10 липня, 2015
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: клиническая дилемма
![Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: клиническая дилемма](http://health-ua.com/wp-content/uploads/2015/07/snotvornye-preparaty-mogut-prichinit-vred-pacientam-s-serdechnoj-nedostatochnostju-3.jpg)
Введение
Согласно данным крупных эпидемиологических исследований сердечная недостаточность (СН) может формироваться и при нормальной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). При этом удельный вес пациентов, страдающих СН с сохраненной ФВ ЛЖ (HFpEF), достигает половины от общей численности больных с СН (J. McMurray et al., 2012). В отличие от прогноза при СН со сниженной ФВ ЛЖ (HFrEF) прогноз при HFpEF за последние десятилетия не улучшился. Это лишь подчеркивает тот факт, что эффективной терапии данного синдрома разработать до сих пор не удалось (T. Owan et al., 2006; R. Bhatia et al., 2006).
Цель предлагаемого обзора состоит в том, чтобы осветить главные тенденции, связанные с решением проблемы HFpEF; обсудить противоречия, накопившиеся при изучении этого синдрома; проанализировать причины неудач, которыми заканчиваются попытки улучшить прогноз HFpEF; раскрыть современную идеологию концептуальных рандомизированных клинических испытаний (РКИ).
Является ли HFpEF особым синдромом?
Существует ли синдром HFpEF?
Концепция, согласно которой HFpEF представляет собой отдельный феномен, возникла два десятилетия назад. Современные рекомендации ESC исходят из того, что HFpEF является важным синдромом недостаточности кровообращения. Такая точка зрения обоснована следующими аргументами: 1) по данным эпидемиологических исследований, HFpEF страдает почти половина больных с СН (C. Lam et al., 2011); 2) HFpEF присущи классические изменения гемодинамики, свойственные СН в целом; в частности – повышение давления наполнения ЛЖ, нарушение дилатации сосудов малого и большого кругов кровообращения (M. Zile et al., 2004; B. Borlaug et al., 2006; S. Kubo et al., 1991; C. Lam et al., 2009); 3) нейрогуморальная активация, типичная для СН как таковой: вовлечение ренин-ангиотензиновой системы (РАС), альдостерона, симпатической нервной системы (D. Kitzman et al., 2002; G. Guder et al., 2007).
HFpEF – этап в эволюции СН или отдельная болезнь?
Ответ на вопрос – что такое HFpEF: одна из стадий течения обычной HFrEF или абсолютно самостоятельное заболевание? – пока не получен (рис. 1) (G. DeKeulenar, D. Brutsaert, 2011; B. Borlaug, M. Redfield, 2011). В пользу того, что HFpEF и HFrEF – это перекрестные синдромы или стадии единого патологического процесса, свидетельствуют унимодальное распределение ФВ ЛЖ у пациентов с СН, по данным исследовательских программ CHARM (S. Solomon et al., 2005) и IMPROVEMENT of Heart Failure (J. Cleland et al., 2002); наличие небольшой систолической дисфункции ЛЖ при HFpEF и диастолической дисфункции ЛЖ при HFrEF (H. Fukuta, W. Little, 2007; J. Wang et al., 2008; B. Borlaug et al., 2009; Y. Tan et al., 2009); формирование у больных с гипертензивным поражением миокарда эксцентрического ремоделирования ЛЖ и HFrEF (M. Drazner, 2005).
Рис. 1. Аргументы в пользу двух конкурирующих гипотез:
HFpEF как этап в развитии HFrEF (слева) и HFpEF как заболевание,
полностью отличающееся от HFrEF (справа)
Однако после того, как в анализ, основанный на данных исследования CHARM (W. Gaasch et al., 2009) и регистров (J. Bronzwaer, W. Paulus, 2009), включили большее количество пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ, оказалось, что ФВ ЛЖ характеризуется бимодальным распределением. Бимодальный характер распределения ФВ ЛЖ при СН был также подтвержден результатами 2 независимых исследований, в которые вошли больные с хронической СН и разными величинами ФВ ЛЖ (S. Solomon et al., 2005; G. Fonarow et al., 2007). Эти данные служат весомым аргументом в пользу того, что HFpEF и HFrEF представляют собой две разные болезни. Помимо того, трансформация сохраненной ФВ ЛЖ в сниженную – явление достаточно редкое, причем обусловленное главным образом развитием инфаркта миокарда (Y. Tan et al., 2009; J. Bronzwaer, W. Paulus, 2009). Наконец, несмотря на перекрест систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, между HFpEF и HFrEF существуют фундаментальные отличия по характеру ремоделирования миокарда – на уровне как отдельных камер, так и ультраструктурной организации. В частности, HFrEF присуща дилатация ЛЖ (эксцентрическое ремоделирование), а при HFpEF размеры этой камеры нормальные или почти нормальные, хотя толщина миокардиальной стенки по отношению к объему ЛЖ увеличена (концентрическое ремоделирование) (M. Zile et al., 2004; D. Kitzman et al., 2002; C. Lam et al., 2007; F. Bursi et al., 2006; B. Borlaug et al., 2010; C. Baicu et al., 2005; van Heerebeek et al., 2006). Морфологическим отличиям между HFrEF и HFpEF сопутствуют и функциональные отличия, касающиеся, в частности, соотношения «конечно-систолическое давление – объем ЛЖ» (B. Borlaug et al., 2009; C. Lam et al., 2007; M. Kawaguchi et al., 2003; S. Schwartzenberg et al., 2012). Так, наклон кривой «конечно-систолическое давление – объем ЛЖ», или конечно-систолический эластанс, значительно снижен при HFrEF, но увеличен в условиях HFpEF (рис. 2А). Как следствие, пациенты с HFrEF демонстрируют благоприятный ответ на артериальные вазодилататоры: у них лишь незначительно падает артериальное давление (АД) и существенно возрастает ударный объем (S. Schwartzenberg et al., 2012). Напротив, при HFpEF кривая «конечно-систолическое давление – объем ЛЖ» располагается не так полого, из-за чего больные становятся более чувствительными к изменениям внутрисосудистого объема. В результате артериальные вазодилататоры снижают АД гораздо отчетливее (рис. 2В). Указанные различия могут быть частичным объяснением того, почему, по данным РКИ, вазодилататоры, улучшая прогноз при HFrEF, не оказывают влияния на исходы HFpEF (S. Yusuf et al., 2003; B. Massie et al., 2008; J. Cleland et al., 2006).
Рис. 2. Особенности графика зависимости
«давление – объем» при HFpEF (изображен черным
цветом) и HFrEF (изображен красным цветом) исходно (А) и после введения вазодилататоров (В)
(А) Изогнутая стрелка указывает на более крутой подъем
графика зависимости «конечно-систолическое давление – объем» при HFpEF по сравнению с HFrEF.
(В) График зависимости «давление – объем» до (сплошная линия) и после (пунктирная линия) назначения вазодилататоров. Стрелки сопоставляют степень падения АД и динамику ударного объема при HFpEF и HFrEF в ответ на введение вазодилататоров. При HFrEF артериальные вазодилататоры вызывают минимальное падение АД и значительное повышение ударного объема. Напротив, увеличение
при HFpEF крутизны графика зависимости «конечно-систолическое давление – объем» вызывает более отчетливое снижение АД в ответ на введение вазодилататоров,
что чревато уменьшением ударного объема.
Отличия между HFpEF и HFrEF проявляются как на тканевом, так и на клеточном уровнях (табл. 1).
При HFrEF кардиомиоциты сужены и удлинены, плотность миофибрилл в них снижена. У пациентов с HFpEF и диаметр кардиомиоцитов, и их напряжение в покое увеличены. На субклеточном уровне при HFpEF жестких изоформ макромолекулярного титина больше, чем при HFrEF. Считается, что эти изоформы ответственны за более высокий уровень напряжения кардиомиоцитов в покое и более отчетливое его падение при фосфорилировании. На интерстициальном уровне варианты СН существенно отличаются особенностями обмена матриксного коллагена. В частности, при HFrEF преобладают такие изменения в балансе матриксных металлопротеаз и их ингибиторов, которые ведут к усилению деградации внеклеточного матрикса (L. van Heerebeek et al., 2006; A. Borbely et al., 2005; B. Lopez et al., 2006; L. van Heerebeek et al., 2012; B. Lopez et al., 2010; L. van Heerebeek et al., 2008; G. Aurigemma et al., 2006).
HFpEF – механический результат суммы сопутствующих заболеваний или самостоятельный патофизиологический синдром?
HFpEF – болезнь пожилых людей, поэтому неудивительно, что среди таких пациентов отмечается высокая распространенность сопутствующей гериатрической патологии – как сердечно-сосудистой, так и вызванной поражением других органов и систем. Действительно, у 70% амбулаторных больных с HFpEF индекс Чарлсона – взвешенная шкала для оценки прогностической значимости сопутствующих заболеваний – составляет ≥3 баллов (B. Borlaug et al., 2010). Сопутствующая патология способствует развитию манифестной декомпенсации HFpEF, участвует в формировании желудочковой и сосудистой дисфункции, ухудшает функциональный статус и прогноз (C. Lam et al., 2011; S. Mohammed et al., 2012; F. Edelmann et al., 2011; S. Ather et al., 2012; M. Packer, 2011; R. Campbell et al., 2012; M. Redfield et al., 2003; T. Phan et al., 2010; Y. Liu et al., 2009).
После того как в формировании HFpEF была осознана важность сопутствующей патологии, встал вопрос о том, что, собственно, этот синдром собой представляет: механический результат суммы сопутствующих заболеваний у пожилого пациента с одышкой или самостоятельное заболевание? (M. Packer, 2011) Были сопоставлены показатели смертности у больных, которые входили в РКИ, изучавшие HFpEF, и у пациентов того же возраста и пола с такой же сопутствующей патологией, обследованных в рамках РКИ по изучению артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД). Оказалось, что между обследованными лицами существует значительное отличие: у больных с HFpEF в отличие от пациентов без СН регистрировалась гораздо более высокая смертность, хотя сопутствующих заболеваний было меньше (R. Campbell et al., 2012). На сопутствующую патологию были сделаны поправки. Однако они не смогли нивелировать свойственную больным с HFpEF большую тяжесть гемодинамических расстройств по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с АГ, подобранными по полу и возрасту. Эти данные свидетельствуют о том, что HFpEF представляет собой самостоятельное заболевание.
Является ли HFpEF однородным синдромом?
Изначально был предложен термин «диастолическая СН», который отражал ведущий патофизиологический механизм, ответственный за формирование данного синдрома, – диастолическую дисфункцию ЛЖ. В работе M. Zile и соавт. (2004), обследовавших 47 больных с СН и нормальной ФВ ЛЖ, были продемонстрированы нарушения релаксации и комплайенса ЛЖ. Популяционные исследования также показали, что диастолическая дисфункция ЛЖ наблюдается у значительной части взрослых лиц без СН, которых обследовали амбулаторно (M. Redfield et al., 2003). Более того, как оказалось, у пациентов с систолической СН вероятность умеренной/тяжелой диастолической дисфункции ЛЖ выше, чем у больных с так называемой диастолической СН (F. Bursi et al., 2006). В любом случае, главное отличие пациентов с HFpEF от здоровых людей и больных с АГ, подобранных по возрасту, полу, площади поверхности тела и принадлежащих к общей популяции, состоит в прогрессировании диастолической дисфункции ЛЖ (C. Lam et al., 2007).
В других патогенетических исследованиях пытались дать ответ на концептуальный вопрос: является ли HFpEF однородным синдромом диастолической СН. В этих работах было показано наличие у таких пациентов самых разнообразных аномалий, в частности нарушений взаимодействия между ЛЖ и артериями при физической нагрузке (B. Borlaug et al., 2010; M. Kawaguchi et al., 2003), снижение дилатационного резерва системных сосудов (B. Borlaug et al., 2006, 2010), хронотропная недостаточность (B. Borlaug et al., 2006; T. Phan et al., 2010); нарушения сократимости миокарда при нормальной ФВ ЛЖ (B. Lopez et al., 2010; Y. Liu et al., 2009); дисфункция левого предсердия (V. Melenovsky et al., 2007); легочная гипертензия на фоне патологии сосудов малого круга кровообращения (C. Lam et al., 2009; T. Thenappan et al., 2011); эндотелиальная дисфункция (B. Borlaug et al., 2010; E. Akiyama et al., 2012); объемная перегрузка, обусловленная внесердечными причинами (M. Maurer et al., 2005). Вполне возможно, что в каждом из этих патогенетических исследований была допущена систематическая ошибка отбора: только 2% госпитализированных больных с HFpEF удовлетворяют всем критериям, необходимым для включения в исследование, оценивающее статические и динамические аспекты диастолической функции ЛЖ (A. Prasad et al., 2010). Это, в свою очередь, можно рассматривать как аргумент в пользу того, что HFpEF является не однородным, а гетерогенным синдромом, объединяющим в себе несколько патогенетических вариантов (S. Shah, 2013): диастолическую дисфункцию ЛЖ, индуцированную физической нагрузкой; хроническую перегрузку объемом; ассоциацию с правожелудочковой СН и/или легочной гипертензией. Очевидно, в реальности проявления СН гораздо более разнообразны (табл. 2).
Принцип, который положен в основу дизайна РКИ, посвященных HFpEF, – «выборка должна включать всех больных» – следует признать дезориентирующим, поскольку данный вариант СН характеризуется патофизиологической гетерогенностью. Лечение HFpEF как единого недифференцированного синдрома, естественно, не может улучшить прогноз. Углубленное изучение различных патогенетических вариантов HFpEF позволит разработать РКИ, отличающиеся более адекватным дизайном.
Как диагностировать HFpEF?
Точное распознавание HFpEF до сих пор считается вопросом сложным и противоречивым. Существует несколько подходов (R. Vasan, D. Levy, 2000; R. Yturralde, W. Gaasch, 2005; W. Paulus et al., 2007; C. Yancy et al., 2013). Оригинальные критерии (R. Vasan, D. Levy, 2000) недостаточно чувствительны, поскольку достоверный диагноз подразумевает, во-первых, определение ФВ ЛЖ в течение <72 ч от начала манифестации СН, а во-вторых, инвазивную верификацию диастолической дисфункции ЛЖ. Между тем в реальных условиях эти требования трудновыполнимы. Кроме того, современные рекомендации не обязывают измерять ФВ ЛЖ в момент острой декомпенсации, поскольку результаты внутригоспитального определения данного показателя (после стабилизации состояния пациента) ничем не отличаются (S. Gandhi et al., 2001).
Также вызывает сомнение необходимость инвазивной верификации диастолической дисфункции ЛЖ, поскольку этот феномен обнаруживают у всех больных, имеющих клиническую картину СН при нормальной ФВ ЛЖ.
Однако с учетом низкой специфичности субъективных признаков СН и существования в старческом возрасте сопутствующей патологии, протекающей с такими же жалобами, как СН, диастолическую дисфункцию ЛЖ нужно верифицировать. На основании консенсуса экспертов ESC были разработаны рекомендации, согласно которым диагностика HFpEF подразумевает (помимо катетеризации сердца) также эхокардиографическое определение диастолической дисфункции ЛЖ (допплерография, изучение структурных особенностей сердца с измерением массы ЛЖ и размеров левого предсердия), измерение уровня натрийуретических пептидов, диагностику фибрилляции предсердий (W. Paulus et al., 2007).
Как бы то ни было, любой из предложенных диагностических подходов основан на обоснованной констатации 1) симптоматики СН; 2) сохраненной ФВ ЛЖ; 3) структурных нарушений ЛЖ и/или его диастолической дисфункции (рис. 3).
Рис. 3. Алгоритм диагностики HFpEF. В целом все предложенные к настоящему времени диагностические критерии основаны на: 1) клинике СН; 2) обоснованной констатации сохранности ФВ ЛЖ; 3) верификации диастолической дисфункции ЛЖ, критерии которой включают морфологические, допплерографические, лабораторные, аритмические и инвазивно-инструментальные признаки
В современных рекомендациях ряд вопросов остается открытым: 1) отсутствие чувствительных критериев диагностики у пациентов, которые на фоне физической нагрузки имеют повышенное давление наполнения ЛЖ, а в покое – нормальное; 2) разнообразие клинических форм HFpEF и распознавание патогенетических механизмов, лежащих в их основе; 3) влияние клинически значимых сопутствующих заболеваний на диагностику HFpEF. К прочим вопросам, которые традиционно считаются спорными, относят выбор оптимальной точки разделения между сохраненной и нормальной ФВ ЛЖ; ранжирование пациентов, ФВ ЛЖ которых находится в «серой зоне» (40-50%) или переходит от одной градации к другой (S. Dunlay et al., 2012). Следует отметить, что проверка какого-либо из диагностических подходов в проспективном исследовании на большой и неселективной популяции больных с СН до сих пор не выполнялась.
Каковы причины смерти пациентов с HFpEF?
Пожилые больные с HFpEF одновременно могут страдать несколькими сопутствующими заболеваниями. Следовательно, для того чтобы дифференцировать риск, обусловленный сопутствующей патологией, от риска, ассоциированного с HFpEF, необходимо иметь представления о смертности, характерной для того или иного заболевания.
Как показали многочисленные работы, при HFpEF наблюдается значительная годовая смертность, которая колеблется в пределах 10-30%, причем этот показатель в эпидемиологических исследованиях выше, чем в РКИ (M. Chan, C. Lam, 2013). Согласно выводам метаанализа, объединившего результаты 31 исследования, частота суммарной смертности при HFpEF составляет 121 случай на 1000 пациенто-лет (95% доверительный интервал 117-126 случаев). При сопоставлении пациентов с СН и лиц контрольной группы, подобранных по возрасту и характеру сопутствующей патологии, было выяснено, что HFpEF ассоциируется с более высокой смертностью, вполне сравнимой со смертностью при HFrEF (T. Owan et al., 2006; R. Bhatia et al., 2006). При HFpEF большинство летальных исходов имеет сердечно-сосудистое происхождение. Так, по данным эпидемиологических исследований, этот показатель составляет 51-60% (D. Henkel et al., 2008), а согласно результатам РКИ достигает примерно 70% (S. Solomon et al., 2004; M. Zile et al., 2010). При этом ведущими причинами служат внезапная смерть и смерть, обусловленная СН. В то же время, по сравнению с HFrEF, при HFpEF отмечается меньшая частота сердечно-сосудистой и внезапной смерти, а также смерти, обусловленной СН. Соответственно, у больных с HFpEF чаще регистрируются летальные исходы, вызванные внесердечными причинами.
У пациентов с HFpEF летальные исходы, обусловленные экстракардиальной патологией, встречаются чаще. Это объясняется различиями между показателями смертности, полученными в эпидемиологических исследованиях и в РКИ. Также могут иметь значение отличия HFpEF от HFrEF. В то же время остается неизвестным, в какой мере экстракардиальная патология предсказывает при HFpEF летальный исход: эти заболевания сами по себе не объясняют разницу в смертности между соответствующими когортами больных с СН. Как было показано для популяций, входивших в исследование Olmsted County study и РКИ TIME-CHF, распространенность ИБС обратно пропорциональна уровню смертности, обусловленной экстракардиальными заболеваниями (P. Rickenbacher et al., 2012). Вероятное объяснение заключается в том, что пациенты с HFpEF, умирая вследствие этих болезней, избегают таким образом коронарной смерти. Кроме того, при ИБС нередко возникает острый инфаркт миокарда, также способствующий формированию HFrEF. Соответственно, у больных с HFrEF достаточно высок риск коронарной смерти.
Как лечить пациентов с HFpEF?
В современных международных рекомендациях подчеркивается, что лечение HFpEF доказательной базы не имеет. ESC рекомендует назначать таким больным диуретики (борьба с одышкой и отеками), проводить адекватную антигипертензивную и антиишемическую терапию, контролировать частоту сердечного ритма – ЧСР – пациенты с жестким миокардом обычно плохо переносят тахикардию (J. McMurray et al., 2012).
Больным с HFpEF и HFrEF назначают разные препараты. Например, согласно данным крупного регистра OPTIMIZE HF, при HFpEF по сравнению с HFrEF и стационарно, и амбулаторно чаще назначают амлодипин; реже – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты альдостерона, β-адреноблокаторы, петлевые диуретики и дигоксин. Эта тенденция сохраняется при сопоставлении СН с ФВ ЛЖ >50% и СН с ФВ ≤50%, но ≥40% (G. Fonarow et al., 2007). В международном метаанализе MAGGIC, включавшем результаты РКИ и обсервационных исследований, также было показано, что пациенты с HFpEF и HFrEF получают различное лечение.
β-Адреноблокаторы и антагонисты кальция
Замедление ЧСР приводит к улучшению релаксации жесткого ЛЖ, т.е. к увеличению времени его диастолического наполнения. В то же время замедление ЧСР у больных без исходной тахикардии способствует удлинению диастазиса, обесценивающего значимость трансмитрального кровотока (W. Little, S. Brucks, 2005). Кроме того, для HFpEF достаточно характерна хронотропная недостаточность, которая ассоциируется со сниженной толерантностью к физической нагрузке. В таких случаях хронотропный резерв может оказаться ключевым фактором, обеспечивающим увеличение минутного объема сердца на фоне выполнения физических нагрузок (B. Borlaug et al., 2010; T. Phan et al., 2009). Это объясняет, почему в лечении HFpEF до сих пор не определена роль β-адреноблокаторов. В РКИ SENIOR, которое включало 2128 пожилых (в возрасте >70 лет) больных с СН и ФВ ЛЖ <35%, частота первичной конечной точки (смерть от любой причины или госпитализация, обусловленная сердечно-сосудистым заболеванием) снижалась на 14% (M. Flather et al., 2005). Эффект лечения у пациентов с ФВ ЛЖ >35% и <35% оказался одинаковым (Van Veldhulsen et al., 2009). Поскольку выбранная точка разделения между больными была очень мала (ФВ ЛЖ 35%), результаты исследования нельзя экстраполировать на пациентов с HFpEF (ФВ ЛЖ ≥50%). Кроме того, в субисследованиях, использовавших эхокардиографию, не удалось продемонстрировать сколько-нибудь заметного влияния небиволола на систолическую либо диастолическую дисфункцию ЛЖ (S. Ghio et al., 2006). В РКИ ELANDD небиволол не уменьшал выраженность жалоб и не повышал толерантность к физической нагрузке. В то же время на фоне терапии этим препаратом регистрировали положительную корреляцию между снижением пиковой ЧСР, с одной стороны, и пиковым потреблением кислорода – с другой (V. Conraads et al., 2012). В рамках регистра OPTIMIZE HF была создана модель, в которую вводили поправки на уровень риска и местоположение исследовательского центра. Модель показала, что между назначением β-адреноблокаторов при выписке из стационара и смертностью/частотой повторной госпитализации на 60-90 сут связь отсутствует (G. Fonarow et al., 2007). Наконец, по данным регистра COHERE, у больных с ФВ ЛЖ >40% положительное влияние карведилола на смертность, клинический статус и потребность в госпитализации было менее отчетливым (B. Massie et al., 2007). Однако согласно результатам D. Dobre и соавт. (2007) назначение β-адреноблокаторов больным с HFpEF достоверно снижает смертность в течение первых 25 мес лечения.
Эффективность антагониста кальция верапамила, обладающего отрицательным хронотропным действием, изучена недостаточно. В небольшом исследовании было установлено, что это средство несколько уменьшает выраженность субъективной симптоматики и улучшает толерантность к физической нагрузке (J. Setaro et al., 1990).
Таким образом, наличие у β-адреноблокаторов и верапамила положительного влияния на HFpEF не доказано.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II
Назначение антагонистов РАС обосновано тем, что эти препараты подавляют способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и фиброз миокарда.
Влияние ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на исходы при HFpEF изучали в 3 РКИ. В РКИ CHARM Preserved, включавшем 3023 пациента с ФВ ЛЖ >40%, сопоставляли эффекты кандесартана (целевая доза – 32 мг/сут) и плацебо (S. Yusuf et al., 2003). Согласно полученным результатам кандесартан не снижает сердечно-сосудистой смертности, однако уменьшает частоту госпитализаций, обусловленных СН. В РКИ PEP CHF обследовали пожилых больных с ФВ ЛЖ >40% и эхокардиографическими признаками диастолической дисфункции ЛЖ (J. Cleland et al., 2006). Среди пациентов, получавших периндоприл (целевая доза – 4 мг/сут), частота первичной конечной точки (смерть от любой причины + госпитализация, обусловленная СН) не снижалась. Отсутствие положительного результата может объясняться, во-первых, длительным периодом набора (что влечет за собой частые случаи переходов больных из одной группы в другую), а во-вторых, небольшой численностью обследованных. Примечательно, что, по данным post hoc анализа, выполненного через 1 год после начала наблюдения, в группе периндоприла отмечалась тенденция к положительной динамике. Масштабное РКИ I-PRESERVED включало 4128 пожилых пациентов с СН и ФВ ЛЖ >45%. Больных распределяли на группы ирбесартана и плацебо (B. Massie et al., 2008). Спустя примерно 50 мес от начала исследования ирбесартан не снижал ни комбинированный первичный (смерть от любой причины + госпитализация, обусловленная СН), ни вторичные исходы.
Таким образом, отсутствие положительных эффектов ингибиторов АПФ и БРА при HFpEF резко контрастирует с ситуацией, характерной для HFrEF. Однако согласно данным крупного когортного исследования, в которое включали без предварительного отбора больных с HFpEF, антагонисты РАС уменьшают общую смертность.
Дигоксин
В РКИ DIG субпопуляцию пациентов с ФВ ЛЖ >45% рандомизировали на группы плацебо и дигоксина. Между этими группами не удалось найти отличий по общей и сердечно-сосудистой смертности; смертности, обусловленной СН; комбинированному исходу (смерть вследствие СН + госпитализация через 37 мес от начала наблюдения). В то же время отмечали тенденцию к снижению частоты госпитализаций, обусловленных СН.
Почему РКИ, проведенные ранее, не продемонстрировали эффективность терапии?
Причины, связанные с особенностями больных
Отбор пациентов с HFpEF сопряжен с рядом трудностей. Во-первых, характерные для СН жалобы и объективная симптоматика неспецифичны и свойственны состояниям, которые нередко сопутствуют HFpEF (ожирение, анемия, почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких). Во-вторых, до сих пор отсутствует общепринятый критерий нормальной ФВ ЛЖ. Так, согласно Рекомендациям ESC пороговым значением следует считать 50%, однако в РКИ, посвященных изучению HFpEF, использовали более низкие величины (>40% в РКИ CHARM Reserved, >45% в РКИ I-PRESERVE), которые могут отражать наличие у больных выраженной систолической дисфункции ЛЖ и, следовательно, свидетельствовать о том, что клинический профиль обследованных скорее соответствует HFrEF. В-третьих, в повседневной практике обычно не прибегают к инвазивной верификации диастолической дисфункции ЛЖ, а значит, нужно использовать ее неинвазивные маркеры, среди которых особая роль принадлежит такому допплерографическому показателю, как соотношение E/E'. В то же время возрастает интерес к ряду суррогатных маркеров, в частности, увеличению левого предсердия, гипертрофии ЛЖ, повышению уровня сывороточных натрийуретических пептидов. Единственным РКИ, в котором использовали адекватный эхокардиографический критерий диастолической дисфункции ЛЖ, был PEP CHF (J. Cleland et al., 2006). Таким образом, нельзя исключить, что у пациентов, которых включали в упомянутые РКИ, была не HFpEF, а гипертрофия ЛЖ в сочетании с экстракардиальными причинами одышки, например ожирением. В любом случае необходимо признать следующий факт: в РКИ, посвященных HFpEF, частота сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций, обусловленных СН, была выше аналогичных показателей, регистрировавшихся в РКИ, которые включали больных с АГ, имеющих гипертрофию ЛЖ, или без таковой. Следовательно, у пациентов, вошедших в упомянутые РКИ, HFpEF все-таки действительно была (R. Campbell et al., 2012).
Причины, связанные с особенностями заболевания
Критерии включения в РКИ, оценивавшие прогноз, а также в недавно проведенные концептуальные исследования (РКИ Aldo-DHF, PARAMOUNT, RELAX) указывают на значительную гетерогенность пациентов по возрасту и уровню нейрогуморальной активации, которую оценивали по концентрации плазменного натрийуретического пептида типа В (BNP) и/или его N-концевого предшественника (NT-proBNP). Следовательно, в РКИ включали больных, имеющих СН различной тяжести. Между тем пожилые пациенты с HFpEF и давней АГ имеют избыток экстрацеллюлярного матрикса в миокарде и поэтому недостаточно чувствительны к какой-либо лекарственной терапии («слишком больны, чтобы им стало лучше»). Кстати, post hoc анализ РКИ I-PRESERVE показал, что ирбесартан улучшает клинические исходы у больных с более низкими концентрациями плазменного NT-proBNP. Значит, вполне возможно, что лекарственная терапия (например, назначение БРА) оказывает благоприятное влияние только на ранних стадиях СН.
В то же время высказывается мнение, согласно которому дизайн РКИ Aldo-DHF, изучавшего спиронолактон, был отнюдь не идеальным. В частности, включенные пациенты оказались слишком «легкими» и имели лишь небольшую дисфункцию ЛЖ, о которой судили, основываясь на анализе Е/Е', уровня плазменного NT-proBNP и толерантности к физической нагрузке. Это объясняет, почему на ранних стадиях HFpEF толерантность к физической нагрузке не повышается (J. Cleland, P. Pelligori, 2013). В исследовании Ex-DHF-Pilot у больных с ранней стадией HFpEF дозированные нагрузки эффективно повышали пиковое потребление кислорода (F. Edelmann et al., 2011). Кроме того, у половины пациентов, входивших в РКИ Aldo-DHF, течение СН оказалось достаточно тяжелым, чтобы соответствовать европейским критериям диагностики HFpEF. При этом действие спиронолактона на Е/Е' и пиковое потребление кислорода было у данных больных таким же, как и у пациентов, которые не полностью удовлетворяли критериям ESC. Вероятно, влияние на толерантность к физической нагрузке лекарственных и немедикаментозных методов лечения HFpEF зависит от стадии СН.
Причины, связанные с особенностями РКИ
РКИ PEP CHF и I-PRESERVE, которые оценивали прогноз, отличались длительным периодом набора больных в группы. Скорее всего, это было связано с теми трудностями, которые сопутствуют подтверждению клинического диагноза HFpEF, в том числе с помощью кардиовизуализирующих методик. Как следствие, пациенты часто выбывали из исследования, а кроме того, многие из них на протяжении всего периода наблюдения получали «неослепленный» антагонист РАС. Например, в РКИ І-PRESERVE примерно пятая часть больных, рандомизированных в группу ирбесартана, все время принимала ингибитор АПФ, а треть пациентов из активной ветви исследования выбыла. Из РКИ PEP CHF выбыло 40% больных, рандомизированных в группу периндоприла, и 36% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. «Неослепленный» ингибитор АПФ принимал каждый третий больной.
Как отмечалось выше, наиболее распространенным исходом при HFpEF являются сердечно-сосудистые смерть или иное событие (S. Solomon et al., 2004; M. Zile et al., 2010). Доля пациентов, умирающих вследствие внесердечных причин, увеличивается параллельно росту ФВ ЛЖ. Следовательно, по сравнению с HFrEF при HFpEF препараты сердечно-сосудистой группы будут гораздо меньше влиять на летальные исходы, большинство из которых являются экстракардиальными.
Причины, связанные с особенностями изучаемых препаратов
Конечной точкой фармакологических эффектов БРА и ингибиторов АПФ служит подавление синтеза либо действия ангиотензина II и альдостерона, которые стимулируют фиброз и гипертрофию миокарда. Кроме того, установлено, что БРА более отчетливо, чем β-адреноблокаторы, уменьшают выраженность гипертрофии ЛЖ при АГ (B. Dahlof et al., 2002). Таким образом, довольно трудно объяснить, почему при HFpEF блокада РАС не приносит ощутимого эффекта.
Было показано, что у больных с HFpEF нейрогуморальная активация, о которой судили по уровню плазменных NT-proBNP/ BNP, выражена в меньшей степени, чем при HFrEF, причем у трети пациентов с HFpEF концентрация этих веществ находится в нормальных пределах (V. Anjan et al., 2012). В то же время увеличение уровня плазменного NT-proBNP является очень мощным предиктором неблагоприятного исхода HFpEF (M. Komajda et al., 2011). По данным РКИ I-PRESERVE, ирбесартан не снижает повышенные маркеры деградации коллагена периферических тканей, хотя фиброз и избыточное образование внеклеточного матрикса считаются отличительными чертами HFpEF (H. Krum et al., 2011). Таким образом, можно предположить, что при HFpEF причиной неэффективности антагонистов РАС служат особенности нейрогуморального профиля и обусловленные ими патогенетические механизмы заболевания, в том числе ремоделирование миокарда.
В целом отсутствие эффекта от традиционной терапии у пациентов с HFpEF лишь отражает плохое понимание патофизиологии этого синдрома и подчеркивает то, что стандартный подход в таких случаях не работает. Возникла настоятельная потребность в смене наших представлений о тех механизмах HFpEF, которые следует корригировать в первую очередь, и о пациентах, на которых прежде всего нужно распространять новые подходы.
Новая концепция HFpEF
В основе новой концепции HFpEF лежат специфические изменения структурно-функциональных свойств миокарда (W. Paulus, T. Carsten, 2013). Центральное место в данной концепции занимает представление о провоспалительном статусе и диффузной дисфункции эндотелия, что приводит к снижению биодоступности оксида азота (NO) для кардиомиоцитов, уменьшению содержания циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) в миокарде и подавлению активности протеинкиназы G (PKG).
Центральная роль патогенетического механизма, вовлекающего систему «NO – цГМФ – PKG», наглядно представлена на рисунке 4 (C. Lam, D. Brutsaert, 2012; M. Oelze et al., 2013). Эндотелиальная дисфункция, свойственная таким важным факторам риска HFpEF, как СД и АГ, обусловливает оксидативный стресс с образованием большого количества свободных радикалов, инактивирующих NO в эндотелии. Это снижает биодоступность NO для кардиомицитов. цГМФ является вторичным мессенджером, участвующим в ключевых патогенетических механизмах, в том числе в стабилизации сердечно-сосудистой системы, росте и сократимости клеток, процессах воспаления. Гуанилатциклазы представляют собой ферменты, катализирующие превращение гуанозин-5'-трифосфата в цГМФ. Субъединица гуанилатциклазы, связанная с клеточной мембраной, выполняет функции рецептора для натрийуретических пептидов. В то же время растворимая гуанилатциклаза является рецептором NO. Эффекторами цГМФ служат цГМФ-зависимые протеинкиназы, в частности PKG. Нарушения, возникающие в сигнальном пути «NO – цГМФ – PKG» при HFpEF, ответственны за развитие концентрического ремоделирования ЛЖ, повышение жесткости кардиомиоцитов (из-за недостаточного фосфорилирования титина), накопление коллагена в миокарде (рис. 4).
Рис. 4. Роль сигнального пути «NO – цГМФ – PKG»
в формировании HFpEF
NO – оксид азота; sGC – растворимая гуанилатциклаза; NEP – нейтральная эндопептидаза; pGC – гуанилатциклаза, связанная с клеточной
мембраной; PKG – протеинкиназа G; PDE5 – фосфодиэстераза-5; cGMP –
циклический гуанилатмонофосфат
Уроки концептуальных РКИ, проведенных за последние годы
До сих пор все попытки лечить HFpEF, воздействуя на систему «NO – цГМФ – PKG», терпели неудачу. Эффективность экзогенных нитратов и донаторов NO зависит от их биотрансформации в активное NO-содержащее соединение. Помимо этого, при длительном их применении к ним развивается толерантность, а иногда они парадоксальным образом даже усугубляют эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, а также стимулируют высвобождение эндотелина-1 (M. Oelze et al., 2013).
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5
цГМФ инактивируется фосфодиэстеразой-5 (ФДЭ-5), поэтому подавление ФДЭ-5 тормозит его разрушение. Это способствует реализации ряда благоприятных эффектов, в частности улучшению релаксации миокарда и обратному развитию ремоделирования ЛЖ. Согласно экспериментальным данным гиперэкспрессия ФДЭ-5 индуцирует гипертрофию кардиомиоцитов, которая подвергается обратному развитию при введении селективного ингибитора ФДЭ-5 силденафила (M. Zhang et al., 2008). В небольшом клиническом исследовании было показано, что у больных с HFpEF и легочной гипертензией силденафил, назначаемый в течение 12 мес, улучшает диастолическую функцию ЛЖ, уменьшает его гипертрофию и снижает давление в легочной артерии (M. Guazzi et al., 2011). Однако в РКИ RELAX благоприятные эффекты силденафила подтвердить не удалось (M. Redfield et al., 2013). В этом исследовании, включавшем 216 пожилых пациентов с HFpEF, силденафил назначали на протяжении 24 нед. По окончании терапии максимальная толерантность к физической нагрузке, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы, клинический статус, качество жизни, ремоделирование ЛЖ и его диастолическая функция не изменялись. Этим результатам предложено несколько объяснений: отсутствие у больных легочной гипертензии, высокая частота хронотропной недостаточности, слишком малая продолжительность РКИ. Исходный уровень плазменного NT-proBNP был значительно повышен. Это указывает на тяжесть СН, которая, таким образом, становится более резистентной к проводимой терапии. Кроме того, считается, что основным патогенетическим механизмом HFpEF является не столько избыточное «разрушение» цГМФ, сколько его недостаточная «продукция». Это также служит объяснением неэффективности лекарственных средств, подавляющих инактивацию цГМФ. Следовательно, при HFpEF может оказаться перспективной стимуляция синтеза цГМФ.
Стимуляторы sGC
Небольшие молекулы непосредственно стимулируют sGC двояким образом. Во-первых, повышают ее чувствительность к эндогенному NO, стабилизируя связь NO – sGC. Во-вторых, активируют sGC через NO-независимые локусы связывания.
Во IIa фазе РКИ DILATE-1 изучали гемодинамические эффекты, профиль безопасности и особенности фармакокинетики 3 различных доз стимулятора sGC риоцигуата у больных с HFpEF и легочной гипертензией (D. Bondermann et al., 2013). На фоне приема 2 мг риоцигуата отсутствовала динамика первичной конечной точки (пиковые изменения mPAP через 6 ч от момента введения препарата). Риоцигуат хорошо переносился, достоверно увеличивал ударный объем и снижал систолическое АД, не влияя при этом на сосудистый тонус малого круга кровообращения и ЧСР. В РКИ SOCRATES-preserved планируется изучить эффективность и безопасность нового перорального стимулятора sGC BAY1021189 при декомпенсированной хронической СН, требующей госпитализации пациента.
Ингибиторы неприлизина
LCZ696 – сложная молекула, сочетающая в себе свойства ингибитора неприлизина (эндопептидазы 24-11) и БРА. Неприлизин является ферментом, разрушающим биологически активные натрийуретические пептиды. Подавление неприлизина повышает внутриклеточную концентрацию цГМФ, улучшает процессы релаксации, вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ (S. Solomon et al., 2012). В РКИ PARAMOUNT у 301 больного с HFpEF сопоставляли эффективность LCZ696 и валсартана, которые назначали на протяжении 36 нед (S. Solomon et al., 2012). В качестве первичной конечной точки была выбрана динамика концентрации плазменного NT-proBNP (маркера пристеночного стресса) к 12-й неделе от начала терапии. По сравнению с валсартаном LCZ696 достоверно снижал уровень плазменного NT-proBNP, однако к 36-й неделе это различие между препаратами не сохранялось. Кроме того, к концу РКИ LCZ696 более отчетливо уменьшал объем и линейные размеры левого предсердия, хотя прочие эхокардиографические параметры, в том числе показатели диастолической функции ЛЖ, изменений не претерпели. Запланировано проведение масштабного РКИ PARAGON-HF, в котором будут оценивать эффективность LCZ696 при HFpEF.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов
Активация альдостероном минералокортикоидных рецепторов вызывает задержку натрия, миокардиальный фиброз, эндотелиальную дисфункцию и гипертрофию сердца (B. Borlaug, W. Paulus, 2011). По данным ряда небольших исследований, антагонисты минералокортикоидных рецепторов при диастолической СН, возможно, оказывают положительные эффекты (A. Deswall et al., 2011). В РКИ Aldo-DHF 422 пациента с HFpEF были рандомизированы в группы спиронолактона (25 мг/сут) и плацебо, которые назначались в течение 12 мес (F. Edelmann et al., 2013). Спиронолактон умеренно, но достоверно улучшал диастолическую функцию ЛЖ, которую оценивали с помощью допплерографического показателя Е/Е'. При этом параллельно отмечалось снижение массы ЛЖ и уровня плазменного NT-proBNP. В то же время динамика максимальной толерантности к физической нагрузке, субъективных признаков СН и качества жизни отсутствовала. Это объясняется тем, что больные, включенные в данное РКИ, исходно имели лишь небольшую дисфункцию ЛЖ и умеренную выраженность симптомов, ограничивающих толерантность к физической нагрузке. Примечательно, что даже при HFrEF, для которой антагонисты минералокортикоидных рецепторов являются препаратами класса I, спиронолактон лишь в самой минимальной степени повышает толерантность к физической нагрузке (D. Phelan et al., 2012).
Недавно были представлены результаты РКИ TOPCAT, в котором оценивали влияние спиронолактона (целевая доза – 45 мг/сут) на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть + успешная реанимация после остановки сердца + госпитализация, обусловленная СН) у 3445 пожилых пациентов с HFpEF (A. Desai et al., 2011). В РКИ ТОРСАТ не удалось достичь достоверного снижения частоты первичной конечной точки. Однако при этом наблюдалось снижение на 17% риска госпитализации, обусловленной СН. Следовательно, у пожилых больных с HFpEF спиронолактон уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий.
Ранолазин
Ранолазин – селективный ингибитор позднего тока натрия, который активируется при СН и вызывает перегрузку кальцием, нарушая расслабление миокарда и оказывая проаритмогенное действие в фазу постдеполяризации (V. Maltsev et al., 2007). По данным небольшого РКИ RALI-DHF, включавшего 20 пациентов, внутривенное введение ранолазина на протяжении 24 ч умеренно улучшает гемодинамику, но не влияет на процессы расслабления миокарда (L. Maier et al., 2013). Острый лекарственный тест проводили после 13-дневного перорального приема ранолазина, который не изменял эхокардиографические показатели, уровень плазменного NT-proBNP и толерантность к физической нагрузке.
Ивабрадин
Ивабрадин – ингибитор тока If в синоатриальном узле – снижает повышенную ЧСР. Продемонстрированы положительные эффекты препарата у больных с HFrEF и синусовым ритмом (K. Swedberg et al., 2010). Селективное снижение ЧСР, увеличивая длительность диастолы, улучшает диастолическое наполнение, не оказывая сколько-нибудь заметного лузитропного и инотропного эффектов (P. Colin et al., 2002).
У мышей с экспериментальным СД и диастолической дисфункцией ЛЖ ивабрадин снижал эффективный артериальный и левожелудочковый конечнодиастолический эластанс, а также повышал растяжимость аорты (J. Reil et al., 2013). Кроме того, отмечались позитивные эффекты, обусловленные активацией SERCA 2a – ключевого фактора, участвующего в захвате кальция саркоплазматическим ретикулумом. Недавно было проведено исследование, в котором пациентов (n=61) с HFpEF и исходно повышенной ЧСР рандомизированно распределяли на группы ивабрадина (5 мг 2 р/сут) и плацебо, которые назначали в течение 7 дней (W. Kosmala et al., 2013). Отмечалось достоверное повышение толерантности к физической нагрузке. Параллельно улучшалась динамика давления наполнения ЛЖ в ответ на физическую нагрузку, о чем судили по показателю Е/Е'. Исследование EDIFY, в которое планируют включить 400 больных с HFpEF, оценит влияние ивабрадина (целевая доза – 10 мг 2 р/сут) на показатель E/E' и прочие эхокардиографические параметры, дистанцию в тесте с 6-минутной ходьбой, а также уровень плазменного NT-proBNP через 8 мес от начала терапии.
Средства, разрушающие перекрестные связи конечных продуктов усиленного гликирования
Повышение диастолической жесткости ЛЖ является маркером его дисфункции, индуцированной СД, – важнейшим сопутствующим заболеванием у пациентов с HFpEF. Указанные изменения обусловлены накоплением в миокарде конечных продуктов усиленного гликирования. Последние, образуясь в ходе окислительных и неокислительных взаимодействий между белками и углеводами, откладываются во внеклеточном матриксе и формируют друг с другом перекрестные связи (J. Hartog et al., 2007).
Средства, разрушающие перекрестные связи конечных продуктов усиленного гликирования, изучались на экспериментальных моделях и в небольшом открытом клиническом исследовании, включавшем 23 пожилых больных с диастолической СН (W. Little et al., 2005). Спустя 16 нед от начала терапии отмечалось улучшение диастолической функции ЛЖ. Вопрос о том, действительно ли этот класс препаратов оказывает благоприятное действие при HFpEF и СД, должен быть решен в крупномасштабном и длительном РКИ с адекватным дизайном.
Прочие потенциально перспективные направления терапии
Статины
Угнетая активность нескольких гуанозинтрифосфатсвязывающих белков, статины подавляют гипертрофию ЛЖ и снижают интенсивность синтеза коллагена в экспериментальных моделях (T. Hatton et al., 2004; J. Martin et al., 2005). Тем не менее положительное влияние статинов на смертность при HFpEF было продемонстрировано лишь в одном небольшом исследовании (H. Fukuta et al., 2005). В то же время в РКИ GISSI розувастатин не оказал позитивного действия на 10% больных, у которых была относительно сохранная ФВ ЛЖ (L. Tavazzi et al., 2008).
Модуляторы кальциевого цикла
Для СН характерна дисфункция рианодиновых рецепторов, которые являются триггерами высвобождения кальция из внутриклеточного депо – саркоплазматического ретикулума. Это ведет к утечке кальция, нарушению релаксации ЛЖ и процессов постдеполяризации (A. Lompre et al., 2010). В исследованиях in vitro был продемонстрирован положительный эффект К201 – стабилизатора рианодиновых рецепторов (A. Kelly et al., 2012). Однако клиническое изучение эффективности данного соединения пока не проводилось. Для СН характерна понижающая регуляция 2а изоформы Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA2), которая отвечает за повторный захват кальция в саркоплазматический ретикулум. Этот феномен лежит в основе нарушений релаксации ЛЖ. У пациентов с HFpEF изучалась эффективность такого немедикаментозного подхода, как терапия геном SERCA2, переносимого с помощью аденовируса. Метод продемонстрировал обнадеживающие результаты (M. Jessup et al., 2011), хоть и требует дальнейшего изучения.
МикроРНК
За последние 5 лет накопилось значительное количество данных, указывающих на важнейшую роль микроРНК – малых некодирующих молекул – в формировании сердечно-сосудистой системы и ее реакции на повреждающие воздействия (J. Chen, D. Wang, 2012; E. van Rooij, 2012). Предшественник «первичной» микроРНК, подвергаясь процессингу, созревает. Зрелая форма связывается с комплементарными молекулами целевых РНК-мессенджеров и ускоряет их разрушение и/или препятствует процессам трансляции. Кроме того, микроРНК может возвращаться в ядро и воздействовать на ДНК как фактор транскрипции. Установлено, что при СН микроРНК выборочно экспрессируется в миокарде, играя важную роль в прогрессировании заболевания, поскольку влияет на гены, определяющие дисфункцию ЛЖ при его ремоделировании (K. Ohtani, S. Dimmeler, 2011). Сейчас выполняются доклинические исследования, в которых оценивают эффективность перемещения микроРНК или подавления активности потенциально вредоносных молекул.
Физическая нагрузка
При хронической СН физическая нагрузка уменьшает выраженность субъективной симптоматики и улучшает качество жизни пациентов. Это реализуется благодаря коррекции эндотелиальной дисфункции, центральной гемодинамики, воспалительных процессов, нейрогуморальной активации, а также вследствие позитивного влияния на структурно-функциональные особенности скелетной мускулатуры. В пилотном исследовании Ex-DHF больных (n=64) с HFpEF рандомизированно распределяли на 2 группы (F. Edelmann et al., 2011). В одной из них пациенты в дополнение к стандартной терапии выполняли специальный комплекс лечебной физкультуры, в другой назначалось только стандартное лечение. Через 3 мес на фоне лечебной физкультуры возрастало пиковое потребление кислорода, тогда как в группе стандартной терапии этот показатель не изменялся. Кроме того, физические нагрузки повышают количество баллов, которые больные набирают по шкале физической деятельности, способствуют обратному развитию предсердного ремоделирования и улучшают диастолическую функцию ЛЖ. В настоящее время проводится более крупное исследование, оценивающее влияние лечебной физкультуры на течение HFpEF.
Выводы
Вопросы корректной диагностики и эффективного лечения HFpEF не теряют своей актуальности до сих пор. Понимание патофизиологии этого состояния улучшилось, и в настоящее время все возрастающее значение придают лечебным подходам, в основе которых лежит воздействие на специфические сигнальные системы. Для проведения будущих РКИ чрезвычайно важно правильно выделить различные фенотипы пациентов с HFpEF. Предварительные результаты доклинических и ранних фаз клинических исследований свидетельствуют о существовании новых и перспективных методов лечения. Однако окончательный вывод об их эффективности можно сделать лишь на основании данных, которые будут получены в адекватно организованных РКИ.
Подготовил Глеб Данин