9 липня, 2016
Возрастные и гендерные аспекты эпилепсии и актуальные вопросы оказания неотложной помощи
12-14 мая в г. Львове прошла юбилейная ХХ конференция Украинской противоэпилептической лиги с международным участием «Возрастные и гендерные аспекты эпилепсии сквозь призму времени».
В лекциях и докладах ведущих специалистов из разных регионов Украины были всесторонне рассмотрены вопросы лечения эпилепсии у лиц разного пола, в период пубертата, менопаузы и во время беременности, проблемы фармакорезистентности эпилепсии, опыт применения противоэпилептических препаратов новых генераций, современные подходы к диагностике и терапии эпилептического статуса и др.
Предлагаем вниманию наших читателей краткий обзор некоторых интересных выступлений.
Доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии Одесского национального медицинского университета Юрий Иванович Горанский рассказал о взаимосвязи эпилепсии с сексуальными и репродуктивными нарушениями и о возможных путях решения этой проблемы.
Он отметил, что такие расстройства встречаются значительно чаще среди лиц, страдающих эпилепсией, чем в общей популяции. Так, согласно данным литературы гипосексуальность в виде снижения либидо и импотенции отмечается у 30-66% мужчин с этим неврологическим заболеванием. В свою очередь, примерно 20-50% женщин с эпилепсией испытывают сексуальную дисфункцию различной степени выраженности.
Доказано, что как сама эпилепсия, так и ПЭП могут оказывать негативное влияние на репродуктивную и эндокринную системы. Эпилептические приступы могут нарушать продукцию гипоталамических и гипофизарных гормонов, тогда как некоторые ПЭП изменяют концентрацию половых стероидных гормонов.
Например, уровень лютеинизирующего гормона может снижаться во время височных парциальных приступов, что уменьшает половое влечение у женщин с височной эпилепсией. Повышение уровня пролактина отмечается у всех пациентов с генерализованными тонико-клоническими приступами, у большинства больных со сложными парциальными приступами и у некоторых лиц с простыми парциальными приступами. Гиперпролактинемия приводит к импотенции, снижению полового влечения, олигозооспермии, бесплодию у мужчин, а также является причиной нарушения менструального цикла и фертильности у женщин.
Сексуальная дисфункция может быть побочным эффектом терапии, особенно при использовании ПЭП, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Приблизительно у 25-35% мужчин с эпилепсией, принимающих барбитураты, выявляют сексуальные расстройства. В рандомизированных исследованиях было показано, что снижение либидо или импотенция наблюдается у 16% пациентов на фоне приема фенобарбитала, в 12% случаев – при монотерапии фенитоином, в 13% случаев – на фоне терапии карбамазепином. В то же время вальпроевая кислота (Депакин) не является индуктором ферментов печени, а результаты многочисленных исследований показали отсутствие ее значимого влияния на репродуктивную и эндокринную системы у мужчин.
Препаратом выбора для терапии всех типов припадков (за исключением миоклонических) у женщин и девочек старше 12 лет с впервые выявленной эпилепсией считается ламотриджин. При неэффективности или непереносимости такой терапии рекомендуется назначить препарат вальпроевой кислоты. Долгое время обсуждался вопрос нарушений гормонального фона у девочек-подростков, принимающих вальпроаты. Пролить свет на эту проблему позволило плацебо-контролируемое исследование Liat de Vries и соавт. (2007), в котором оценивали влияние эпилепсии и/или приема вальпроата на риск увеличения веса и гормональный статус у девочек-подростков с эпилепсией. Было показано отсутствие связи между терапией Депакином и риском развития ожирения, снижением темпов роста, поликистоза яичников, акне, нарушений менструального цикла. Тем не менее все девочки-подростки, принимающие ПЭП, требуют обязательного контроля уровня гормонов в динамике.
У женщин, планирующих беременность, важно достичь контроля приступов до ее начала с помощью адекватно подобранной дозы ПЭП. На фоне беременности предпочтительной является монотерапия ПЭП в минимально эффективной дозе, поскольку риск аномалий плода увеличивается пропорционально количеству одновременно принимаемых ПЭП. Желательно применение препарата, имеющего форму с медленным высвобождением действующего вещества или разделение суточной дозы на несколько приемов. Наиболее безопасными для развития плода считаются такие препараты, как ламотриджин, леветирацетам и карбамазепин в низких дозах. Вальпроаты могут быть назначены при неэффективности или непереносимости этих ПЭП.
Одной из проблем лечения беременных с эпилепсией является обусловленное беременностью изменение концентрации ПЭП в сыворотке крови, что может привести к рецидиву. Например, концентрация леветирацетама и ламотриджина во время третьего триместра беременности может снижаться до 60% от исходной концентрации до беременности при использовании препаратов в той же дозе. При отсутствии мониторинга концентрации данных препаратов в крови учащение частоты приступов наблюдается более чем у 30% беременных. Прием вальпроата и карбамазепина сопровождается минимальными изменениями концентрации несвязанного препарата в сыворотке крови беременных, поэтому риск прогрессирования эпилепсии в случае их применения маловероятен.
Руководитель кафедры неврологии и детской неврологии ХМАПО, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Анатольевна Литовченко посвятила свой доклад возрастным аспектам диагностики и лечения эпилепсии у женщин.
Профессор рассказала, что существуют специфические полозависимые формы эпилепсии и эпилептических синдромов, встречающиеся чаще или преимущественно у лиц женского пола: фотосенситивная эпилепсия, катамениальная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия, синдромы, обусловленные дисэмбриогенезом – Айкарди, Ретта, синдром узелковой перевентрикулярной гетеротопии.
Также она обратила внимание на то, что циклические гормональные изменения в женском организме могут влиять на течение заболевания и/или провоцировать манифестацию эпилепсии. О роли гормональных факторов в генезе эпилепсии свидетельствует ее более высокая распространенность в пубертатном возрасте и после 70 лет. До 1% беременных женщин страдают эпилепсией, причем у 13% из них манифестация заболевания приходится на период беременности, а у 14% имеет место гестационная эпилепсия.
С другой стороны, сама эпилепсия и прием ПЭП часто приводят к нарушениям гормонального статуса у женщин. Так, менструальные нарушения (аменорея, олигоменорея, менометроррагия) встречаются у 1/3 женщин с эпилепсией, что как минимум вдвое выше соответствующего показателя в общей популяции. Приблизительно такая же распространенность ановуляторного цикла. У половины женщин с эпилепсией выявляют нарушения минерального обмена и остеопороз.
Фотосенситивная эпилепсия является одной из форм эпилепсии, характерных для лиц женского пола (соотношение мужчин и женщин 1:2,5) и часто дебютирующих в пубертате, что указывает на связь с гормональными факторами. Она проявляется эпилептиформными изменениями ЭЭГ в ответ на фотостимуляцию и эпилептическими приступами, вызванными визуальными стимулами.
Лечение фотосенситивной эпилепсии основывается прежде всего на исключении специфической провокации. Из ПЭП наиболее эффективными считаются вальпроаты, лечение которыми позволяет достичь ремиссии у 85% пациентов. Альтернативой могут быть леветирацетам и ламотриджин. Рекомендовано сочетание базовых ПЭП с клоназепамом, также способным подавлять феномен фотосенситивности. Отмена ПЭП пациенткам с фотосенситивной эпилепсией разрешается не ранее 25-30-летнего возраста, когда фотосенситивность начинает постепенно снижаться. Если она нарастает, терапию следует продолжить для предотвращения генерализованных тонико-клонических припадков. При наличии феномена самоиндукции рекомендованы заведомо более высокие дозы вальпроевой кислоты.
Для так называемой катамениальной эпилепсии характерно учащение и/или появление приступов в связи с определенной фазой менструального цикла. Она не является отдельной формой болезни и дебютирует в пубертатном периоде. Наибольшая частота приступов наблюдается при нарастании уровня эстрадиола и уменьшении прогестерона в крови (лютеиновая фаза и первые дни mensis). У 58% больных катамениальной эпилепсией выявляют нейроэндокринные расстройства. Препаратом первой линии при катамениальой эпилепсии также считается вальпроевая кислота.
Стоит отметить, что у девочек, у которых эпилепсия манифестировала до пубертата, рекомендуется достичь бесприступного течения до наступления пубертата. В случае достижения ремиссии не следует отменять антиэпилептическую терапию в период пубертата из-за высокого риска рецидива приступов в связи с влиянием гормональных факторов и повышения фотосенситивности. Часто даже возникает потребность увеличивать дозу ПЭП в этом периоде.
В случае наступления беременности на фоне терапии вальпроевой кислотой и при хорошем контроле ее отмена возможна только в том случае, когда риск возобновления приступов приемлем для женщины после тщательной оценки рисков для матери и плода. Переход с вальпроевой кислоты на другие ПЭП во время беременности при хорошем контроле также не рекомендован.
В период менопаузы частота эпилептических приступов также может возрастать. Вальпроаты являются препаратами выбора для терапии эпилепсии в этот период менопаузы, поскольку они характеризуются незначительными межлекарственными взаимодействиями, минимально влияют на когнитивную сферу и не являются индукторами микросомальных ферментов печени. Кроме того, они показаны у лиц с сопутствующим остеопорозом. В настоящее время известно, что длительное применение ПЭП ассоциировано со снижением минеральной плотности костей. Выраженность ПЭП-индуцированной остеопатии зависит и от влияния на ферментативную функцию печени. Энзиминдуцирующие препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) оказывают более неблагоприятный эффект на состояние минерального обмена и костной системы. Поэтому пациенты, принимающие энзиминдуцирующие препараты, имеют достоверно более низкую плотность костной ткани, чем больные, принимающие препараты вальпроевой кислоты.
C новым определением и классификацией эпилептического статуса, а также современными подходами к его терапии участников конференции познакомила кандидат медицинских наук, и.о. доцента кафедры неврологии Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого Екатерина Николаевна Марьенко.
Она напомнила, что эпилептический статус (ЭС) считается наиболее тяжелым осложнением течения эпилепсии и приводит к летальному исходу в 20-39% случаев. К основным причинам ЭС при установленном диагнозе эпилепсии относят нарушение режима дня (депривация сна), злоупотребление алкоголем, прерывание или прекращение приема ПЭП, относительное уменьшение дозы ПЭП вследствие увеличения массы тела, тяжелые инфекционные и соматические заболевания, беременность.
Раньше для диагностики ЭС учитывалась только длительность приступов, однако в последние годы появились новые данные о механизмах его формирования и апробированы новые методы лечения, что привело к пересмотру концепции. В 2015 г. было опубликовано новое определение Рабочей группы по классификации ЭС, в соответствии с которым данное состояние возникает либо в результате отказа механизмов, ответственных за прекращение приступов, либо посредством запуска механизмов, которые приводят к появлению приступов аномальной продолжительности. Согласно новой концепции предлагается оценивать не только длительность самого приступа/приступов (t1), после истечения котрого можно считать ЭС начавшимся и проводить соответствующе лечение, но и времени, по прошествии которого развиваются долгосрочные неблагоприятные изменения в головном мозге, такие как гибель/повреждение нейронов и нарушения в нейронных сетях (t2). Для генерализированных тонико-клонических приступов t1 составляет 5 мин, сложных парциальных приступов – 10 мин, абсансов – 10-15 мин.
В свою очередь t2 для генерализированных тонико-клонических приступов определен как 30 мин, сложных парциальных приступов – 60 мин и более, а для абсансов временной порог не установлен.
Для новой классификации ЭС предложено использовать 4 оси: 1) семиология, 2) этиология, 3) корреляции с ЭЭГ, 4) возраст.
Семиологическая ось учитывает клиническую картину с подразделением на два таксономических критерия – наличие или отсутствие явных двигательных симптомов и степень (качественная или количественная) нарушения сознания. Выделяют следующие моторные варианты ЭС: А1 – судорожный (или тонико-клонический); А2 – миоклонический; А3 – фокальный моторный; А4 – тонический; А5 – гиперкинетический. К немоторным вариантам ЭС относят: В1 – несудорожный ЭС с комой, В2 – несудорожный без комы (генерализированный статус абсансов, фокальный с или без нарушения сознания; ЭС неопределенный – фокальный либо генерализованный).
Этиология ЭС может быть только криптогенной или симптоматической. Идиопатической этиология ЭС быть не может, поскольку причина статуса в таких случаях не заболевание головного мозга, а метаболические, токсические либо внутренние факторы (например, депривация сна).
Что касается корреляции с ЭЭГ, то ни один из иктальных электроэнцефалографических паттернов при любом типе ЭС не является специфичным. В то же время при бессудорожном статусе ЭЭГ является незаменимым исследованием, поскольку клинические проявления могут быть едва заметными или неспецифическими. В настоящее время нет доказательных ЭЭГ-критериев диагностики ЭС. Для описания паттернов ЭЭГ при ЭС авторы предлагают указывать локализацию (генерализированные, латерализированные, двусторонние независимые, многоочаговые); название паттерна (периодические разряды, ритмическая дельта-активность и др.); морфологию (заостренность, число фаз, абсолютная и относительная амплитуда, полярность).
Важно также указать возраст пациента с ЭС: неонатальный (от 0 до 30 дней); младенческий (от 1 мес до 2 лет); детский (от 2 до 12 лет); подростковый и взрослый (от 12 до 59 лет); пожилой (60 лет и старше).
Точное определение типа ЭС играет важную роль в выборе адекватной терапии.
В европейских протоколах по оказанию медицинской помощи при ЭС указаны многие препараты, не зарегистрированные на сегодняшний день в нашей стране (мидазолам, лоразепам, фосфенитоин), либо не имеющие зарегистрированных ректальных (диазепам) или парентеральных лекарсвтенных форм (фенитоин, леветирацетам).
В соответствии с отечественным протоколом бригада скорой медицинской помощи после стабилизации дыхания и сердечной деятельности должна ввести пациенту с ЭС диазепам 0,3-0,4 мг/кг, 50 мл 40% глюкозы, 250 мг пиридоксина, раствор сульфата магния 10-15 мл 25%. В реанимационном отделении на стадии развернутого ЭС препаратом первой линии терапии продолжает оставаться диазепам. При персистенции судорог рекомендуется введение вальпроевой кислоты внутривенно, осмотических диуретиков, кортикостероидов. В Украине недавно был зарегистрирован препарат вальпроевой кислоты для парентерального введения Депакин, который несомненно займет свою нишу в лечении ЭС. Для лечения резистентного ЭС можно использовать внутривенное введение вальпроевой кислоты до 4000 мг/сут, тиопентал натрия, оксибутират, пропофол, ингаляционный наркоз, диазепам до 60 мг/сут. Если ЭС статус обусловлен отменой ПЭП или нерегулярным приемом, необходимо ввести принимавшийся ранее препарат/препараты через назогастральный зонд чтобы защитить пациента от рецидива судорог после выхода из статуса.
О применении внутривенного вальпроата (препарата Депакин) в неврологической и психиатрической практике более подробно рассказал вице-президент Украинской противоэпилептической лиги, ведущий научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Андрей Евгеньевич Дубенко.
Среди ситуаций, в которых возникает необходимость в применении указанного препарата, докладчик отметил разные формы ЭС, развитие серии припадков, эпилептический психоз, тяжелый постиктальный период, длительное продромальное предиктальное состояние, острую манию, мигренозный статус и тяжелую мигренозную атаку, кластерную головную боль, эпилептический припадок у пациента в коматозном состоянии, необходимость премедикации у больных эпилепсией, невозможность приема пероральных препаратов по каким-либо причинам и др.
Согласно результатам систематического обзора Trinka и соавт. (2014) средний уровень ответа пациентов с ЭС на внтуривенный вальпроат составляет 70,9%. Частота ответа несколько выше у детей по сравнению со взрослыми пациентами и не зависит от типа ЭС. Наиболее эффективной является схема, при которой вводят болюс 15-45 мг/кг с последующей инфузией 1-3 мг/кг/час. Частота нежелательных явлений достаточно низкая (менее 10%), поэтому авторы систематического обзора сделали вывод о том, что соотношение пользы и риска явно свидетельствует в пользу назначения внутривенного вальпроата при ЭС.
Согласно данным Kanner (2003) и Valeras (2010) применение инъекционного вальпроата эффективно при развитии серии припадков, их значительном учащении и утяжелении и хорошо переносится больными. Поскольку терапевтический эффект может быть отсрочен, может понадобиться применение в течение нескольких суток. Возможно применение препарата как у пациентов, которые не принимают вальпроат, так и при базисном приеме вальпроевой кислоты.
Далее докладчик привел данные собственных наблюдений, подтверждающие эффективность внутривенного вальпроата у пациентов с тяжелым постприступным периодом (медленное восстановление сознания, усугубление или появление новой неврологической симптоматики, изменения системной гемодинамики) и длительным продромальным предиктальным состоянием. У первой группы больных внутривенный вальпроат обеспечивал более быстрое восстановление сознания, нивелирование очаговой симптоматики и предупреждение постиктальной артериальной гипертензии, у второй – предупреждал развитие припадка, чего ранее не удавалось достичь у этих пациентов с помощью диазепама.
Внутривенное введение вальпроата также целесообразно у пациентов с тяжелыми патологическими состояниями, которые сопровождаются эпилептическими припадками и нарушением сознания: геморрагический инсульт, вирусный энцефалит, токсическая, гипогликемическая кома, гипоксическая кома и др.
Докладчик подчеркнул, что иктальный психоз представляет собой одно из клинических проявлений эпилептической активности головного мозга, не является истинным психотическим расстройством, должен рассматриваться как психотический синдром эпилепсии и лечиться как эпилепсия. Постиктальный психоз является наиболее частым психиатрическим проявлением эпилепсии и требует своевременной диагностики и лечения. Применение инъекционного вальпроата демонстрирует хорошую эффективность при этом патологическом состоянии.
Есть также данные об эффективности внутривенного вальпроата в купировании острой мигренозной атаки (Stilman et al., 2004; Naberzinek et al., 2007). И хотя его нельзя считать препаратом первой линии для лечения мигрени, такое лечение безусловно целесообразно при неэффективности препаратов первой линии, особенно при затяжных мигренозных атаках и мигренозном статусе. Также инъекционный вальпроат эффективен в комплексе лечения кластерной головной боли.
Особое место препараты вальпроевой кислоты занимают в лечении острой мании. Внутривенным препаратам отдают предпочтение при отказе пациента принимать таблетированное средство, невозможности перорального приема (прежде всего при наличии противопоказаний со стороны ЖКТ), недостаточной эффективности пероральной формы. Эффективность инъекционного вальпроата показана как у больных с биполярным расстройством (купирование симптомов), так и при острой мании у лиц с шизоаффективным расстройством (уменьшение выраженности симптомов) (Duggal et al., 2002; Jagadheesan et al., 2003). После введения инъекционного вальпроата при достижении клинического эффекта целесообразен переход на таблетированную форму лекарственного средства.
Внутривенный препарат вальпроата можно вводить как болюсно (400-800 мг 2-3 раза в сутки), так и капельно (15-25 мг/кг/мин), при этом суточная доза зависит от тяжести состояния и патологического процесса. Возможно его применение у пациентов, уже принимающих пероральный препарат вальпроевой кислоты (при высоких дозах желателен контроль плазменной концентрации). У тех, кто его ранее не использовал, при хорошей эффективности решают вопрос о длительном назначении, но если имеются ограничивающие факторы, после купирования острого состояния применение можно не продолжать.
Таким образом, инъекционная форма вальпроевой кислоты (Депакин) является адекватным выбором для оказания неотложной помощи не только при эпилепсии, но и при ряде других патологических состояний и может широко применяться с этой целью в неврологической и психиатрической практике. Недостаточно обширная доказательная база свойственна большинству препаратов для неотложной помощи из-за сложностей проведения соответствующих классических контролируемых клинических испытаний. Это не должно ограничивать их практическое применение, хотя дальнейшие исследования, безусловно, необходимы.
Подготовил Вячеслав Килимчук