1 квітня, 2015
Кардіоваскулярний ризик у пацієнтів з ревматоїдним артритом: особливості стратифікації та основні напрями профілактики
Т.М. Соломенчук, д.м.н., професор, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького; О.С. Іваник, О.В. Синенький, Львівська обласна клінічна лікарня; Г.М. Гриценко, Комунальна 4-та міська клінічна лікарня м. Львова; О.В. Восух, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького
Одним з найпоширеніших системних захворювань сполучної тканини є ревматоїдний артрит (РА), поширеність якого становить 0,5-2,5% серед дорослого населення, а пік захворюваності припадає на вік 52±15 років. Відомо, що це захворювання призводить до ранньої інвалідизації та передчасної смерті внаслідок системного ураження внутрішніх органів. Тривалість життя хворих на РА приблизно на 3-10 років менша, ніж у загальній популяції.
Причиною близько 35-50% летальних випадків у пацієнтів з РА є захворювання серцево-судинної (СС) системи і насамперед ішемічна хвороба серця (ІХС). Точна поширеність ІХС серед пацієнтів з РА не відома, але вважається, що ризик її розвитку на фоні РА є вищим, ніж при цукровому діабеті (ЦД), а зростання ризику реєструють на 10 років раніше. Згідно з висновками одного з метааналізів, який охоплював 24 клінічні дослідження та відомості про 111 758 хворих, імовірність маніфестації таких СС-захворювань, як інфаркт міокарда (ІМ), серцева недостатність (СН) та раптова коронарна смерть, на 59% вища у пацієнтів з РА порівняно із загальною популяцією. D.H. Solomon et al. (2003) під час аналізу даних 114 342 жінок (Nurses’ Health Study) встановили, що ризик розвитку ІМ у пацієнток з РА удвічі перевищує такий у жінок без зазначеного захворювання аналогічного віку. У разі тривалості РА понад 10 років цей ризик зростає більше ніж утричі. Загалом жіноча стать вважається чинником несприятливого СС-прогнозу при РА як у середньому, так і в молодому віці. Доведено, що ризик кардіоваскулярної захворюваності і смертності різко зростає вже в дебюті РА, особливо у жінок із серопозитивністю за ревматоїдним фактором. Наприклад, за даними дворічного дослідження, що проводилось у клініці Майо, хворі ще до виявлення у них РА згідно з критеріями Американської колегії ревматологів 1987 року (АКР) порівняно з групою осіб без РА значно частіше підлягали госпіталізації з приводу гострого ІМ або переносили недіагностований ІМ. Після верифікації діагнозу РА пацієнти вдвічі частіше переносили ІМ та РС, хоча рідше піддавались аортокоронарному шунтуванню (АКШ) порівняно з групою без РА, імовірно, внаслідок малосимптомності перебігу стабільних форм ІХС. Можна зробити висновок, що пацієнти з РА мають значно вищий ризик розвитку ІХС та її тяжких ускладнень порівняно з особами без РА незалежно від тривалості перебігу цього ревматологічного захворювання.
Прискорені темпи атерогенезу, високий ризик розвитку СС-захворювань і передчасної смерті у пацієнтів з РА пов’язані зі значною поширеністю не тільки традиційних факторів ризику (ФР) – артеріальної гіпертензії (АГ), дисліпідемії (ДЛП), надмірної маси тіла, гіподинамії тощо, а й специфічних чинників, насамперед високої активності хронічного системного запалення, характерного для РА.
Поширеність АГ серед хворих на РА сягає понад 70%, що вдвічі більше, ніж у загальній популяції. Частоту розвитку, особливості формування й перебігу гіпертензивного синдрому при РА вивчали в низці клінічних та обсерваційних досліджень. Наприклад, у дворічному дослідженні М.М. Nielen et al. (2004), у якому спостерігали за 242 пацієнтами з РА (середній вік 59,2±12,3 року, 195 жінок – 81%), виявлено майже вдвічі більшу поширеність офісної АГ порівняно із загальною популяцією (67 проти 34%). У 40% обстежених констатовано підвищені показники офісного артеріального тиску (АТ) щодо значень верхньої межі норми (>139/89 мм рт. ст.). Приблизно у кожного п’ятого учасника дослідження зареєстровано феномен «АГ білого халата». Результати вимірювання АТ у домашніх умовах і добового моніторування також свідчать про на 54% більшу поширеність АГ у пацієнтів з РА. До того ж майже 10% хворих не знали про наявність у них АГ, а 29% хворих з РА та встановленим діагнозом АГ не контролювали її належним чином. Поширеність АГ прямо пропорційно корелює з віком та індексом маси тіла і обернено – з використанням біологічно активних препаратів, які призначають для лікування РА. Вищу частоту розвитку АГ і її ускладнень за наявності РА пов’язують також із хронічним системним запаленням, що уражає ендотелій, погіршує його функцію, призводить до патологічного ремоделювання судин у вигляді збільшення артеріальної жорсткості та швидкого ураження органів-мішеней. Додатковим несприятливим чинником у хворих на РА з гіпертензивним синдромом є прийом нестероїдних протизапальних препаратів та глюкокортикоїдів, що суттєво знижує ефективність антигіпертензивної терапії і погіршує контроль АГ.
Ключове значення в атерогенезі і розвитку ІХС мають порушення ліпідного обміну, особливістю яких за наявності РА є нерозривний зв’язок із прозапальними процесами високого ступеня активності.
Специфічні серологічні аномалії та системна запальна активність часто виникають при РА ще за кілька років до появи його симптомів і супроводжуються вираженою ДЛП з істотним зниженням рівня антиатерогенних фракцій холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1 (апо-А1). Доведено, що деякі прозапальні цитокіни, С-реактивний білок (СРБ) та адипоцитокіни значною мірою визначають погіршення загального метаболічного статусу у пацієнтів з РА. За даними проспективного спостереження QUEST-RA (n=4363), поява ДЛП у 3 рази збільшує ризик розвитку СС-ускладнень у хворих на РА. Характер змін ліпідного обміну, які виникають на тлі РА, остаточно не з’ясований, а наявні дані – дещо суперечливі. З одного боку, у хворих на РА виявляють тяжку проатерогенну ДЛП, подібну до діабетичної: високі рівні ХС ЛПНЩ та (апо-В) з переважанням серед ЛПНЩ дрібних щільних частинок, низький вміст ХС ЛПВЩ й апо-А1, підвищення рівня тригліцеридів (ТГ). З іншого боку, є відомості, згідно з якими за наявності РА, особливо в його активній фазі, порушення ліпідного спектра крові характеризуються істотним зниженням концентрації не лише антиатерогенних фракцій ліпідів (ХС ЛПВЩ і апо-А), а й загального холестерину, ТГ та ліпопротеїду (а). За таких умов підвищена атерогенність ліпідного обміну пояснюється критичним зменшенням вмісту у крові антиатерогенних ліпопротеїдів – ХС ЛПВЩ та підвищеним рівнем прозапального фону.
Висока активність аутоімунного запалення, що супроводжується підвищенням вмісту у крові СРБ, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), молекул адгезії та інших цитокінів, приводить у дію складні механізми порушень ліпідного обміну, які спричиняють зростання рівня ТГ, зниження концентрації ХС ЛПВЩ та підвищення синтезу проатерогенних маленьких щільних частинок ЛПНЩ.
Велике значення у цьому процесі має дисбаланс вмісту у крові частинок ЛПВЩ та апо-А1 у бік їх зниження. З урахуванням того, що апо-А1 пригнічує взаємодію Т-лімфоцитів з моноцитами, зменшує продукцію ІЛ-1 і фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α), при зниженні його рівня підвищується концентрація перелічених проатерогенних цитокінів. В умовах запалення під впливом сироваткового амілоїдного білка А (SAA), гаптоглобіну та фосфоліпази А2 навіть частинки ЛПВЩ можуть набувати прозапальних і, відповідно, проатерогенних властивостей. У хворих на РА прозапальні частинки ЛПВЩ зустрічаються у 5 разів частіше (20%), ніж в осіб без зазначеного захворювання (4%). Нерідко їх виявляють і в синовіальній рідині пацієнтів з високою активністю РА. У такому разі спостерігається обернена кореляція між рівнем ХС ЛПВЩ і ранніми проявами атеросклерозу, зокрема товщиною комплексу інтима-медіа (ТКІМ) сонних артерій та жорсткістю артерій. Особливістю ліпідного обміну у пацієнтів з раннім РА також є збільшення кількості антитіл до окислених ЛПНЩ та зниження активності ліпопротеїн-асоційованої фосфоліпази А2, що вважається спільною ланкою у прогресуванні як раннього РА, так і раннього атеросклерозу.
Розвиток РА асоціюється з високим ризиком патологічного ремоделювання артерій, зокрема підвищеною артеріальною жорсткістю незалежно від клінічної маніфестації СС-захворювань чи ФР.
В одному з досліджень під час аналізу кривої пульсової хвилі у пацієнтів з РА віком до 50 років без СС-захворювань і таких ФР, як куріння, гіперхолестеринемія і АГ, показники індексу аугментації та центрального АТ були достовірно вищими порівняно з особами без цього ревматологічного захворювання. При цьому констатовано суттєве зростання ризику кардіоваскулярної смертності внаслідок ураження артерій, насамперед їх еластичних та м’язових шарів. Високий ризик ураження стінок артерій з наступним розвитком субклінічних ознак системного атеросклеротичного процесу при РА підтверджений низкою досліджень. Зокрема, ультразвукове обстеження сонних артерій 98 хворих на РА та 98 практично здорових осіб засвідчило втричі більшу частоту розвитку атеросклеротичних бляшок у ревматологічних хворих порівняно з пацієнтами без РА. Особливе значення у цьому процесі надається серопозитивності за ревматоїдним фактором та/або гіперпродукції антитіл до циклічного цитрулінового пептиду (anti-CCP). У дослідженні C.P. Chung et al. (2005), проведеному за допомогою електронно-променевої комп’ютерної томографії коронарних артерій, було виявлено у 3,4 раза більший ризик розвитку вираженого коронаросклерозу та тяжкої ІХС у пацієнтів з РА порівняно з контрольною групою осіб без РА. У дослідженні S. Hannawi et al. (2007) (n=40) продемонстровано значну динаміку субклінічного атеросклерозу впродовж перших 12 міс спостереження після виявлення РА.
Прозапальна активація, що безпосередньо задіяна в патологічному ремоделюванні артерій і є тригером маніфестації гострих атеротромботичних подій, за свідченнями деяких авторів, може викликати спалах перших симптомів РА, які сприяють виявленню цього захворювання.
Сьогодні активно обговорюються питання спільності патофізіологічних механізмів атеросклеротичного ураження артерій за наявності ІХС та деструктивного ураження синовіальної оболонки при РА. Припускають, що прискорений розвиток атеросклерозу на тлі РА фактично є своєрідним позасуглобовим (системним) його проявом. Тісний взаємозв’язок між ступенем вираження гострофазових змін, спричинених ними метаболічних розладів та ризиком маніфестації СС-захворювань (гострого коронарного синдрому – ГКС, транзиторної ішемічної атаки чи інсульту, СН та інших критичних станів СС-континууму) у пацієнтів з РА продемонстровано у декількох дослідженнях. Зокрема, результати 12-річного проспективного дослідження виявили триразове зростання ризику розвитку ІМ та гострого порушення мозкового кровообігу внаслідок РА (n=150 948, з них хворих на РА – 505). Так, підвищення концентрації СРБ, ІЛ-6 та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) поєднувалося з характерними проявами ДЛП – зниженням рівня «антиатерогенного» ХС ЛПВЩ та апо-А1, підвищенням інтенсивності окислення ХС ЛПНЩ та концентрації ТГ.
Ще одним важливим чинником високого СС-ризику є ожиріння, яке часто спостерігається у хворих на РА. У дослідженні, проведеному фахівцями клініки Майо, виявлено, що особи з надмірною масою тіла на 25% більш схильні до розвитку РА, ніж люди з нормальною вагою.
Ожиріння і РА мають певні спільні біологічні механізми хронічного системного запалення, потенціювання яких прискорює атерогенез.
На думку фахівців, ще одним чинником збільшення СС-ризику у хворих на РА є широке застосування синтетичних та біологічно активних антиревматичних лікарських засобів (ЛЗ), які належать до групи хворобомодифікуючих (базисних антиревматичних). Їх розглядають у якості імовірної причини ятрогенної модуляції ризику виникнення не тільки серйозних інфекційних ускладнень, демієлінізуючих захворювань та пухлин різної локалізації, а й кардіоваскулярних захворювань. Водночас існують протилежні думки, які ґрунтуються на доказах здатності тих самих препаратів сприяти зниженню частоти кардіоваскулярної смертності, переважно завдяки зменшенню прозапальної активації.
Вагомою причиною високої СС-смертності при РА є нетиповий малосимптомний перебіг ІХС, що утруднює своєчасну діагностику та лікування захворювання.
Згідно з даними популяційного дослідження F. Wolfe et al. (2003) у половини пацієнтів з РА виявляють німу ішемію міокарда, а у 20% з них ГКС розвивається в безбольовій формі, що призводить до підвищення частоти летальних випадків. Безсимптомна атипова маніфестація ГКС спостерігається у кожного п’ятого хворого на РА. За іншими даними, безбольова ішемія розвивається у понад 45% пацієнтів з РА, що підтверджено результатами добового моніторування ЕКГ (Н.А. Храмцова, Е.В. Трухина, 2012). Крім того, у хворих на РА можуть виникати пошкодження міокарда некоронарогенного характеру внаслідок системних запальних змін високого ступеня активності.
Нерідко розвиток перших проявів ІХС у пацієнтів з РА передує діагностиці останнього на основі критеріїв АКР. Результати окремих досліджень свідчать, що ІМ утричі, а нерозпізнані ІМ – у 5 разів поширеніші серед хворих на РА, ніж у осіб без нього. Крім того, у пацієнтів з РА встановлено удвічі вищий ризик раптової смерті (H. Maradit-Kremers, et al., 2005). Імовірність появи симптомів стенокардії в них нижча і, як наслідок, такі хворі мають на 70% менше шансів на виконання у них АКШ порівняно з особами без РА. Це пояснюється відсутністю типового больового синдрому як головного показання для призначення процедури реваскуляризації. Часта відсутність стенокардії зумовлює зменшення шансів на проведення своєчасних превентивних інтервенційних процедур у хворих на РА, що, у свою чергу, призводить до істотного (у 6 разів) підвищення ризику ІМ та раптової смерті (переважно ще до моменту госпіталізації).
За такої високої імовірності розвитку ІХС та її ускладнень оцінка ризику і профілактика СС-захворювань у хворих на РА мають розпочинатися якомога раніше після встановлення діагнозу. Рутинний огляд ревматолога варто доповнити обов’язковим скринінгом стандартних ФР, вимірюванням АТ, визначенням основних показників ліпідного спектра крові та рівня СРБ, який вважається незалежним потужним чинником атерогенезу (P.M. Ridker et al., 2008).
Згідно із сучасними поглядами у всіх пацієнтів з РА, старших за 40 років, а також в осіб молодшого віку з кількома ФР або обтяженим сімейним анамнезом слід активно виявляти клінічні прояви СС-захворювань та/або ознаки субклінічного атеросклеротичного ураження артерій, а за відсутності останніх – визначати сумарний СС-ризик за таблицею SCORE.
Зміни способу життя та модифікація ФР у пацієнтів з РА мають здійснюватися відповідно до традиційних підходів у загальній популяції (Європейські рекомендації із СС-профілактики, 2012), але доповнюватися відповідними заходами з контролю активності системного запалення. Доведено, що навіть мінімальне зниження ступеня вираження прозапальної активації на фоні використання імуномодифікуючих ЛЗ може сприятливо впливати на рівень додаткового кардіоваскулярного ризику. Наприклад, результати деяких досліджень продемонстрували зниження смертності від ІМ серед хворих на РА обернено пропорційно до підвищення частоти застосування у них метотрексату (E. Krishnan et al., 2004). H.K. Choi et al. (2002) в умовах когортного дослідження за участю 1240 хворих на РА виявили 60% зниження загальної смертності та 70% – кардіоваскулярної смертності на фоні прийому метотрексату. Повідомляється також про здатність антагоністів ФНП-α зменшувати інтенсивність ураження артерій при РА, наприклад ТКІМ загальної сонної артерії (F. Del Porto et al., 2007), та позитивний вплив циклоспорину щодо ультразвукових ознак стабілізації атероми (M.J. Roman et al., 2003). Ефективний контроль рівня високочутливого СРБ у крові на тлі застосування хворобомодифікуючих ЛЗ у хворих на РА супроводжується покращенням ліпідного профілю плазми крові унаслідок зниження його проатерогенного та прокоагуляційного потенціалу, що, у свою чергу, позитивно впливає на їх виживання.
Щодо інших ЛЗ, які покращують прогноз у осіб високого СС-ризику, зокрема статинів, інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та антиагрегантів, то їх ефективність у програмах з первинної і вторинної профілактики кардіоваскулярних захворювань серед пацієнтів з РА є високою, а застосування – обґрунтованим. Статини мають доведений сприятливий вплив на частоту виникнення кардіоваскулярних подій завдяки зниженню атерогенного і прозапального потенціалу, водночас унаслідок низки плейотропних ефектів препарати цієї групи можуть покращувати перебіг РА (S. Youssef, et al., 2002). Зокрема, застосування симвастатину сприяло зменшенню частоти локальних деструктивних процесів на моделі колаген-індукованого артриту у мишей, переважно за рахунок зниження синтезу ІЛ-6; редукції синтезу γ-інтерферону та T-клітинної стимуляції секреції ФНП-α периферичними макрофагами, що супроводжувалося зниженням активності РА. У спеціально спланованому дослідженні TARA (D.W. McCarey et al., 2004) 6-місячний прийом аторвастатину пацієнтами з РА забезпечував покращення перебігу артриту, істотний регрес об’єктивних компонентів шкали DAS28 – зниження ШОЕ та зменшення кількості набряклих суглобів. Поряд зі зниженням концентрації в плазмі крові СРБ виявлено здатність аторвастатину зменшувати кількість та активність молекул адгезії – ICAM-1 та ІЛ-6. Однак підвищений ризик виникнення статин-індукованої міопатії і псевдововчакового синдрому у цих хворих вимагає здійснення постійного моніторингу, що зумовлює стримане ставлення до розширення показань щодо призначення статинів при РА. Водночас головним показанням до статинотерапії при РА є високий кардіоваскулярний ризик незалежно від наявності додаткових коморбідних станів.
Регулярний прийом статинів навіть пацієнтами з РА без клінічних проявів СС-захворювань асоціюється зі сповільненням прогресування субклінічного атеросклерозу, а також зі зниженням ризику розвитку ІМ та основних СС-ускладнень на 25%.
Цільові рівні ХС ЛПНЩ у хворих на РА визначаються відповідно до рекомендацій з лікування ДЛП (ESC, 2011). Основним орієнтиром у такому випадку є сумарний СС-ризик, встановлений за шкалою SCORE, наявність субклінічних ознак атеросклерозу чи верифікованого супутнього СС-захворювання, хоча реальний ризик є суттєво вищим унаслідок наявності хронічного прозапального фону. За високого СС-ризику (SCORE >5%, субклінічний атеросклероз) рівень ХС ЛПНЩ має становити <2,5 ммоль/л; у разі високого ризику (SCORE >10%, діагноз ІХС або іншого СС-захворювання) – <1,8 ммоль/л.
Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти показані хворим на РА та пацієнтам із СС-захворюваннями (за умови, що ризик шлунково-кишкових кровотеч (ШКК) є нижчим, ніж прогностично сприятлива СС-ефективність цього препарату). Відомо, що у ревматологічних пацієнтів ймовірність настання летального наслідку, пов’язаного з гастроінтестинальними причинами, майже у 5 разів перевищує таку серед осіб без РА. Слід пам’ятати, що однією з головних причин високого ризику ШКК у пацієнтів з РА є тривалий прийом нестероїдних протизапальних препаратів або кортикостероїдів. Застосування останніх суттєво знижує й ефективність інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту – препаратів з доведеною гіпотензивною, протизапальною та антиатерогенною активністю. Фармакологічні властивості сартанів та блокаторів кальцієвих каналів не залежать від супутньої протизапальної терапії, що теж необхідно враховувати під час вибору схем фармакотерапії, спрямованих на покращення кардіоваскулярного прогнозу у хворих на РА. Згідно з рекомендаціями з лікування АГ (ESH/ESC, 2013) цільовим рівнем АТ є <140/90 мм рт. ст., при альбумінурії – <130/80 мм рт. ст.
Таким чином, хворі на РА є пацієнтами високого СС-ризику, з огляду на несприятливий життєвий прогноз. Особливі умови розвитку і перебігу СС-захворювань при РА суттєво утруднюють їх своєчасне виявлення та лікування. Висока частота виникнення СС-подій і підвищена смертність зумовлюють необхідність ранньої стратифікації СС-ризику у таких хворих та розробки індивідуальних профілактичних програм з метою суворого контролю стандартних і специфічних ФР. На жаль, кількість заздалегідь спланованих досліджень, присвячених цьому питанню, істотно лімітована. Необхідними заходами є активне планування і проведення відповідних досліджень у цьому напрямі для уточнення характеру розвитку СС-захворювань, методів лікування, а також СС-профілактики у цій групі хворих.