1 червня, 2016
Острая боль как многофакторная проблема: роль нимесулида
Боль остается одной из ведущих причин обращения к врачу. Острая боль является предупреждающим сигналом заболевания или опасности для организма и обычно проходит на протяжении нормального ожидаемого периода выздоровления, тогда как хроническая боль сохраняется после устранения первичного повреждающего фактора или персистирует даже в его отсутствие. Доказано, что некупированная и недолеченная острая боль может приводить к хронизации болевого синдрома.
Фармакотерапия является основой ведения как острой, так и хронической боли. При острой боли наиболее часто используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Это химически разнородная группа лекарственных средств, обладающих схожими терапевтическими свойствами: противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим и, за исключением селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) 2, антитромбоцитарным эффектами. Общий механизм действия – не зависящее от опиоидных рецепторов ингибирование ЦОГ – обеспечивает НПВП ряд преимуществ, но в то же время отвечает за общие побочные эффекты, большинство из которых являются дозозависимыми. Даже при использовании в терапевтических дозах НПВП могут вызывать цереброваскулярные и гастроинтестинальные расстройства, включая язвы и кровотечения, а при назначении в высоких дозах способны оказывать повреждающее действие на сердце, почки и печень.
Представитель НПВП нимесулид – преимущественный ингибитор ЦОГ‑2, обладающий доказанной в многочисленных клинических исследованиях мощной обезболивающей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью при широком спектре состояний, которые сопровождаются болью. За 30 лет клинического применения нимесулид зарекомендовал себя как препарат, обеспечивающий быстрый и длительно сохраняющийся контроль боли и воспаления при благоприятном профиле безопасности, особенно в отношении сниженного риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов.
В январе 2010 г. Комитет по медицинским продуктам для использования у человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным препаратам (ЕМА) провел всестороннюю оценку пользы и рисков нимесулида и пришел к выводу, что в лечении пациентов с острой болью и первичной дисменореей польза нимесулидсодержащих препаратов для системного применения продолжает перевешивать потенциальные риски.
Повреждение печени – редкое неблагоприятное событие, которое может наблюдаться при применении любых препаратов класса НПВП; в недавних фармакоэпидемиологических исследованиях было продемонстрировано, что этот побочный эффект при лечении нимесулидом регистрируется по крайней мере не чаще, чем при использовании других НПВП, и соотношение польза/риск относительно побочных эффектов со стороны печени для нимесулида сопоставимо с таковым для остальных препаратов класса.
Целью настоящей работы было обобщить имеющиеся доказательства эффективности и безопасности нимесулида в лечении различных клинических состояний, характеризующихся наличием острой воспалительной боли.
Острая боль
В XVII в. Рене Декарт впервые описал острую боль как феномен головного мозга. Однако французский философ был лишь отчасти прав, поскольку боль не является следствием прямой передачи болезненных стимулов в центральную нервную систему, а представляет собой более сложный процесс. Сенсорный опыт острой боли, вызываемой вредными стимулами, опосредуется специализированной высокопороговой ноцицептивной системой. Сигналы в этой системе передаются с периферических нервов через ганглий дорсальных корешков в спинной мозг, ствол мозга и таламус в кору головного мозга, где – вместе с одновременно генерируемыми аффективными компонентами – в итоге ощущаются как боль. Острая боль – нормальный ответ на повреждение ткани, передача и преобразование сигнала всегда осуществляются по классическим ноцицептивным путям (рис. 1). Итоговое ощущение интенсивности и характера боли есть результат баланса между афферентными возбуждающими и нисходящими ингибиторными сигнальными путями на различных уровнях центральной нервной системы.
Температурные, механические и химические стимулы активируют периферические окончания высокоспециализированных первичных сенсорных нейронов – ноцицепторы, которые в норме отвечают только на интенсивные высокопороговые стимулы. Как только вредные стимулы обнаруживаются первичным афферентным нервным волокном, информация преобразуется в «язык» нервной системы – электрический ток, или потенциалы действия, которые передают ноцицептивные сигналы в синапсы дорсальных рогов спинного мозга.
Любое повреждение ткани вызывает глубокие изменения в химическом окружении периферических ноцицепторов. Поврежденные клетки высвобождают внутриклеточные факторы, такие как аденозинтрифосфат (АТФ) и ионы, активирующие миграцию воспалительных клеток в зону повреждения, где они продуцируют цитокины, хемокины и факторы роста. В совокупности эти вещества формируют так называемый воспалительный, или сенситизирующий, коктейль, состоящий из широкого спектра сигнальных молекул и медиаторов, включая нейротрансмиттеры и пептиды (субстанция Р, баридикин, пептид, связанный с геном кальцитонина), производные эйкозаноидов (простагландины – PG, тромбоксаны, лейкотриены, эндоканнабиноиды) и липиды в месте воспаления. Этот «коктейль» изменяет чувствительность ноцицепторов путем снижения порога высокопороговых и так называемых немых ноцицепторов. Данный процесс, известный как периферическая сенситизация, также наблюдается в воспаленных суставах. Вышеперечисленные медиаторы не только усиливают повреждение, но также вызывают синовит и внутрикостное воспаление, что в итоге приводит к развитию острого артрита.
Центральная сенситизация запускается высвобождением нейротрансмиттеров центральными ноцицептивными нервными окончаниями, что изменяет плотность синаптических рецепторов, их порог чувствительности, кинетику и активацию, значительно повышая синаптическую передачу ноцицептивных сигналов, в итоге ощущаемых как боль. Центральная сенситизация проявляется аллодинией (появление боли в ответ на стимулы, в норме не являющиеся болевыми), гипералгезией (усиленный ответ на вредные стимулы) и вторичной гипералгезией (распространение гиперчувствительности на неповрежденные поля иннервации).
НПВП и острая боль
Сенситизация играет важную роль в патогенезе острой боли, а также в хронизации болевого синдрома. Следовательно, для эффективного устранения боли необходимо прервать цепочку событий на как можно более раннем этапе путем назначения лекарственных препаратов, которые уменьшают не только периферическую сенситизацию ноцицепторов, но и процессы центральной сенситизации на уровне спинного мозга. НПВП могут функционально модифицировать эти ноцицептивные сигнальные пути на периферических и центральных звеньях нервной системы.
Важнейшим свойством НПВП является снижение биосинтеза и накопления PG в месте повреждения или воспаления путем ингибирования ЦОГ (конститутивной ЦОГ‑1 и индуцибельной ЦОГ‑2). Большинство НПВП нормализуют сниженный болевой порог, ассоциированный с воспалением, путем воздействия на ЦОГ, прежде всего на ЦОГ‑2. Одни НПВП (например, ацетисалициловая кислота) инактивируют ЦОГ необратимо, другие (например, ибупрофен) являются обратимыми конкурентными ингибиторами ЦОГ.
С фармакологической точки зрения НПВП являются неоднородной группой относительно селективности к ЦОГ‑2, а также химически разнородной группой субстанций, общее антиноцицептивное действие которых на периферических и центральных уровнях зависит от способа доставки препарата (системная, локально-периферическая, эпидуральная, спинальная, интрацеребровентрикулярная), скорости гастроинтестинальной абсорбции и захвата воспаленными клетками, синовиальными тканями и цереброспинальной жидкостью, которые, в свою очередь, определяются физическими и химическими свойствами препарата, специфическими транспортными механизмами, локальным и системным кровотоком и тканевыми барьерами проникновения препарата (например, гематоэнцефалическим барьером).
НПВП различаются не только по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, но и по клинической эффективности. Различия в клинической эффективности и переносимости могут быть обусловлены различной селективностью в отношении ингибирования ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. По сравнению с другими НПВП для перорального приема нимесулид отличается ускоренным началом аналгетического действия (15 мин), в том числе у пациентов с воспалительной гипералгезией, ассоциированной с хроническими болевыми состояниями.
При сопутствующих заболеваниях, в том числе не проявляющихся болевыми ощущениями, может наблюдаться значимое взаимодействие симптомов, что, в свою очередь, может влиять на диагностику и лечение. Нарушения кардиальной проводимости и аритмии могут ограничивать применение препаратов первой линии для лечения нейропатической боли, а сопутствующие кардиоваскулярные заболевания могут влиять на подход к терапии мигрени вазоактивными препаратами. Ожирение – значимый фактор риска головной боли и других болевых состояний, таких как остеоартрит и боль в нижней части спины. Таким образом, сопутствующие заболевания у пациентов с болью могут не только усиливать или уменьшать болевые ощущения, но и существенно влиять на выбор аналгетических препаратов, эффективность и безопасность лечения. Также необходимо отметить, что аффективные расстройства, такие как тревога и депрессия, часто сопровождают многие формы боли; при наличии признаков данных состояний требуется всесторонняя диагностика для установления их первичной или вторичной природы и назначения соответствующего лечения.
Нимесулид в лечении острой боли
Фармакологические характеристики
Нимесулид – преимущественный ингибитор ЦОГ‑2 с широким спектром дополнительных биологических эффектов, помогающих объяснить его выраженную противовоспалительную и обезболивающую активность (табл. 1).
После перорального приема нимесулид быстро всасывается в гастроинтестинальном тракте и преимущественно распределяется во внеклеточных жидкостях, объем распределения составляет 0,18-0,391 л/кг. Пиковая концентрация в плазме (Сmax) достигается через 2-3 ч после приема, период полувыведения составляет около 4 ч. В исследованиях с участием пациентов с остеоартритом было установлено, что относительно высокие концентрации нимесулида быстро достигаются в синовиальной жидкости, то есть нимесулид может модулировать воспалительные медиаторы также на уровне сустава. Нимесулид практически полностью метаболизируется; метаболиты выводятся с мочой (70%) и с калом (30%).
У пациентов с печеночной недостаточностью элиминация нимесулида, как и многих других лекарственных препаратов, может значительно замедляться. У лиц с умеренной почечной недостаточностью фармакокинетический профиль нимесулида не изменяется.
Клинические доказательства у пациентов с различными типами воспалительной боли
Эффективность нимесулида оценивалась более чем в 200 клинических исследованиях при широком спектре воспалительных и болезненных состояний. Во всех этих исследованиях нимесулид обеспечивал достоверное уменьшение воспалительной боли по сравнению с таковым на фоне плацебо и как минимум эквивалентный (а во многих случаях – значительно лучший) аналгетический эффект по сравнению с соответствующим показателем для других НПВП.
Нимесулид особенно показан для лечения острой боли, при которой доминирующим компонентом является воспаление. Характерным признаком воспалительной боли служит гипералгезия. Антигипералгезическая активность нимесулида, диклофенака, целекоксиба и рофекоксиба изучалась у пациентов с ревматоидным артритом и острой воспалительной гипералгезией. После однократного перорального приема все эти НПВП уменьшали гипералгезию в ответ на механическую стимуляцию. Однако у нимесулида по сравнению с другими оцениваемыми препаратами начало действия было самым быстрым, и только при назначении нимесулида значимый эффект проявлялся уже через 15 мин после приема (рис. 2). Следует подчеркнуть, что к подобной быстроте аналгезии для других НПВП можно приблизиться только при использовании специальных лекарственных форм с быстрым высвобождением.
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролированном исследовании эффективность нимесулида (100 мг 2 р/сут) в облегчении послеоперационной боли сравнивалась с таковой напроксена (500 мг 2 р/сут). Пациентов с умеренной или более тяжелой болью после артроскопии и менискэктомии (n=94) рандомизировали для получения нимесулида, напроксена или плацебо максимально на протяжении 3 дней. Первичной конечной точкой была разница в интенсивности боли в пределах 6 ч после приема первой дозы. Нимесулид был достоверно эффективнее плацебо в лечении послеоперационной боли. Кроме того, нимесулид значительно превосходил напроксен. Так, через 1 ч после приема снижение интенсивности боли более чем на 50% отметили 70% пациентов группы нимесулида по сравнению с 50% больных в группе напроксена и 40% участников, получавших плацебо. Нимесулид также продемонстрировал значительно лучшую аналгетическую активность по сравнению с таковой плацебо и напроксена в отношении большинства вторичных конечных точек, характеризующих эффективность. В целом результаты исследования показали, что у пациентов, подвергающихся ортопедическим операциям, нимесулид является эффективным быстродействующим препаратом с выраженной аналгетической активностью и хорошей переносимостью.
Боль в суставах является основной жалобой у пациентов с остеоартритом. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании аналгетическая эффективность нимесулида (100 мг) сравнивалась с таковой эквивалентных доз целекоксиба (200 мг) и рофекоксиба (100 мг) у пациентов с остеоартритом коленного сустава (n=30). Результаты показали, что по сравнению с однократными дозами целекоксиба и рофекоксиба однократная доза нимесулида обеспечивает более высокую эффективность и более быстрое начало аналгетического действия.
В другом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали аналгетические эффекты стандартных доз нимесулида и целекоксиба в симптоматическом лечении остеоартрита коленного сустава. Первичной конечной точкой была интенсивность боли в суставе во время ходьбы, оцениваемая по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ). У пациентов с суставным выпотом обезболивающий эффект был более выраженным и проявлялся быстрее в группе нимесулида по сравнению с группой целекоксиба. Как после однократного приема, так и по прошествии 14 дней терапии нимесулид достоверно снижал концентрацию субстанции Р и провоспалительного цитокина интерлейкина‑6 (IL‑6) в синовиальной жидкости. Целекоксиб, напротив, не влиял на концентрацию субстанции Р, а уровень IL‑6 снижал только на 14-й день. Этот эффект нимесулида на медиаторы воспалительной боли согласуется с его быстрым аналгетическим действием.
Нимесулид также продемонстрировал высокую эффективность в лечении острой боли в нижней части спины. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов (n=104) с острой пояснично-крестцовой болью случайным образом разделили на группы для перорального приема нимесулида (100 мг 2 р/сут 10 дней) или ибупрофена (600 мг 3 р/сут 10 дней). Начиная с 3-го дня лечения в обеих группах наблюдалось явное улучшение всех оцениваемых параметров боли и функционирования (р<0,05). Нимесулид и ибупрофен обеспечивали сопоставимое улучшение результатов модифицированного теста Шобера, однако в группе ибупрофена отмечалась более высокая частота гастроинтестинальных событий.
В двойном слепом многоцентровом исследовании было продемонстрировано, что нимесулид по крайней мере так же эффективен, как и диклофенак, в краткосрочном лечении острой боли в плечевом суставе (у пациентов с острым субдельтовидным бурситом и тендинитом двухглавой мышцы). При этом хорошие / очень хорошие результаты отметили 82% пациентов в группе нимесулида и 78% больных в группе диклофенака. Общая переносимость, оцененная врачами, была хорошей / очень хорошей у 96,8 vs 72,9% пациентов, получавших нимесулид и диклофенак соответственно. По оценкам самих пациентов, эти показатели составили 96,8 vs 78,0% соответственно; в обоих случаях разница была статистически значимой.
В многочисленных менее крупных клинических испытаниях нимесулид изучался в лечении острой боли при подагрических приступах. Во всех этих исследованиях нимесулид обеспечивал быстрое уменьшение воспалительной боли. В одном исследовании эффективность нимесулида была выше таковой диклофенака.
Модели оральной хирургической боли, например при экстракции третьего моляра, считаются особенно полезными для оценки аналгетической активности НПВП. Установлено, что в месте экстракции резко повышается продукция провоспалительных медиаторов простагландина Е2 (PGE2) и брадикинина. При этом продемонстрировано, что продукция PGE2 в месте экстракции ингибируется под действием НПВП параллельно с уменьшением боли. В большом количестве исследований сообщалась высокая эффективность нимесулида в контроле боле после стоматологических хирургических вмешательств. В одном из первых подобных исследований Cornaro и соавт. сравнивали эффекты нимесулида и плацебо у 49 пациентов, подвергающихся стоматологическим операциям при различных патологических состояниях. В целом эффективность облегчения боли была оценена как высокая или очень высокая у 64% пациентов, получавших нимесулид, и у 25% больных, которые принимали плацебо.
Salvato и соавт. изучали эффекты 6-дневной терапии нимесулидом 200 мг/сут, серрациопептидазой 15 мг/сут и отсутствия лечения у 100 пациентов, переносящих экстракцию зуба или хирургическое вмешательство по поводу остеолизиса. Уменьшение боли и воспаления было оценено как хорошее / очень хорошее у 95% пациентов, принимавших нимесулид, у 65% больных получавих серрациопептидазу, и у 25% участников в группе без лечения. При этом нимесулид обеспечивал самую быструю аналгезию.
Используя модель экстракции третьего моляра, Ragot и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании с участием 134 пациентов установили, что уменьшение инстенсивности боли после приема нимесулида 100 мг, нимесулида 200 мг или нифлумовой кислоты 250 мг было сопоставимым и достоверно превышало этот показатель в группе плацебо за 6-часовой период наблюдения. Особая значимость этого исследования состоит в том, что его результаты показали отсутствие преимуществ более высокой дозы нимесулида (200 мг) над стандартной дозой (100 мг).
Продолжение следует.