8 січня, 2017
Карбамазепін у лікуванні епілепсії
Горанський Ю.І.Карбамазепін – протиепілептичний лікарський засіб, що належить до групи похідних карбоксаміду. У клінічній практиці переважно використовується в якості протисудомного препарату при великих тоніко-клонічних епілептичних нападах і при фокальній епілепсії. Також у помірному ступені він має нормотимічну дію.
Фармакологічні властивості
Карбамазепін відкритий у 1953 році хіміком Вальтером Шиндлером (Швейцарія), який отримав патент на синтез цього препарату. З 1965 року карбамазепін використовується як протисудомний засіб у Великій Британії, з 1974 року – у США.
Механізм дії карбамазепіну подібний до протиепілептичних препаратів групи похідних гідантоїну (діфенілгідантоїн, фенітоїн). За своєю структурою карбамазепін близький до трициклічних антидепресантів (має структурну подібність із іміпраміном). У готових лікарських формах карбамазепін може бути представлений у вигляді дигідрату.
Після орального застосування карбамазепін всмоктується майже повністю, хоча й відносно повільно. Після однократного прийому максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 12 годин [1].
Прийом їжі істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну. Рівноважні концентрації препарату в плазмі крові досягаються в межах 1-2 тижнів, що залежить від індивідуальних особливостей метаболізму (аутоіндукція ферментних систем печінки карбамазепіном, гетероіндукція іншими лікарськими засобами, які застосовуються одночасно), а також від стану хворого, дози й тривалості лікування. Спостерігаються істотні міжіндивідуальні розходження значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості хворих ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрація карбамазепін‑10, 11-епоксиду (фармакологічно активного метаболіту) становить приблизно 30% від концентрації карбамазепіну. Зв’язування карбамазепіну з білками плазми крові досягає 70-80%. Концентрація незміненого карбамазепіну в спинномозковій рідині й слині пропорційна долі активної речовини, не пов’язаної з білками (20-30%).
Карбамазепін проникає в грудне молоко (25-60% від рівня карбамазепіну в плазмі крові) і через плацентарний бар’єр. Обсяг розподілу становить 0,8-1,9 л/кг. Карбамазепін метаболізується в печінці, переважно епоксидним шляхом, з утворенням декількох метаболітів.
Після однократного прийому препарату період напіввиведення незміненого карбамазепіну (Т 1/2) становить у середньому приблизно 36 г (від 25 до 65 г), а після повторного прийому – у середньому 16-24 г (внаслідок аутоіндукції ферментів метаболізму) залежно від тривалості лікування.
У дітей через більш швидку елімінацію карбамазепіну може знадобитися застосування більш високих доз препарату з розрахунку на кг маси тіла порівняно з дорослими. Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів літнього віку (порівняно з особами молодого віку).
Дані про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки на сьогодні відсутні.
Доказова база ефективності
Дослідження, присвячені порівняльній ефективності застосування карбамазепіну й інших протиепілептичних препаратів при різних типах епілептичних нападів, наведено нижче у їх хронологічному порядку.
За даними мультицентрового подвійного сліпого дослідження (D.B. Smith et al., 1987), при порівнянні ефективності лікування фенітоїном, примідоном, фенобарбіталом і карбамазепіном з кількістю хворих – 622, тривалістю лікування – 18 місяців було виявлено значно більшу клінічну ефективність карбамазепіну щодо досягнення контролю над парціальними нападами – 65% у хворих, що приймали карбамазепін, 34% у пацієнтів, що приймали фенітоїн, 33% у хворих, що приймали фенобарбітал й 26% у пацієнтів, що приймали примідон (рис.) [2].
У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні 2005 року порівнювалась ефективність ламотриджину й карбамазепіну під час 24-тижневої монотерапії серед пацієнтів у віці 12 років і старше із уперше діагностованими парціальними епілептичними нападами (B.J. Steinhoff et al., 2005) [1]. Рівень відсутності нападів у 88 пацієнтів, що приймали ламотриджин, дорівнював такому у 88 пацієнтів, що приймали карбамазепін.
У наступному масштабному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні, проведеному в 2007 році, порівнювалась ефективність карбамазепіну, габапентину, ламотриджину, окскарбазепіну й топірамату серед 1721 пацієнта з парціальними нападами (A.G. Marson et al., 2007) [4]. Ламотриджин виявився більш ефективним, ніж карбамазепін, габапентин і топірамат, стосовно часу до закінчення терапевтичної дії (time to treatment failure, TTF). У той же час карбамазепін був ефективнішим за габапентин щодо 12-місячної ремісії. Аналіз популяції «всіх пацієнтів, які виконали вимоги протоколу» через 2 й 4 роки показав не меншу ефективність ламотриджину порівняно з карбамазепіном серед частини пацієнтів, які досягли 12-місячної ремісії.
У роботу, присвячену оцінці трьох досліджень щодо порівняльної ефективності карбамазепіну й окскарбазепіну при парціальних судомах, було включено 723 учасника (M.W. Koch et al., 2009) [5]. У той же час тільки в одному дослідженні використовувалась адекватна оцінка ефективності результатів лікування. Таким чином, результати, що належать до ефективності, базуються на одному дослідженні, у той час як результати, що мають відношення до побічних ефектів, – на всіх трьох дослідженнях. Автори роботи не виявили ніяких розходжень за часом припинення лікування між двома препаратами (відношення ризику – ВР – окскарбазепіну порівняно з карбамазепіном: 1,04, 95% довірчий інтервал – ДІ – від 0,78 до 1,39). Подальший аналіз не показав істотної різниці у відмові від лікування через неприйнятні побічні ефекти (ВР для окскарбазепіну порівняно з карбамазепіном: 0,85, 95% ДІ від 0,59 до 1,24) і припинення лікування через недостатній контроль над нападами (ВР для окскарбазепіну порівняно з карбамазепіном: 1,33, 95% ДІ 0,82 до 2,15). Окскарбазепін і карбамазепін виявились однаково ефективними й добре переносяться хворими, хоча ДІ оцінок були широкими. У значно меншої кількості пацієнтів, що приймали карбамазепін, було відмічено нудоту та/або блювання (відношення шансів для окскарбазепіну порівняно з карбамазепіном: 3,15, 95% ДІ від 1,39 до 7,14).
Baulac і співавт. (2012) провели порівняльне дослідження I класу ефективності зонісаміду з карбамазепіном пролонгованого вивільнення у 583 дорослих із вперше діагностованою нелікованою парціальною епілепсією. Після початку лікування (зонісамід – 100 мг/добу, карбамазепін – 200 мг/добу) і підвищення дози (до 300 й 600 мг/добу відповідно) протягом 26-78 тижнів хворі приймали препарати в «гнучких» дозах залежно від терапевтичної відповіді й переносимості. Ефективність лікування оцінювали за кількістю пацієнтів, що досягли ремісії (повне припинення нападів) через 26 тижнів від початку терапії. Випробування завершили 57,1% хворих, рандомізованих у групу зонісаміду, і 63,8% пацієнтів із групи карбамазепіну. Відповідно до первинного аналізу відсутність нападів через 26 тижнів відмічено у 79,4% хворих, що приймали зонісамід, а також у 83,7% пацієнтів, що приймали карбамазепін.
У порівняльному дослідженні фенітоїну й карбамазепіну індивідуальні дані 595 учасників з 1192 проаналізовано у чотирьох з 12 досліджень (тобто 50% від потенційних даних) [6]. Для ремісії відносний ризик >1 вказував на перевагу фенітоїну, а для першого нападу й скасування відносний ризик >1 вказував на перевагу карбамазепіну. Методологічна якість чотирьох досліджень з оцінки індивідуальних даних пацієнтів загалом була доброю, й автори оцінили ризик помилки в цілому як низький. Основні результати: час до скасування лікування – 1,04 (95% ДІ від 0,78 до 1,39); час 12-місячної ремісії – 1,01 (95% ДІ від 0,78 до 1,31); час 6-місячної ремісії – 1,11 (95% ДІ від 0,81 до 1,37); час до першого нападу – 0,85 (95% ДІ від 0,70 до 1,04). Результати не показали статистично значущої різниці між препаратами. Було виявлено низку доказів переваг фенітоїну в пацієнтів з генералізованими судомами для часу скасування призначеного лікування: загальне відношення шансів – 0,42 (95% ДІ від 0,18 до 0,96), а також статистично значущий взаємозв’язок між ефектом лікування й типом епілепсії (парціальні порівняно з генералізованими) для досягнення цього результату (р=0,02), однак некоректна класифікація типів судом у 48 пацієнтів (32% хворих з генералізованою епілепсією), можливо, змінила результати цього огляду.
Незважаючи на побоювання із приводу побічних ефектів, що призводять до вилучення фенітоїну з першої лінії терапії в США і Європі, автори не виявили ніяких доказів того, що фенітоїн пов’язаний з більш серйозними побічними ефектами, ніж карбамазепін. За даними чотирьох досліджень, проведених у США і Європі, з 290 пацієнтів, рандомізованих для прийому карбамазепіну, через побічні ефекти достроково вийшли з дослідження 26 учасників (9%) порівняно з 12 з 299 (4%) в групах фенітоїну (відносний ризик – 1,42, 95% ДІ від 1,13 до 1,80, p=0,014). Автори оцінили якість доказів як низьку – помірну відповідно до критеріїв GRADE через неточності й потенційно некоректну класифікацію типу нападів. Таким чином, автори не знайшли доказів того, що існує статистично значуща різниця в ефективності між карбамазепіном і фенітоїном. Також не було знайдено доказів того, що фенітоїн більшою мірою пов’язаний із серйозними побічними ефектами, ніж карбамазепін. Існує низка доказів того, що учасники з генералізованими нападами можуть бути менш схильними до припинення прийому фенітоїну, ніж карбамазепіну, але неправильна класифікація типу нападів може вплинути на результати цього огляду. Автори закликають бути обережними при інтерпретації результатів їхнього огляду, а також не рекомендують використовувати результати тільки одного їхнього огляду при виборі між карбамазепіном і фенітоїном.
У порівняльному аналізі ефективності вігабатрину й карбамазепіну в 5 дослідженнях у цілому взяли участь 734 пацієнта, які відповідали критеріям включення [7]. Тільки одне дослідження було оцінено авторами як дослідження достатньої якості, чотири інших – як низької якості. Проте було непросто виконати аналіз шляхом витягу агрегованих даних і синтезувати результати, як планувалося спочатку, здебільшого через те, що не у всіх дослідженнях повідомлялося про ті ж самі наслідки кінцеві точки, які були обрані для огляду. Не було відмічено ніяких істотних розходжень для карбамазепіну й вігабатрину відносно часу до скасування й часу досягнення 6-місячної ремісії після стабілізації дози після рандомізації, але результати дійсно показують недолік для вігабатрину відносно часу до першого нападу після рандомізації. Порівняно з карбамазепіном із вігабатрином була пов’язана більша кількість випадків збільшення ваги й менша кількість випадків шкірного висипу і сонливості. Не було виявлено ніяких розходжень у дефектах полів зору й порушень зору. У результаті автори зробили висновок про недостатню кількість даних для визначення балансу ризик-користь у відношенні вігабатрину й карбамазепіну для монотерапії епілепсії. З огляду на високу поширеність зорових порушень (Maguire, 2010), монотерапію вігабатрином варто призначати з обережністю при епілепсії й не слід розглядати його як засіб першого вибору. За наявності такої потреби стан поля зору варто оцінювати частіше. Майбутні дослідження повинні бути спрямовані на дослідження причин дефекту поля зору й вивчення потенційних стратегій профілактики. Крім того, у майбутніх дослідженнях з монотерапії епілепсії варто повідомляти про результати відповідно до рекомендацій Міжнародної ліги боротьби з епілепсією (ILAE), а також необхідно покращити методологічну якість досліджень.
В оновленому дослідженні з порівняння ефекту карбамазепіну й фенобарбітону у дітей і дорослих з парціальними судомами або генералізованими тоніко-клонічними судомами, опублікованому в 2015 році, були отримані наступні дані [2]. Автори оцінили індивідуальні дані учасників огляду. Основними результатами був час до скасування лікування, час 12-місячної ремісії й час 6-місячної ремісії, а також час до першого нападу після рандомізації. Індивідуальні дані окремих учасників були доступні для 836 учасників з 1455 в 6 з 13 досліджень, що становило 57% потенційних даних. За результатами ремісії ВР >1 вказувало на перевагу фенобарбітону, а для першого нападу й скасування лікування – на перевагу карбамазепіну.
Основними результатами були: ВР 1,50 відносно часу до скасування лікування (95% ДІ від 1,15 до 1,95, p=0,003); ВР 0,93 для часу 12-місячної ремісії (95% ДІ від 0,72 до 1,20, p=0,57); ВР 0,99 для часу 6-місячної ремісії (95% ДІ від 0,80 до 1,23, p=0,95); ВР 0,87 для часу до першого нападу (95% ДІ від 0,72 до 1,06, p=0,18). Результати показували перевагу карбамазепіну відносно часу до припинення лікування й відсутність статистично значущих доказів різниці між препаратами для інших результатів. Автори знайшли свідчення статистично значущої взаємодії між ефектом лікування й типом нападів відносно часу до першого рецидиву (тест хі-квадрат для підгруп p=0,03), де фенобарбітон був більш ефективним відносно парціальних нападів (ВР 0,76, 95% ДІ від 0,60 до 0,96, p=0,02), а карбамазепін був ефективним щодо генералізованих судом (ВР 1,23, 95% ДІ від 0,88 до 1,77, p=0,27). Проте методологічна якість включених досліджень була неоднорідною.
K. Thompson і співавт. (2015) проаналізували результати застосування фармакологічних препаратів для запобігання посттравматичної епілепсії, зокрема, вивчалася ефективність застосування карбамазепіну [9]. Цей огляд включав 10 рандомізованих контрольованих досліджень (заявлених в 12 статтях) з 2326 учасниками. Було виявлено, що лікування протиепілептичними препаратами (фенітоїн або карбамазепін) знижує ризик розвитку судом у гострому періоді порівняно з плацебо або стандартним лікуванням (0,42 ВР, 95% ДІ від 0,23 до 0,73, дуже низька якість доказів). Не було знайдено ніяких доказів різниці в ризику виникнення нападів у віддаленому періоді між протиепілептичними препаратами й плацебо або стандартною терапією (ВР 0,91, 95% ДІ від 0,57 до 1,46, дуже низька якість доказів). Також не було виявлено ніяких доказів істотної різниці щодо показника смертності від всіх причин між протиепілептичними препаратами й плацебо або стандартною терапією (ВР 1,08, 95% ДІ від 0,79 до 1,46, дуже низька якість доказів).
Встановлено, що карбамазепін неефективний при лікуванні абсансів (petit mal) або міоклонічних й акінетичних нападів [3, 4].
Профіль безпеки
Необхідність багаторічного й постійного прийому карбамазепіну при епілепсії потребує обов’язкового обліку можливих побічних дій терапії.
Ймовірність розвитку гіперчутливості до карбамазепіну становить 1,0-4,0 на 10 тис. випадків застосування препарату [5]. Пацієнтам з ідіосинкразичною реакцією на карбамазепін протипоказане застосування етосуксиміду, окскарбазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, зонісаміду у зв’язку з наявністю перехресної чутливості [6].
Точні дані щодо частоти розвитку гепатотоксичності при прийомі карбамазепіну невідомі, вона описується як рідкісна. Однак до 1980-х рр. було описано 20 випадків гепатотоксичності (при цьому летальність становила 25%, описано два летальних випадки у дітей) [7]. У розвитку гепатотоксичності при прийомі карбамазепіну, на думку M.P. Kalapos (2002), відіграє роль порушення метаболізму глутатіону [16].
Тяжкі гематологічні реакції зустрічаються здебільшого при комбінованій терапії, а також у літніх хворих. Скороминуче або стійке зниження кількості тромбоцитів чи лейкоцитів під час застосування карбамазепіну відмічається з різною частотою. Тромбоцитопенія (число тромбоцитів <150 тис.) виникає у 2,9% пацієнтів [15]. Однак у більшості випадків ці побічні явища минущі й зазвичай не є провісниками початку апластичної анемії або агранулоцитозу. Проте перед початком лікування, а також періодично в процесі терапії варто проводити клінічні аналізи крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів й, можливо, ретикулоцитів, а також визначати рівень заліза в сироватці крові.
Із застосуванням карбамазепіну пов’язують розвиток агранулоцитозу й апластичної анемії. Однак у зв’язку з тим, що такі стани виникають дуже рідко, важко оцінити значущість ризику. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу в загальній популяції, що не одержувала лікування карбамазепіном, досягав 4,7 випадка на 1 млн населення на рік, а апластичної анемії – 2 випадки на 1 млн населення на рік. Апластична анемія зустрічається із частотою 1:50000 пацієнтів [14]. Деякі автори висловлюють сумніви щодо того, що періодичні аналізи крові дозволяють уникнути цього ускладнення. Однак в інструкції із застосування препарату рекомендується проводити спостереження за результатами аналізу крові перед початком застосування й кожні 6-8 тижнів протягом першого півроку лікування.
Карбамазепін може спровокувати розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи множинні реакції гіперчутливості, з локалізацією в шкірі, печінці, кровотворних органах і лімфатичній системі або інших органах, у сукупності або окремо, у межах системної реакції. З появою ознак і симптомів, що вказують на гіперчутливість, прийом препарату варто негайно припинити.
Ідіосинкразія виникає, як правило, у перші тижні лікування. Передбачити й запобігти розвитку ідіосинкразичних реакцій, на жаль, неможливо. Як правило, такі пацієнти госпіталізуються, обстежуються, отримують гормональну й іншу терапію залежно від конкретної клінічної ситуації. Після відміни карбамазепіну необхідно обов’язково ввести інший протиепілептичний препарат з урахуванням можливої перехресної чутливості.
До зворотних побічних ефектів, що не залежать від дози препарату, необхідно віднести здатність карбамазепіну агравірувати деякі епілептичні напади. Наприклад, відома здатність карбамазепіну збільшувати кількість абсансів й іноді викликати розвиток абсансного статусу [8]. До них також належить агравація міоклонічних нападів і можливість розвитку міоклонічного статусу, тому карбамазепін протипоказаний при дитячій та юнацькій абсансній епілепсіях і юнацькій міоклонічній епілепсії [15, 18].
Вважається, що карбамазепін потрібно з обережністю призначати або не призначати взагалі при доброякісній фокальній епілепсії із центротемпоральними спайками, тому що він може сприяти атипичній еволюції роландичної епілепсії [18].
Підвищення ризику суїцидальності (суїцидальні ідеї й поведінка) спостерігалося при огляді аналізів повідомлень в плацебо-контрольованих дослідженнях 11 антиконвульсантів, що включали й карбамазепін у пацієнтів з епілепсією, психіатричними захворюваннями (біполярний розлад, депресія, тривога) і іншими станами (мігрень, нейропатичний біль). Ризик суїциду у пацієнтів, що одержували антиконвульсанти (0,43%), був у два рази вищим, ніж у пацієнтів, що приймали плацебо (0,24%) [17, 18, 19, 20, 21]. Підвищений ризик суїциду спостерігався через тиждень після початку прийому антиконвульсантів і зберігався 24 тижні [18, 19, 20, 21, 22]. Ризик був більш значним у пацієнтів з епілепсією, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями. Автори дослідження звертають увагу на необхідність уважно стежити за всіма хворими, що починають або отримують протисудомну терапію, звертаючи увагу на зміни в поведінці, які можуть вказувати на виникнення або загострення суїцидальних думок або поведінки [18, 19, 20, 21, 22]. Занепокоєння, ворожість, гіпоманії й манії можуть бути попередниками виникаючої суїцидальності [18]. Необхідне балансування ризику суїцидальності з ризиком від відсутності лікування хвороби [18, 21]. Епілепсія й інші хвороби, при яких призначають антиепілептичні препарати, самі по собі пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальності [21, 22]. Таким чином, якщо думки про самогубство або суїцидальна поведінка виникають під час протисудомної терапії, це може бути пов’язане із самою хворобою [21, 22].
Психічні розлади під час прийому карбамазепіну також включають галюцинації (зорові або слухові), депресію, втрату апетиту, занепокоєння, агресивну поведінку, ажитацію, сплутаність свідомості, активацію психозу.
З боку нервової системи відомі наступні побічні реакції: запаморочення, атаксія, седативний ефект, сонливість, загальна слабкість, головний біль, диплопія, порушення акомодації зору (наприклад, помутніння зору), аномальні мимовільні рухи (наприклад, тремор, тремор, що пурхає, дистонія, тик), ністагм, орофаціальна дискінезія, порушення руху очей, розлади мови (наприклад, дизартрія або нерозбірлива мова), погіршення пам’яті, хореоатетоїдні розлади, периферична невропатія, парестезії, м’язова слабкість і симптоми парезу, порушення смакових відчуттів, злоякісний нейролептичний синдром.
Карбамазепін істотно взаємодіє з іншими лікарськими засобами [22]. Також цей препарат активує ферменти печінки, прискорюючи свій власний метаболізм і метаболізм інших лікарських засобів. У результаті цього концентрація в крові протиепілептичних препаратів, що застосовуються разом з карбамазепіном, істотно знижується.
Крім антиепілептичних препаратів карбамазепін знижує концентрацію в крові оральних контрацептивів, теофіліну, антикоагулянтів і бета-блокаторів [22].
Антибіотики з групи макролідів (еритроміцин) зменшують розпад карбамазепіну й можуть призводити до підвищення його концентрації й розвитку побічних ефектів. Карбамазепін не можна поєднувати з інгібіторами МАО; можлива додаткова кардіотоксичність при застосуванні карабамазепіну, бета-блокаторів і блокаторів кальцієвих каналів. Взаємодія карбамазепіну з іншими препаратами й продуктами харчування наведена в таблицях 1, 2.
Карбамазепін має відносно низький тератогенний потенціал, на що вказують результати Реєстру епілепсії й вагітності Великої Британії [26]. Середня частота макроаномалій у немовлят від 900 жінок, що отримували карбамазепін, становила 2,2%. Тератогенний ефект карбамазепіну в експериментальних дослідженнях підсилювався при застосуванні високих добових доз, тобто мав дозозалежний характер. Вона значно зростала (до 6,6%) при застосуванні карбамазепіну під час вагітності в комбінації з іншими протиепілептичними засобами. Частота макроаномалій залежно від добових доз карбамазепіну наведена в таблиці 3.
До дозозалежних побічних ефектів відносять і нейротоксичну дію карбамазепіну. До них належить сонливість, атаксія, диплопія, запаморочення, дискінезії, тремор. Денна сонливість у перший місяць терапії може спостерігатися у 42% пацієнтів, що приймають карбамазепін [27]. Високі дози карбамазепіну при застосуванні у добровольців викликали порушення концентрації уваги, зниження швидкості реакцій і суб’єктивне відчуття седації [27]. Оскільки карбамазепін пригнічує психомоторні реакції, в період лікування протипоказане керування небезпечними механізмами (водіння) і робота на висоті.
Встановлено, що розвиток диплопії є чітким клінічним симптомом досягнення максимально стерпної дози препарату. Цей ефект обумовлений підвищенням концентрації проміжного метаболіту карбамазепіну, тому концентрація карбамазепіну в крові при виникненні диплопії може бути невисокою.
До дозозалежних гематологічних побічних ефектів при прийомі карбамазепіну відносять також лейкопенію. Оборотна й негруба лейкопенія може спостерігатися у 10,4% пацієнтів у перші місяці прийому карбамазепіну [15]. Скасування препарату рекомендується в тому випадку, якщо лейкопенія супроводжується інфекціями або кількість лейкоцитів падає менше 2000.
З боку серцево-судинної системи прийом карбамазепіну може ускладнитися розвитком серцевих аритмій й атриовентрикулярної блокади [28]. До групи ризику належать пацієнти, у яких уже є серцева патологія (наприклад, пацієнти з туберозним склерозом і рабдоміомами серця). Деякі дослідники вважають, що кардіотоксичність карбамазепіну може мати зв’язок із синдромом раптової смерті при епілепсії [29]. У той же час поки що недостатньо даних для того, щоб вірогідно зв’язати будь-який антиепілептичний препарат з розвитком синдрому раптової смерті. Однак кардіотоксичні ефекти карбамазепіну можуть бути й загрозливими для життя.
З боку кістково-суглобової системи можливий розвиток остеопорозу, особливо в групах високого ризику. До групи високого ризику належать пацієнти, не здатні до самостійного пересування, з великою тривалістю терапії, що отримують комбіновану терапію й супутню терапію стероїдами. S.V. Kothare і співавт. рекомендують проводити денситометрію перед стартом лікування, а потім у групі низького ризику повторювати її 1 раз на рік, при високому ризику – 1 раз на 6 міс [12]. При виявленні остеопорозу необхідно проводити його лікування.
Карбамазепін відносять до препаратів, здатних збільшувати вагу пацієнта й викликати розвиток гіпонатріємії [30, 31]. Гіпонатріємія розвивається приблизно у 5% пацієнтів, що приймають карбамазепін.
Серйозні дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД) або синдром Лайелла, при застосуванні карбамазепіну виникають дуже рідко. Пацієнтам із серйозними дерматологічними реакціями може знадобитися госпіталізація, оскільки ці стани можуть загрожувати життю й мати летальний характер. Більшість випадків розвитку ССД або синдрому Лайелла спостерігаються протягом перших декількох місяців лікування карбамазепіном. Ретроспективні дослідження в пацієнтів китайської етнічної групи Хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями ССД або синдромом Лайелла, пов’язаними з карбамазепіном, і наявністю в цих пацієнтів людського лейкоцитарного антигену (HLA), алелю (HLA)-В*1502. Більша частота повідомлень про розвиток ССД (скоріше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія й Філіппіни), де серед населення превалює алель (HLA)-В*1502.
Можливим також є розвиток скороминучих і таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад, ізольованої макулярної або макулопапульозної екзантеми. Зазвичай ці реакції проходять протягом декількох днів або тижнів навіть при продовженні лікування або після зниження дози препарату. Оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути дуже складно відрізнити від легких скороминучих реакцій, пацієнт у цей час повинен перебувати під ретельним лікарським спостереженням, щоб негайно припинити прийом препарату, якщо із продовженням його застосування реакція погіршиться.
Висип при прийомі карбамазепіну рідко загрожує життю пацієнтів, однак його виникнення є приводом для відміни препарату. Вважається, що ймовірність розвитку висипу в дорослого пацієнта, що приймає карбамазепін, становить 10% [15].Частота висипу у хворого в віці від 0 до 6 років – 5%, у віці 7 років і більше – 15,4% [14]. У 25% пацієнтів, у яких розвивається висип при прийомі карбамазепіну, може виникати подібна реакція й при прийомі окскарбазепіну за рахунок існування перехресної чутливості.
Дозозалежні побічні реакції звичайно проходять протягом декількох днів як спонтанно, так і після тимчасового зниження дози карбамазепіну. Розвиток побічних реакцій з боку ЦНС може бути наслідком відносного передозування препарату або значних коливань концентрацій активної речовини в плазмі крові. У таких випадках рекомендується контролювати рівень активної речовини в плазмі крові або розділити добову дозу на більш дрібні (наприклад, на 3-4) окремі дози.
У разі необхідності тривалого прийому препарату пацієнти мають бути проінформовані про ранні ознаки токсичності, властиві можливим гематологічним порушенням, а також про симптоми з боку шкірних покривів і печінки й попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря у випадку появи таких небажаних реакцій, як лихоманка, біль у горлі, висипання, виразки в порожнині рота, безпричинне виникнення синців, геморагій у вигляді петехій або пурпури.
Карбамазепін залишається препаратом першого вибору при парціальних і вторинно-генералізованих нападах (Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги при епілепсії, затверджений наказом Міністерства охорони здоров’я України № 276 від 17.04.2014), а його використання припускає обов’язковий облік можливих побічних дій тривалої терапії.
Література
1. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Tegretol (carbamazepine) chewable tablets, tablets, and suspension and Tegretol-XR (carbamazepine) extended-release tablets prescribing information. East Hanover, NJ; 2009 Feb.
2. Smith D.B., Mattson R.H., Cramer J.A. et al. Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoinand primidone. Epilepsia. 1987; 28 Suppl. 3: 50-58.
3. Steinhoff B.J., Ueberall M.A., Siemes H. et al. The LAM-SAFE Study: lamotrigine versus carbamazepine or valproic acid in newly diagnosed focal and generalised epilepsies in adolescents and adults. Seizure. 2005 Dec; 14 (8): 597-605.
4. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007 Mar 24; 369 (9566): 1000-15.
5. Koch M.W., Polman S.K. Oxcarbazepine versus carbamazepine monotherapy for partial on set seizures. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006453.
6. Nolan S.J., Marson A.G., Weston J. et al. Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 8. Art. No.: CD001911.
7. Xiao Y., Gan L., Wang J. et al. Vigabatrin versus carbamazepine monotherapy for epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 11. Art. No.: CD008781.
8. Nolan S.J., Marson A.G., Weston J. et al. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015, Issue 7. Art. No.: CD001904.
9. Thompson K., Pohlmann-Eden B., Campbell L.A. et al. Pharmacological treatments for preventing epilepsy following traumatic head injury. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 8. Art. No.: CD009900.
10. AHFS Drug Information 2003. McEvoy G.K., ed. Carbamazepine. Интернет источник: http://www.drugs.com/monograph/carbamazepine.html – дата последнего доступа к ссылке 26.05.2016 г.
11. Novartis Pharmaceuticals. Tegretol (carbamazepine) chewable tablets, tablets, and suspension and Tegretol XR (carbamazepine) extended-release tablets prescribing information. East Hanover, N.J.; 2003 Sep.
12. Kothare S.V., Kaleyias J. The adverse effects of antiepileptic drugs in children. Expert Opin Drug Saf, 6(3): 251-65 2007.
13. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management. Blandon Medical Publishing; Oxfordshire; 2005; Р. 497-500.
14. Kalapos M.P. Carbamazepine-provoked hepatotoxicity and possible aetiopathological role of glutathione in the events. Retrospective review of old data and call for new investigation. Adverse Drug React Toxicol Rev, 21(3): 123-41 2002.
15. Tutor-Crespo M.J., Hermida J., Tutor J.C. Relation of blood platelet count during carbamazepine and oxcarbazepine treatment with daily dose, and serum concentrations of carbamazepine, carbamazepine‑10, 11- epoxide, and 10-hydroxycarbazepine. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.; 2007; V. 151(1); P. 91-4.
16. Wheless J.W. et al. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord. 2007 Dec; 9 (4): 353-412.
17. FDA Alert: Information for healthcare professionals: suicidality and antiepileptic drugs. Rockville, MD; 2008 Jan 31. From the FDA website.
18. FDA News: FDA alerts health care providers to risk of suicidal thoughts and behavior with antiepileptic medications. Rockville, MD; 2008 Jan 31. From the FDA website.
19. FDA Alert: Suicidality and antiepileptic drugs. Rockville, MD; 2008 Jan 31. From the FDA website.
20. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Tegretol (carbamazepine) chewable tablets, tablets, and suspension and Tegretol-XR (carbamazepine) extended-release tablets prescribing information. East Hanover, N.J.; 2009 Feb.
21. FDA: Suicidal behavior and ideation and antiepileptic drugs: update 5/5/2009. Rockville, MD; 2009 May 5. From the FDA website.
22. Patsalos P.N., Frosher W., Pisani F. et al. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia; 2002; V. 43; P. 365-85.
23. Harden C.L., Leppik I. Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology; 2006; V. 67(12); P. 56-8.
24. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под. ред. проф. И.М. Перцева. – Харьков, «Мегаполис», 2001 г. – 784 с.
25. Novartis Pharmaceuticals. Tegretol (carbamazepine) chewable tablets, tablets, and suspension and Tegretol XR (carbamazepine) extended-release tablets prescribing information. East Hanover, NJ; 2003 Sep.
26. Morrow J.I., Russel A., Gutherie E. et al. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 2005; V. 12; P. 25-34.
27. Stores G., Williams P.L., Styles E., Zaiwalla Z. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Arch. Dis. Child.; 1992; V. 67; P. 1330-7.
28. Kasarskis E.J., Kuo C.S., Berger R., Nelson K.R. Carbamazepine-induced cardiac dysfunction. Characterization of two distinct clinical syndromes. Arch Intern Med.; 1992; V. 152(1); P. 186-91.
29. Walczak T. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? Drug Saf.; 2003; V. 26(10); P. 673-83.
30. Ness-Abramof R., Apovian C.M. Drug-induced weight gain. Drugs Today (Barc); 2005; V. 41(8); P. 547-55.
31. Grikiniene J., Volbekas V., Stakisaitis D. Gender differences of sodium metabolism and hyponatremia as an adverse drug effect. Medicina (Kaunas); 2004; V. 40(10); P. 935-42.