей з ІР [24], тоді як Tokubuchi та співавт. виявили, що лікування метформіном сприяє суттєвому зменшенню вісцеральної жирової маси, імовірно, через потенційне перенесення паливного ресурсу в окислення жиру та регуляцію термогенезу. [25]. Незважаючи на численні дослідження впливу метформіну на масу тіла та ВЖТ, дані про його вплив на EЖT відсутні. В описаному дослідженні показано, що метформін значуще впливає на зменшення ІМТ та товщини EЖT. Магнітно-резонансна і комп’ютерна томографія (КТ) – це золотий стандарт методики кількісного визначення обсягу EЖT. Через складність стандартизації локалізації місця вимірювання референтні значення для EЖT, оцінені за допомогою КТ, є невизначеними [26]. Iacobellis та співавт. першими дійшли висновку, що трансторакальна ЕхоКГ може бути простим та надійним методом візуалізації для прогнозування EЖT.
Отже, вимірювання EЖT за допомогою трансторакальної ЕхоКГ є практичним, економічно ефективним, безпечним, швидким та добре співвідноситься з методами золотого стандарту [29].
Вивчення обмежень
Оскільки це перше дослідження впливу метформіну на товщину ЕЖТ, воно має деякі обмеження, основними з яких є порівняно невеликий розмір вибірки і відсутність даних про маркери запалення. Через фінансові обмеження ми не змогли проаналізувати можливі наслідки запалення на результати. Мають бути розроблені більш масштабні та докладніші дослідження з метою уточнення механізмів, що лежать в основі сприятливого впливу метформіну на товщину ЕЖТ і зниження ІМТ.
Заключення
Результати згаданого дослідження вперше в літературі демонструють, що метформін значуще знижує товщину ЕЖТ у пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД 2 типу. Оскільки обсяг ЕЖТ тісно асоційований з АС, можна зробити висновок, що ЕЖТ є модифікуючим фактором ризику АС і що метформін може суттєво знизити частоту випадків коронарного АС. У метформіну є всі підстави стати ацетилсаліциловою кислотою XXI століття. Для підтвердження цих результатів необхідні подальші, але більш масштабні, дослідження.
Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Ziyreka M., Kahramana S., Ozdemirb E., Doganb A. Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients. https://doi.org/10.1016/j.repc.2018.08.010
Переклад з англ. Юлії Золотухіної
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (49) 2020 р.