9 липня, 2016
Перспективи використання нових біомаркерів при розсіяному склерозі
Розсіяний склероз (РС) – хронічне, прогресуюче, аутоімунне захворювання нервової системи, яке є однією з основних причин інвалідизації молодих людей в усьому світі. Хвороба вражає переважно осіб працездатного віку, а тому негативно позначається на їхній кар’єрі, створенні сім’ї, народженні дітей. Окрім скорочення тривалості життя, РС значно погіршує його якість не тільки в самих хворих, а й у членів їхніх родин. У глобальному плані РС призводить до значних матеріальних витрат і належить до соціальних захворювань.
Т.І. НегричСтаном на 2015 рік у світі зареєстровано близько 2,3 млн хворих на РС, що більше на 200 тисяч порівняно з 2008 роком. Поширеність РС у світі зросла з 30 до 33 випадків на 100 тис. населення. Найвищий рівень захворюваності зареєстровано у країнах Північної Америки та в Європі (140 та 108 випадків на 100 тис. населення відповідно), найнижчий – у Центральній та Південній Африці, а також у Східній Азії (2,1-2,2 випадку на 100 тис. населення). В Європі найвищий показник рівня поширеності РС належить Швеції (189 випадків на 100 тис. населення), найнижчий – Албанії (22 випадки на 100 тис. населення) (Multiple Sclerosis International Federation, 2015).
Всесвітнє співвідношення жінок до чоловіків серед хворих на РС становить 2:1 і залишається стабільним упродовж останніх п’яти років. Водночас в окремих країнах це співвідношення сягає 3:1 (Східна Азія) (Multiple Sclerosis International Federation, 2015).
Протягом останніх п’ятидесяти років спостерігається виражена тенденція до збільшення кількості хворих на РС за рахунок педіатричних пацієнтів. Відсоткове співвідношення людей віком до 18 років, яким діагностували достовірний РС, становить від 2 до 5% серед усіх хворих (Multiple Sclerosis International Federation, 2015).
Згідно з даними Центру медичної статистики Міністерства охорони здоров’я України в 2015 році в Україні зареєстровано серед дорослого населення 20 674 хворих на РС, що становить 55,3 випадку захворювання на 100 тис. населення. Встановлено, що з кожним роком кількість хворих на РС зростає в середньому на 1000-1200 осіб. У 2015 році первинна захворюваність на РС становила 3,2 випадку на 100 тис. населення, що в абсолютній цифрі відповідає 1196 жителям України.
Серед областей України лідерами за поширеністю РС є Волинська (101,0 випадку на 100 тис. населення), Тернопільська (88,5 випадку на 100 тис. населення), Полтавська (76,8 випадку на 100 тис. населення) та Львівська (74,2 випадку на 100 тис. населення) області. Натомість найнижчу поширеність РС зареєстровано в Донецькій (28,2 випадку на 100 тис. населення), Кіровоградській (27,4 випадку на 100 тис. населення) та Одеській (26,5 випадку на 100 тис. населення) областях. Щодо первинної захворюваності на РС, то у 2015 році найвищою вона була в Івано-Франківській (5,5 випадку на 100 тис. населення), Вінницькій (4,7 випадку на 100 тис. населення), Волинській (4,5 випадку на 100 тис. населення) та Хмельницькій (4,1 випадку на 100 тис. населення) областях, а найнижчою – в Одеській (2,0 випадку на 100 тис. населення), Миколаївській (2,0 випадку на 100 тис. населення) та Донецькій (1,8 випадку на 100 тис. населення) областях (Центр медичної статистики Міністерства охорони здоров’я України, 2015).
На сьогодні етіологія РС залишається невідомою. Нині загальноприйнято розглядати РС як мультифакторіальне, полігенне захворювання, виникнення якого найбільш імовірно пов’язане з особливим поєднанням генетичного фактора з певними факторами зовнішнього середовища (G.C. Ebers, W.G. Koopman, W. Hader, 2000). Тенденція до постійного зростання рівня захворюваності на РС, підвищення питомої ваги педіатричних хворих у структурі захворювання, невідворотнє прогресування інвалідності пацієнтів у поєднанні з недосконалим на сьогодні розумінням механізмів виникнення та розвитку РС, складним діагностичним пошуком, лікуванням та прогнозуванням перебігу захворювання доводять необхідність пошуку біомаркерів цього захворювання, які як допомагали б у діагностиці самого РС, так і корелювали з особливостями його перебігу та могли б прогнозувати подальший розвиток хвороби.
Біомаркери є числовими показниками біологічного та патологічного процесів або фармакологічної відповіді на медичне втручання.
Вимогами до «ідеального» біомаркера є його високі достовірність, точність, чутливість, специфічність та чіткі норми, а також мала інвазивність процедури отримання, короткий період отримання результату і, безумовно, низька ціна.
Хороші біомаркери при РС мають мати здатність диференціювати захворювання від норми, вимірювати ступінь активності запальної відповіді, а також ступінь нейродегенерації, демієлінізації та ремієлінізації, щоб надати більш точну картину статусу хвороби (Biomarkers Definitions Working Group, 2001). Згідно з цією характеристикою сироваткові біомаркери при РС поділяють на діагностичні біомаркери, біомаркери переходу РС у клінічно достовірний РС, біомаркери активності хвороби, біомаркери прогресування захворювання та біомаркери терапевтичної відповіді (A. D’Ambrosio, 2015).
За останні роки знайдено багато потенційних біомаркерів при РС, однак лише деякі з них мають доказову прогностичну цінність. Крім того, більшість із цих біомаркерів є маркерами загального запалення, тобто не є специфічними для РС. Найбільшого поширення серед усіх лабораторних та інструментальних біомаркерів при РС набули олігоклональні антитіла в цереброспінальній рідині, вогнища в білій речовині на магнітно-резонансній томографії (МРТ) й антитіла до JC-вірусу в лікворі чи крові (W.J. Housley, 2015).
До показників, які клініцисти використовують для оцінки активності РС, належать клінічне загострення РС (поява нової або погіршення попередньої неврологічної симптоматики); наявність на МРТ вогнищ, що накопичують контраст; поява нових Т2 вогнищ; збільшення в розмірах старих Т2 вогнищ (American Academy of Neurology, 2014).
Водночас лабораторними біомаркерами активності РС (ушкодження гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) та демієлінізації) на сучасному етапі вважаються розчинні молекули адгезії (sCAM), зонулін, прозапальні цитокіни, пентраксин-3 (PTX3), кальцій-зв’язуючий білок S100B, остеопонтін (OPN), розчинний ліганд CD137 (s4-1BBL), ліганд програмованої загибелі клітин (PD-1/PD-L1), матриксна металопротеїназа та тканинний інгібітор металопротеїнази (MMP-9/TIMP-1), Fas/FasL мРНК (mRNA), розчинний TNF-споріднений апоптоз-індукуючий ліганд (sTRAIL), сурвівін, K2P5.1-калієві канали, антитіла до ядерного антигена 1 віруса Епштейна-Барр (анти-EBNA-1 IgG ), мікровезикули еластичної мембрани (EMV), мікроРНК (miRNA) в моноядерних клітинах крові (PBMC), позаклітинна мікроРНК у плазмі, метод повногеномного аналізу (GWAS) (W.J. Housley et al., 2015).
Біомаркерами переходу клінічно-ізольованого синдрому у РС є антитіла до мієлін-олігодендроцитного глікопротеїну (anti-MOG antibodies), антитіла до основного білка мієліну (anti-MBP antibodies), антитіла до EBV-асоційованого ядерного антигену (anti-EBNA‑1 antibodies), білок Tob1, вітамін D, GWAS (W.J. Housley et al., 2015).
Через декілька років від початку захворювання або одразу на момент його виникнення, коли неврологічні прояви стають незворотними, а рівень інвалідності зростає, демієлінізуючий процес при РС починає доповнюватися нейродегенеративним. Сучасні терапевтичні засоби, що моделюють імунну відповідь, діючи переважно на запалення та демієлінізацію, майже зовсім не впливають на нейродегенерацію при РС. Тому значно зростає інтерес до пошуку та визначення маркерів нейродегенерації – прогресування захворювання (E. Leray et al., 2010). Цю групу біомаркерів переважно формують компоненти аксонального цитоскелету або антитіла до них. Відомими представниками цієї групи є нейрофіламенти низької, середньої та високої молекулярної маси (M.M. Gresle et al., 2008); фосфорильовані нейрофіламенти (M.M. Gresle et al., 2014); антитіла класу G до нейрофіламентів (R. Ehling et al., 2004), α та β субодиниць тубуліну (C.E. Teunissen et al. 2005), білків, асоційованих із мікротрубочками, таких як MAP 2 та тау-білки (K. Kamath et al., 2010), глікопептиду (F. Lolli et al., 2005); білки теплового шоку (F.J. Quintana et al., 2008); Fas/FasL мРНК (L. Lopatinskaya et al., 2006); розчинний рецептор-ІІ факора некрозу пухлин (N. Fissolo et al., 2014); лактат (A.M. Amorini et al., 2014); мікроРНК (R. Gandhi et al., 2013).
Водночас інструментальними (МРТ) маркерами прогресування хвороби є наявність та розмір «чорних дірок» на Т 1 зважених зображеннях (рис. 1), а також рівень атрофії головного мозку (рис. 2).
Практичне застосування лабораторних та інструментальних біомаркерів нейродегенерації при РС полягає у двох площинах:
1) передбачення прогредієнтного перебігу РС;
2) рання діагностика прогредієнтного перебігу РС, що дасть змогу вчасно розпочати лікування або вчасно замінити препарат на інший, що потенційно впливає на нейродегенерацію, а не лише на демієлінізацію.
Що стосується використання МРТ як інструментального маркера нейродегенерації, то потрібно пам’ятати, що цей метод має свої недоліки. Зокрема, його чутливість не перевищує 80%. Серед інших – рівень чутливості МРТ прямо пропорційний рівню нейродегенерації. Тобто МРТ фіксує вже наявні виражені зміни, а тому не підходить для ранньої діагностики та прогнозування нейродегенерації. Також для більшої точності результату необхідне динамічне зіставлення із попередніми МРТ-обстеженнями.
Неврологи-практики показником прогресування (нейродегенерації) при РС вважають стійке клінічне погіршення неврологічного статусу пацієнта (стійке зростання бала за шкалою EDSS ≥0,5 при спостереженні не менше 6 міс) (American Academy of Neurology, 2014).
Відомим є той факт, що частота трансформації ремітуючо-рецидивуючого РС при вторинно-прогресуючому РС зростає з тривалістю захворювання: на 24% (через 5 років); на 47% (через 10 років); на 59% (через 15 років); на 74% (через 20 років); на 78% (через 25 років). Однак для конкретного пацієнта час переходу ремітуючо-рецидивуючого РС у вторинно-прогресуючий РС залишається невідомим.
Що стосується первинно-прогресуючого РС, то в середньому за 1 рік інвалідність збільшується на 1 бал за шкалою EDSS (F.D. Lublin, 2013).
Надзвичайно актуальним завданням сучасної науки є пошук біомаркерів терапевтичної відповіді при лікуванні хворих на РС (табл.). Їх пошук активно продовжується.
На жаль, зазначені дослідження проводять не у всіх клініках і навіть не у всіх країнах. Тим часом пошук та валідизація нових біомаркерів РС має неабияке практичне значення. І, можливо, саме завдяки їм таке грізне й загадкове захворювання, як РС, стане зрозумілішим, прогнозованим та керованим.