Почечная денервация и сердечная недостаточность

Введение
Симпатическая активация, в которую вовлечены афферентные и эфферентные нервы почек, регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы – сердечный выброс, частоту сердечного ритма (ЧСР) и артериальное давление (АД). Активация симпатической нервной системы направлена на преодоление острых стрессирующих факторов, например гиповолемии и чрезмерной вазодилатации (M. Esler, 2010). Однако при хронических заболеваниях сердца и сосудов симпатическая нервная система находится в состоянии перманентного возбуждения, играя важную роль в поражении органов-мишеней при артериальной гипертензии – АГ (M. Esler et al., 1989), синдроме апноэ во сне (G. Grassi et al., 2005), сахарном диабете (СД) 2 типа (R. Huggett et al., 2003), терминальной стадии хронической болезни почек –  ХБП (M. Hausberg et al., 2002), сердечной недостаточности – СН (J. Floras, 2009). Как при манифестной СН (J. Cohn et al., 1984; T. Rector et al., 1987), так и при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) концентрация циркулирующего норадреналина влияет на прогноз.

Рис. 1

Рис. 1. Интенсивность обмена норадреналина в сердце (слева) и почках (справа) у больных с СН.
При тяжелой и умеренно выраженной хронической СН
обмен норадреналина более интенсивен, чем у здоровых людей (M. Petersson et al., 2005, с изменениями)

Таким образом, симпатическая активация является важным патогенетическим фактором прогрессирования СН (G. Francis et al., 1990). Кроме того, норадреналин высвобождается непосредственно в сердечной мышце (K. Swedberg et al., 1984) (рис. 1), его обратный захват нарушен (D. Goldstein et al., 1988; M. Bohm et al., 1995), происходят изменения в сигнальных путях β-адренорецепторов (M. Bohm et al., 1990), страдает инотропная функция миокарда (M. Bohm et al., 1990; M. Bohm et al., 1988). У таких больных с уровнем смертности теснее коррелирует не концентрация циркулирующих катехоламинов, а обмен норадреналина в сердце и почках (G. Hasking et al., 1986; M. Petersson et al., 2005) (рис. 2).

Рис. 2

Рис. 2. Взаимосвязь между отдаленными исходами и, с одной стороны, симпатической активностью в почках (по результатам исследования обмена норадреналина – А; 1,2 нмоль/л), с другой – общим обменом норадреналина в организме – В; 4,7 нмоль/л (M. Petersson et al., 2005, с изменениями)

Следовательно, если снизить интенсивность обмена норадреналина в почках, это, возможно, окажет благоприятное влияние на симптоматику и прогноз СН (M. Bohm et al., 2013). Настоящий обзор посвящен последним достижениям в области почечной денервации (ПД) при СН. Ранее был опубликован обзор, в котором описывалось влияние этого метода на автономную регуляцию у больных с СН (P. Sobotka et al., 2012).

Почечная денервация при артериальной гипертензии
У животных с моделями АГ и метаболического синдрома, а также после нефрэктомии ПД снижает уровень АД (S. Kassab et al., 1995; R. Norman Jr et al., 1984; K. O'Hagan et al., 1990). В 1930-1950-х гг. предпринимались попытки лечения тяжелой АГ с помощью паралюмбальной симпатэктомии – спланхникэктомии (I. Page, 1934; I. Page, G. Heuer, 1935). Благодаря такому подходу смертность среди этих пациентов снижалась (R. Smithwick, J. Thompson, 1953).
Со временем были разработаны минимально инвазивные системы для проведения ПД. Пять из них соответствуют требованиям Европейской комиссии и уже внедрены в клиническую практику (M. Bohm et al., 2013). Принцип метода состоит в применении высокочастотного тока, который разрушает симпатические нервы, локализующиеся в адвентиции почечных артерий (H. Krum et al., 2011). Первые вмешательства были выполнены больным с резистентной АГ. У этих пациентов, несмотря на прием 4,7±1,5 антигипертензивных средств, исходное АД составляло 177/110 мм рт. ст. Через 12 мес после вмешательства АД снизилось на 27/17 мм рт. ст. (H. Krum et al., 2009), причем данное действие сохранялось на протяжении 2 лет (Исследовательский коллектив Symplicity HTN-1, 2011). Эффект ПД удалось подтвердить в рандомизированном клиническом испытании (РКИ) Symplicity HTN-2, дизайн которого предусматривал формирование параллельных перекрестных групп (M. Esler et al., 2010; M. Esler et al., 2012). Денервация снизила почечный обмен норадреналина на 47%. Такой же эффект оказало вмешательство на системный обмен катехоламинов. Это объяснялось тем, что ПД уменьшала и центральную симпатическую активность (H. Krum et al., 2009; Исследовательский коллектив Symplicity HTN-1, 2011; M. Esler et al., 2010; M. Esler et al., 2012; M. Schlaich et al., 2009).

Сердечная недостаточность
В экспериментальных моделях СН, вызванной острым инфарктом миокарда (ОИМ), было показано, что ПД улучшает экскрецию натрия (D. Villarreal et al., 1994), повышает сердечный выброс и почечный кровоток (H. Masaki et al., 1994), стимулирует понижающую регуляцию АТ1-рецепторов ангиотензина II, опосредующих патологические эффекты (S. Clayton et al., 2011). У пациентов с резистентной АГ, гипертрофией миокарда и СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ – HFpEF (при частичном соответствии диагностическим критериям ESC) ПД, по данным тканевой допплерографии, снижала массу ЛЖ и улучшала его диастолическую функцию (J. McMurray et al., 2012; M. Brandt et al., 2012). Недавно удалось показать, что эффект ПД, препятствующий ремоделированию миокарда, лишь частично зависит от влияния на АД (S. Schirmer et al., 2014). Это важно, поскольку у большинства больных с СН уровень АД нормальный или пониженный (J. McMurray et al., 2012).
Как отмечалось выше, активация обмена норадреналина в почках (G. Hasking et al., 1986) при СН является предиктором смертности (M. Petersson et al., 2005). В то же время ПД снижает как почечный (H. Krum et al., 2011), так и системный (M. Schlaich et al., 2009) обмен норадреналина. С учетом этого предполагается, что у больных с СН ПД может обладать благоприятным действием на симптоматику и прогноз. Большинство текущих или запланированных пилотных исследований, призванных оценить эффекты ПД при СН, предусматривают включение пациентов со сниженной ФВ ЛЖ – HFrEF (табл.).

В пилотном исследовании REACH (J. Davies et al., 2013) было установлено, что ПД, не снижая АД, если его исходный уровень составляет 120 мм рт. ст., в то же время увеличивает расстояние, проходимое больными с СН в тесте с 6-минутной ходьбой (J. Davies et al., 2013). Спустя 6 мес отмечалась тенденция к уменьшению потребности в диуретической терапии. Планируется проведение концептуального РКИ, состоящего из 1 ветви исследования. Во многоцентровом РКИ RE-ADAPT-CHF, дизайн которого предусматривает создание параллельных групп, исследуются безопасность и эффективность ПД. При этом оценивают сердечные маркеры и расстояние, проходимое в тесте с 6-минутной ходьбой. Критериями включения служат манифестная СН с ФВ ЛЖ <40% и исходное систолическое АД >100 мм рт. ст.
РКИ RDT-PEP и DIASTOLE – два исследования, в которых продолжается набор пациентов с HFpEF. Протокол РКИ DIASTOLE уже обнародован (W. Verloop et al., 2013). В это исследование запланировано включить 60 больных, которых рандомизируют на 2 группы. В одной из них будет назначаться стандартная лекарственная терапия, в другой – лекарственная терапия в комбинации с ПД. В качестве первичной конечной точки выбрана динамика диастолической функции ЛЖ, которую собираются исследовать углубленно с помощью магнитно-резонансной томографии, допплерографии (пульсовой режим), эхокардиографии (анализ графика «давление – объем»).

Сопутствующая патология при СН
По мере старения населения возрастает роль заболеваний, сопутствующих СН (V. Roger et al., 2004). Значительное количество госпитализаций у больных с тяжелой СН (как HFrEF, так и HFpEF) обусловлено не столько сердечно-сосудистыми событиями, сколько экстракардиальными причинами (C. Wong et al., 2011; S. Ather et al., 2012). Более того, количество сопутствующих заболеваний коррелирует с показателями смертности и заболеваемости (M. Bohm et al., 2014). Сопутствующая патология либо усугубляет симпатическую активацию, либо возникает как ее следствие. Эти заболевания являются потенциальным объектом для воздействия ПД, которая таким образом может улучшать прогноз СН.

Заболевания почек
Установлено, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обусловленная симпатическими эффектами, служит одним из патогенетических механизмов кардиоренального синдрома, который, встречаясь у каждого второго пациента с СН, ухудшает прогноз (J. McMurray et al., 2012). ПД снижает резистивные индексы почек и уменьшает выраженность микроальбуминурии (F. Mahfoud et al., 2012). Выяснено, что ПД, не усугубляя прогрессирования среднетяжелой и тяжелой ХБП (D. Hering et al., 2012), снижает уровень АД в той же мере, что и у больных с интактными почками (H. Krum et al., 2009; Исследовательский коллектив Symplicity HTN-1, 2011; M. Esler et al., 2010; M. Esler et al., 2012).

Нарушения метаболизма
Почти у 50% пациентов с манифестной СН отмечается инсулинорезистентность и СД 2 типа (J. McMurray et al., 2012). В одном из исследований было показано, что у больных с АГ и метаболическим синдромом ПД снижает концентрации глюкозы натощак, инсулина, С-пептида, а также индекс НОМА (F. Mahfoud et al., 2011). Кроме того, ПД уменьшает уровень гликозилированного гемоглобина (A. Witkowski et al., 2011). Поскольку в развитии инсулинорезистентности участвует и симпатическая активация (G. Mancia et al., 2007; R. Huggett et al., 2003), вполне вероятно, что у больных с СН ПД окажет благоприятное влияние и на динамику метаболического синдрома.

Синдром апноэ во сне и фибрилляция предсердий
Существует взаимосвязь между СН и синдромом апноэ во сне (J. Parish, V. Somers, 2004). Согласно выводам недавних исследований у пациентов с синдромом апноэ во сне и резистентной АГ ПД корригирует индекс апноэ-гипопноэ (A. Witkowski et al., 2011). При синдроме апноэ во сне часто возникает фибрилляция предсердий – ФП (J. Parish, V. Somers, 2004), которая также широко распространена и при СН (J. McMurray et al., 2012). На экспериментальных моделях обструктивного апноэ во сне с индуцированной ФП (D. Linz et al., 2011) было показано, что ПД ограничивает постапноэтический подъем АД, укорачивает рефрактерный период предсердий, снижает частоту пароксизмов ФП. Эти эффекты реализуются благодаря уменьшению эффективного рефрактерного периода предсердий (D. Linz et al., 2012) и контролю над ЧСР (D. Linz et al., 2013). Кроме того, ПД препятствует возникающим при апноэ усугублению почечной гипоперфузии и активации ренин-ангиотензиновой системы (D. Linz et al., 2013). У больных с СН клиническая значимость эффектов ПД, зарегистрированных в обсервационных исследованиях, должна найти подтверждение в РКИ.

Желудочковые тахикардии
На свиньях с экспериментальным ОИМ было продемонстрировано, что ПД подавляет активность индуцированных ишемией эктопических очагов в желудочках, уменьшая риск их фибрилляции. В то же время на возникновение постперфузионных аритмий ПД не влияет (D. Linz et al., 2013). Это доказывает, что в условиях ишемии и СН афферентные нервы почек могут непосредственно воздействовать на сердце. Кроме того, по результатам небольших наблюдений было установлено, что у пациентов с дилатационной кардиомиопатией ПД, подавляя эктопические очаги в желудочках, снижает частоту разрядов имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (C. Ukena et al., 2012).

Хронотропный эффект
ЧСР в покое является модифицируемым фактором риска HFrEF, который влияет на прогноз (M. Bohm et al., 2010; M. Bohm et al., 2013). ЧСР также можно рассматривать как предиктор уровня симпатической активации (J. Floras, 2009) и признак, позволяющий оценить содержание норадреналина в пораженном миокарде (M. Bohm et al., 1995; G. Hasking et al., 1986). ПД снижает ЧСР на 3-4 уд/мин (C. Ukena et al., 2013). Однако так же, как и ингибитор If каналов ивабрадин, эффект которого зависит от исходной ЧСР (M. Bohm et al., 2010; M. Bohm et al., 2013), ПД у пациентов с АГ обладает особенно отчетливым действием (-9 уд/мин) при значениях ЧСР, относящихся к верхнему тертилю, т.е. >71 уд/мин (C. Ukena et al., 2013). Отрицательный хронотропный эффект может улучшать течение СН, поскольку селективное снижение ЧСР оптимизирует предсердно-желудочковое взаимодействие и разгружает пораженный миокард (J.-C. Reil et al., 2013). В условиях диастолической СН это происходит на фоне улучшения коллатерального кровотока (S. Schirmer et al., 2012) и уменьшения сосудистой жесткости (J. Reil et al., 2012). Примечательно, что снижение ЧСР (особенно если она составляет >71 уд/мин) происходит даже у тех пациентов, у которых АД никак не меняется. Так как большинство больных в соответствии с рекомендациями принимают β-адреноблокаторы (J. McMurray et al., 2012), далеко не у каждого из них исходная ЧСР превышает терапевтический порог. Следовательно, отрицательное хронотропное действие ПД актуально не для всех пациентов с СН. В последующих работах необходимо предусмотреть, чтобы снижение ЧСР считалось одним из критериев эффективности ПД, особенно при СН, для которой отрицательный хронотропный эффект имеет прогностическое значение (J. Parish, V. Somers, 2004; D. Linz et al., 2011; D. Linz et al., 2012).

Проблемы, которые могут возникнуть при использовании ПД как метода лечения СН
Моксонидиноподобный эффект
Моксонидин был внедрен в клиническую практику как селективный имидазолиновый лиганд, ингибирующий активность центральных отделов симпатической нервной системы при АГ (P. Ernsberger et al., 1992). Позже действие этого препарата изучали у пациентов с СН (K. Swedberg et al., 2000). Моксонидин снижает уровень циркулирующих катехоламинов, что, однако, сопровождается дозозависимым возникновением побочных эффектов. Кроме того, моксонидин вызывает небольшой регресс ремоделирования ЛЖ (K. Swedberg et al., 2002). В марте 1999 г. было досрочно завершено РКИ MOXCON, в которое вместо 4500 больных успели включить только 1934 пациента (J. Cohn et al., 2003). Причиной досрочного завершения явилась достоверная тенденция к увеличению смертности и частоты побочных эффектов (S. Pocock et al., 2004). Согласно данным, которые были опубликованы 4 года спустя (в 2003 г.), среди больных, относящихся к группам моксонидина (n=990) и плацебо (n=944), были зарегистрированы 54 и 32 летальных исхода (р<0,012) соответственно (S. Pocock et al., 2004). Причины неудачи, которая постигла РКИ MOXCON, до сих пор не выяснены (S. Doggrell, 2001). В качестве рабочих гипотез рассматриваются версии о назначении моксонидина в неадекватно высокой дозе (A. Coats, 1999), слишком быстром или чрезмерно выраженном снижении уровня катехоламинов (S. Doggrell, 2001), развитии синдрома «рикошета» после отмены препарата (K. Swedberg et al., 2002; A. Coats, 1999; R. Wolk, 2000), его аритмогенном действии, а также о роли случайности, которую нельзя исключить с учетом того, что было набрано <50% от запланированного количества пациентов (S. Doggrell, 2001). Этот пример показывает, что благоприятное действие ПД на суррогатные конечные точки, изучавшиеся у больных с HFpEF и HFrEF в ряде РКИ (табл.), нельзя рассматривать как безусловное свидетельство положительных эффектов ПД на прогноз. Следовательно, существует настоятельная потребность в организации РКИ с релевантными конечными точками. Данный вывод совпадает с позицией регуляторных органов, требующих при проведении РКИ, в которых изучают СН, выбирать жесткие конечные точки, отражающие влияние терапии на исходы заболевания. Напротив, у пациентов с АГ динамика АД является адекватной суррогатной конечной точкой.

Направления дальнейших исследований
Симпатическая ПД, возможно, оказывает благоприятное действие на течение и прогноз СН. В первых концептуальных РКИ, включавших пациентов с HFpEF и HFrEF, изучается влияние ПД на толерантность к физической нагрузке и профиль безопасности. Кроме того, благодаря этим РКИ можно оценить патогенетическую обоснованность данных, которые можно получить в исследованиях, использующих в качестве конечных точек биомаркеры. Дополнительный анализ результатов РКИ позволит ответить на вопрос о том, какую роль в реализации благоприятных эффектов ПД играет сопутствующая патология, в частности почечная дисфункция, сердечные аритмии, метаболический синдром/СД. Возможно, ПД окажется тем методом лечения, который, обладая способностью непосредственно подавлять симпатическую активность и снижать ЧСР, существенно повлияет на терапевтические возможности у кардиологических больных.

Перевел с англ. Глеб Данин