Острый коронарный синдром: нарушения иммунных процессов, метаболизм липидов, белков и предикторы воспаления

Атеросклероз одновременно является проявлением как биохимических нарушений обмена липидов, так и воспалительных процессов, требуя комплексной оценки состояния цитокинов, С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А.
В случае острого коронарного синдрома (ОКС) при нарушении метаболизма липидов и белков происходит образование аутоантигенов, антикардиальных липидов и белков, что приводит к повреждению кардиомиоцитов и коронарных сосудов.

Механизмы повреждающего действия иммунологических процессов связаны с гиперпродукцией IgG и IgA вследствие нарушения регуляторной функции Т-супрессоров, активации В-лимфоцитов и комплемента с образованием иммунных комплексов [1].
Иммунные нарушения при ишемической болезни сердца (ИБС) рассматриваются как фактор, во многом определяющий возникновение и течение заболевания. Особенно это влияние манифестируется при ОКС: нестабильной стенокардии (НС), остром инфаркте миокарда (ОИМ), когда нарушения метаболизма белков и липидов ведут к образованию аутоантигенов, антикардиальных и сосудистых антител, что приводит к повреждению миокарда и эндоваскулярным коронарным сосудистым нарушениям [2].
Механизмы повреждающего действия факторов иммунных нарушений включают гиперпродукцию IgG и IgA вследствие нарушения регуляторной функции Т-супрессоров, активации В-лимфоцитов и комплемента с образованием иммунных комплексов [5].
В некоторых случаях стенокардия и инфаркт миокарда встречаются у лиц с нормальным уровнем липидов в плазме крови. Вместе с тем известно, что дестабилизированная атеросклеротическая бляшка является источником провоспалительных цитокинов (ПЦ), которые способны увеличивать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, усиливать атерогенез, прокоагулянтную активность эндотелия, воздействовать на метаболизм липидов и формировать ОКС [6].
ИБС по-прежнему находится в центре внимания клиницистов в связи с широкой распространенностью и высокой смертностью, связанной с этой патологией. По данным Американской ассоциации сердца (AHA), ОИМ ежегодно развивается примерно у 1,5 млн человек, при этом уровень летальности продолжает оставаться высоким, несмотря на очевидные успехи современной кардиологии. Как известно, нарушение целостности покрытия атеросклеротической бляшки с образованием эрозии, трещины или ее разрыв с последующим формированием на этом месте пристеночного или обтурационного тромба, а также активацией нейрогуморальных систем – симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой – лежат в основе нестабильной стенокардии, ОИМ и внезапной смерти. В последние годы широко обсуждаются нарушение баланса цитокинов, неспецифических индикаторов воспаления, таких как СРБ и сывороточный амилоид А, а также их участие в развитии внезапной смерти [7].
Цитокины – это гликопротеиды, участвующие в созревании и дифференциации клеток крови, активирующие рост и влияющие на функциональную активность лимфоцитов, обеспечивающие сложные корпоративные взаимодействия между клетками. Доказана роль цитокинов при иммунологических состояниях и в формировании воспалительных процессов. ПЦ играют важную роль в процессах гиперкоагуляции крови; участвуют в активации рестенозирования коронарных артерий после ангиопластики, нарушении регуляции сосудистого тонуса, развитии ОКС и формировании синдрома эндотелиальной дисфункции, индукции метаболических процессов в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии. У больных ОИМ повышенные уровни ПЦ являются медиаторами ответа острой фазы [8].
Оценка вышеуказанных изменений в целом может служить показателем тяжести коронарного синдрома при ИБС и его осложнений и является дифференциально-диагностическим критерием прогрессирования заболевания с позиции участия неспецифических индикаторов воспаления и нарушений липидного обмена, а также изучения динамики уровней ПЦ (ИЛ-6, ИЛ-1-бета) и СРБ в сыворотке крови больных ОКС – ОИМ и НС.

Материалы и методы
Обследовано 130 пациентов с ОКС. НС определена у 70 больных, в 60 случаях диагностирован ОИМ.
Диагноз «острый инфаркт миокарда» ставили на основе возникшего болевого синдрома в загрудинной области, продолжавшегося более 30 мин, элевации сегмента ST >0,2 мм в двух и более отведениях с повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 2 раза. Больные ОИМ были разделены на 2 группы. В первую вошли 60 пациентов, у которых диагностирован ОИМ с зубцом Q; вторую группу составили 40 больных без зубца Q.
Иммуноферментным способом оценивались сывороточные уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), и полуколичественно определялся уровень СРБ на 1-е, 6-7-е и 26-27-е сутки от начала ОИМ. При этом уровень ПЦ у больных ОИМ был увеличен по сравнению с таковым у здоровых лиц, пик сывороточной концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1-бета приходился на 6-7-е сутки заболевания, что совпадает с окончанием формирования зоны некроза у больных ОИМ с зубцом Q.
Длительность предшествующей ИБС у исследуемых пациентов составила от одних суток до 10 лет.
У больных 1-й группы отмечались различные осложнения ОИМ: кардиогенный шок, при котором в 3 случаях наблюдался летальный исход, нарушения ритма и проводимости у 19 пациентов, подострая аневризма в 2 случаях, рецидивирующая сердечная астма и отек легких – у 5 больных.
У пациентов с ОИМ в 5 случаях отмечались различные нарушения ритма и проводимости.
У ряда обследованных больных ОИМ наблюдались сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа в 6 случаях, язвенная болезнь в форме ремиссии у 3 пациентов, хронический необструктивный бронхит в фазе ремиссии в 4 случаях.
Суточное мониторирование ЭКГ проводили на эхокардиографе по стандартной методике.
У всех обследованных больных с ОИМ проводили повторное исследование содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1-бета) методом иммуноферментного анализа на 1-е, 6-7-е и 26-28-е сутки заболевания.
Представители обеих групп с ОИМ получали медикаментозное лечение, включающее гепарин, нитраты, аспирин, ИАПФ, β-адреноблокаторы (метопролол, карведилол) и диуретики.
При НС определялись не менее двух болевых эпизодов в предыдущие 48 ч или сердечный приступ, который продолжался более 20 мин. Во время приступа у больных повышались сегмент ST и уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Все пациенты с НС были распределены на две группы: с нормальными показателями СРБ и повышенным его уровнем.
Лечение пациентов с НС включало прием аспирина 125 мг в сутки, метопролола 100 мг в сутки, нитроглицерина пролонгированного действия 5,2 мг 2-3 раза в сутки, а также гепарина 20 тыс. ЕД в сутки в течение 4-5 дней. За нормальный уровень СРБ принимали значения до 6 мг/л.
Биохимическое исследование липидов включало определение в сыворотке крови уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП ферментным методом.
Контрольную группу составили 10 здоровых лиц в возрасте от 25 до 48 лет.

Результаты и обсуждение
При НС в группе больных с повышенным уровнем СРБ за время периода наблюдения его показатели находились в пределах 6,6-19,2 мг/л и были повышены у 24 из 26 пациентов при поступлении и у 26 из 33 спустя 3 мес. У 81% (21 больной) из этих 26 больных уровень СРБ был постоянно повышен на протяжении всего периода наблюдения, что составило 40% от общего количества участников – 53 больных (табл. 1).

За время наблюдения у 18 из 26 больных (69 против 15% первой группы) имело место ухудшение течения ИБС с дестабилизацией НС у 14 больных.
При изучении влияния взаимосвязи между уровнями СРБ, холестерина и фибриногена у пациентов с НС было установлено, что ухудшение течения ИБС имело место у 13,4% больных с показателями СРБ 6,6 мг/л, при этом 42% пациентов имели ухудшение при величинах такового 6,6-17,2 мг/л и 67% больных – с уровнем 17,2 мг/л и более.
Такая же зависимость наблюдалась при сопоставлении уровня фибриногена и частоты ухудшения ИБС. При уровне фибриногена до 2,6 г/л частота ухудшения стенокардии имела место у 22% пациентов, при уровнях фибриногена от 2,6-3,8 г/л – у 44% больных и более 8 г/л – в 59% случаев.
Многофакторный анализ уровней СРБ, холестерина и фибриногена в крови и дестабилизации течения ИБС показал, что существует прямая зависимость между этими показателями.
С учетом того, что уровень СРБ представляет индикатор воспалительного процесса, а увеличение уровня фибриногена в крови отражает скорость развития ИБС, изменение этих показателей может свидетельствовать о прогрессировании заболевания и дестабилизации НС.
Повышенный уровень СРБ является маркером повышенного образования ИЛ-1 и ИЛ-6, которые обладают протромботическими свойствами. Кроме того, СРБ активирует моноциты, стимулируя образование тканевых факторов, и вызывает выброс интерлейкинов моноцитами и эндотелиальными клетками [9].
Механизмы островоспалительных реакций связаны с окислением липопротеинов низкой плотности и персистированием инфекции, что приводит к хроническому воспалению, о чем свидетельствует наличие положительной корреляции между титром антител к Chlamydophila pneumoniae у больных НС в условиях ее дестабилизации, а также в условиях повышенного уровня фибриногена как отражение активации протромбогенных механизмов развития НС.
На основании полученных данных можно сделать следующие выводы. Уровень СРБ в сыворотке крови повышен почти у половины больных нестабильной прогрессирующей стенокардией, и это повышение точно коррелирует с возможным ухудшением течения стенокардии. Не было установлено зависимости между увеличением содержания общего холестерина в сыворотке крови и частотой ухудшения течения стенокардии. Наконец, существует зависимость между повышением уровней фибриногена и СРБ с дестабилизацией течения ИБС – нестабильной стенокардией.
Уровни исследования ПЦ и СРБ в двух группах больных с ОИМ и группы контроля представлены в таблице 2.

Как видно из полученных данных, в 1-е сутки заболевания уровень ИЛ-6 был выше у представителей 1-й группы, чем у больных 2-й и группы контроля. На 6-7-е сутки сывороточный ИЛ-6 был выше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой, а на 26-28-е сутки сохранялось повышение содержания ИЛ-6 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой.
Более выраженное увеличение сывороточных уровней ИЛ-6 и ИЛ-1-бета у больных с ОИМ с зубцом Q, нежели таковых у пациентов с ОИМ без зубца Q, указывает на следующее. Глубина поражения миокарда и его распространение в первом случае свидетельствуют о том, что ПЦ способны увеличивать адгезивность лейкоцитов к сосудистому эндотелию, вызывать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительным процессом, усиливая атерогенез и стимулируя коагулянтную активность эндотелия, тем самым воздействуя на метаболизм липидов самым неблагоприятным образом. При этом ПЦ способны формировать неблагоприятные проявления сердечной недостаточности, обусловленной ИБС, а дисфункция левого желудочка, в свою очередь, стимулирует выброс ПЦ, тем самым включается цепная реакция патологических процессов, характерных для ОИМ с зубцом Q.
В целом полученные данные свидетельствуют о том, что ПЦ играют важную роль в развитии ОИМ и НС, а повышение их концентрации в крови является показателем тяжелого поражения коронарных сосудов. При этом воспалительная реакция, обусловленная ПЦ, более выражена у больных ОИМ с зубцом Q, а пик сывороточной концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1-бета на 6-7-е сутки свидетельствует об окончании формирования зоны некроза при ОИМ с зубцом Q.
При этом важной представляется взаимосвязь ПЦ и СРБ, которая свидетельствует об усилении патологических процессов при НС, а также резко ухудшает прогноз при ОИМ, связанном с ухудшением течения этих заболеваний вследствие воспалительных процессов при нарушении целостности атеросклеротической бляшки в местах атеросклеротического поражения.
Таким образом, обнаруженная учеными прямая зависимость между повышением уровней фибриногена, ЛПНП, СРБ и ПЦ требует разработки новых терапевтических подходов в лечении ОКС, предусматривающих комплекс терапевтических воздействий с устранением воспаления, блокированием активации ИЛ-1-бета, вызванной действием фермента каспаза-1 и антигенами, компонентами комплемента, простагландином, тромбином и белками острой фазы воспаления.
В последнее время появились данные о том, что СРБ оказывает самостоятельное патогенетическое влияние на процессы атерогенеза и последующего тромбообразования, а не только является отражением системного воспаления. СРБ связывается с ЛПНП, особенно с его модифицированными формами, и способен накапливаться в местах атеросклеротического поражения артерий. Поэтому важное значение придается профилактике и терапии ОКС гиполипидемическими препаратами. Наряду с тем что последние снижают уровень ЛПНП, они также улучшают функции эндотелия, в том числе влияя на его защитные барьерные функции, в частности, в отношении активизации защитных функций эндотелиоцитов. Кроме того, гиполипидемические лекарственные средства имеют набор позитивных патогенетических воздействий, касающихся окисленных ЛПНП; способны подавлять локальный синтез холестерина в сосудистой стенке, активизируя продукцию NO и цАМФ эндотелием; уменьшают оксидативный стресс по показателям снижения малонового диальдегида; повышают активность антиоксидантных ферментов, в частности каталазы [3].
Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC, 2003) по ведению больных, перенесших инфаркт миокарда, в качестве обязательной профилактики ОКС и его проявлений в форме НС, а также повторного инфаркта миокарда, требуется проведение терапии статинами.
Важно придерживаться положений, одобренных в настоящее время международной кардиологической практикой [4]:
• врачи общей практики назначают статины больным, перенесшим ОКС;
• больные имеют высокий комплайенс к постоянному лечению, если препараты назначаются им сразу после выписки из стационара; нежелательна смена препарата или уменьшение его дозы;
• доза препарата не может быть ниже средней для лиц без нарушений липидного обмена и должна быть высокой при наличии нарушений липидного спектра;
• раннее назначение статинотерапии как метод ускоренной стабилизации состояния сосудов и системных иммунных и воспалительных реакций организма является стандартным подходом к лечению ОКС.

Литература
1.    Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая И.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клиническая медицина. – 1999. – № 11. – С. 23-27.
2.    Нетяженко В., Барна О. Керівництво до лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією, АКК/АСС. – 2004. – № 10 (87). – С. 10-13.
3.    Шумаков В.О. Сучасне уявлення про патогенез та лікування гострого коронарного синдрому // Нова медицина. – 2003. – № 4 (9). – С. 32-34.
4.    Дзяк Г.В., Коваль О.А., Каплан П.А., Півняк А.Г. Запалення та імунопатологічні зміни при гострих коронарних синдромах: чи необхідна зміна стандартів терапії? // Нова медицина. – 2003. – № 4 (9). – С. 26-31.
5.    Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at dischage in pts with unstable angina predict recurrent instability // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 855-860.
6.    Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E. Increased serum concentration of interleukin – 1 beta in pts with coronary artery disease // Heart. – 1996. – Vol. 76. – P. 24-28.
7.    Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in pts with acute and recent myocardial infarction // Cardiol.+ Ads. – Vol. 93 (3). – P. 191-196.
8.    Palmer J.N., Hartogenesis W.E. Patten M. et al. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits cardiac // J Clin Invest. – 1995. – Vol. 95 (6). – P. 2555-2564.
9.    Vanderheden M., Kerschot E., Paulus W. Proinflammatory cytokines and endothelium dependent vasodilatation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 747-752.