30 травня, 2016
Современные возможности концепции эффективного обезболивания
Важнейшим классом лекарственных средств для купирования острой и контроля хронической боли в терапевтической практике считаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одним из наиболее часто применяемых в широкой клинической практике стал препарат кетопрофен, присутствующий на мировом фармацевтическом рынке уже длительный срок. В чем же уникальность кетопрофена, обеспечившая солидный стаж успешной обезболивающей терапии и армию благодарных врачей и пациентов?
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке Украины представлено примерно 20 различных НПВП (имеются в виду международные непатентованные наименования, т. е. действующие вещества); что касается конкретных коммерческих названий препаратов, то их на порядок больше. Перед каждым практикующим врачом рано или поздно встает вопрос выбора «безупречного» НПВП, и ответить на него чаще всего не так просто, поскольку любой такой препарат помимо явных преимуществ по тому или иному признаку, скорее всего, будет обладать и существенными недостатками.
Краеугольным камнем аналгезии с использованием НПВП является вопрос безопасности, а именно – риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Общеизвестно, что все НПВП являются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ)-2, однако, кроме этого свойства, они могут угнетать близкий по структуре фермент ЦОГ‑1, необходимый для поддержания защитного потенциала слизистой оболочки ЖКТ. Селективность в отношении ЦОГ‑2, предопределяющая минимальную вероятность возникновения осложнений со стороны ЖКТ, служит гранью, разделяющей НПВП на 2 группы: традиционные, или неселективные (н-НПВП), и селективные (с-НПВП).
Выбор, казалось бы, очевиден, однако, как со временем выяснилось, «и на солнце бывают пятна»: селективная блокада ЦОГ‑2 сопряжена с нарушением баланса факторов, влияющих на свертывание крови, – тромбоксана А2 и простациклина, что определяет протромботический эффект. Для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы это чревато повышением риска инфаркта миокарда, ишемического инсульта и др. Кроме того, абсолютная безопасность с-НПВП в отношении ЖКТ оказалась отнюдь не абсолютной, так как под понятием «селективность» в данном контексте подразумевают не полное исключение воздействия на ЦОГ‑1, а лишь относительное преобладание влияния на ЦОГ‑2. Иными словами, при повышении дозировки или в случае одновременного применения ≥2 НПВП основное преимущество с-НПВП полностью нивелируется. Вследствие этих недостатков селективных средств традиционные н‑НПВП, в том числе кетопрофен (Кетонал®), чья эффективность была проверена временем, сохраняют актуальность в повседневной клинической практике при необходимости купирования болевого синдрома различной локализации и выраженности.
Кетопрофен впервые появился в аптечной сети западноевропейских стран в 1971 г. и достаточно быстро завоевал репутацию эффективного и надежного аналгетика. Высокий обезболивающий потенциал кетопрофена (Кетонала) объясняют особенностями его молекулы. Липофильность и относительно небольшие размеры кетопрофена позволяют ему легко проникать в очаги воспаления (например, в синовиальную полость при артрите), создавая там высокую концентрацию действующего вещества. Центральный механизм его аналгетического действия заключается в блокировании передачи болевого сигнала на уровне задних рогов спинного мозга.
Кетопрофен – это химическая смесь R- и S-изомеров. Одно время считалось, что аналгезирующим эффектом обладает только правовращающий S-изомер, тогда как левовращающий изомер – просто бесполезный компонент, который можно устранить без последствий для эффективности средства. Однако в последующем в ходе крупных исследований было установлено, что R-изомер усиливает обезболивающее действие S-изомера.
Доказано, что фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин (IL)-8 индуцируют боль посредством ЦОГ‑независимых механизмов. В исследовании P. Ghezzi и соавт. (1998) была изучена способность левовращающего и правовращающего изомеров кетопрофена модулировать уровень провоспалительных цитокинов. В результате S-изомер эффективно уменьшал отек, вызываемый введением каррагинана, но при этом усиливал выделение провоспалительных цитокинов TNF и IL‑1. Усиление продукции последних, как известно, способно ослаблять обезболивающий эффект S-кетопрофена и повышать риск повреждения слизистой оболочки желудка. В то же время R-изомер не провоцирует синтез провоспалительных цитокинов и усиливает противовоспалительную активность рацемата.
О том, что левовращающий стереоизомер кетопрофена имеет собственную аналгезирующую активность, свидетельствуют и результаты двойного слепого рандомизированного исследования с участием 177 пациентов. В нем сравнивались аналгетическая эффективность и безопасность R-кетопрофена (25 мг), R-кетопрофена (100 мг), парацетамола (1000 мг) и плацебо – при их однократном пероральном применении в случае умеренной или выраженной боли, возникшей после удаления третьих моляров. И R-кетопрофен в дозе 100 мг, и парацетамол в дозе 1000 мг по всем показателям аналгезирующей активности статистически значимо превысили плацебо. Результативность приема R-кетопрофена (100 мг) и парацетамола (1000 мг) были статистически сопоставима (за исключением более быстрого достижения аналгетического эффекта у последнего; Cooper S. A., 1998). Таким образом, оба изомера кетопрофена вносят вклад в эффективность препарата.
Но одинаков ли профиль безопасности у этих изомеров? В проведенном Т. Р. Jerussi (1998) рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 72 здоровых добровольцев сравнивалось влияние некоторых НПВП на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Интересно, что по результатам гастродуоденоскопии обследования S-кетопрофен, использовавшийся в той же дозе, что и рацемическая смесь кетопрофена (100 мг 2 р/день), чаще вызывал кровоизлияния и эрозии в гастродуоденальной зоне (различия статистически значимы). Полученные результаты позволяют предположить, что повышенный риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, установленный для рацемической смеси кетопрофена, обусловлен именно S-изомером – декскетопрофеном.
Систематический обзор исследований с кетопрофеном и декскетопрофеном, проведенный экспертами Кокрановского сотрудничества в 2009 г., выявил преимущество рацемического препарата в отношении такого важного показателя, как NNT (number need to treat). Парадоксально, но объяснение этим результатам было получено еще в 1990-х годах в исследованиях, в которых было показано, что R-энантиомер (левокетопрофен) является не «балластом», а фармакологически активным компонентом рацемического препарата, обладающим собственным мощным обезболивающим действием и при этом не вызывающим нежелательного повышения уровней других, не связанных с ЦОГ, провоспалительных цитокинов (например, TNF). Поскольку в случае с кетопрофеном попытка отделить «хороший» энантиомер от «плохого» не принесла ожидаемых результатов, очевидно, что этот эффективный обезболивающий препарат обладает значительно более сложными механизмами действия, которые еще предстоит раскрыть.
В отличие от декскетопрофена, рекомендованного в качестве краткосрочной терапии, Кетонал® (смесь S- и R-изомеров) реже вызывает НПВП-гастропатии, благодаря чему может использоваться более длительно. Кетопрофен также назначается как средство для ургентного обезболивания. В 2009 г. были опубликованы данные метаанализа Cochrane, оценивающего результаты однократного приема кетопрофена в дозе 25-100 мг при острой послеоперационной боли. Материалом для анализа послужили данные 14 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1488 пациентов (из них 968 больных получали кетопрофен, 520 – плацебо), где основным критерием оценки было снижение боли более чем на 50% на срок от 4 до 6 ч. Показатель NNT составил 2,4-3,3, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности препарата.
Работа S. Karvonen и соавт. также является примером успешного применения кетопрофена в хирургической практике. Кетопрофен в дозе 300 мг/сут был использован у 60 больных, перенесших ортопедические вмешательства. Группу контроля составили пациенты, получавшие плацебо или парацетамол в дозе 4 г/сутки. Критерием эффективности, кроме снижения выраженности боли, была оценка опиоидсберегающего действия, которое определялось при сравнении необходимой для стойкой аналгезии дозы фентанила. Этот эффект был отмечен лишь в группе кетопрофена: средняя доза фентанила оказалась меньше по сравнению с таковой на 22% в группе плацебо и на 28% – в группе парацетамола. Кетопрофен при внутривенном введении в стандартных дозировках не уступает по эффективности морфину, на фоне использования указанного НПВП снижается потребность в фентаниле после протезирования суставов.
Наряду с быстрым аналгезирующим действием кетопрофен обеспечивает длительный контроль боли. Убедительная демонстрация этого преимущества препарата – работа I. Jokhio и соавт. Проводилось сравнение кетопрофена и диклофенака у 180 пациентов с выраженной болью вследствие травмы или острой воспалительной патологии мягких тканей ревматической природы. При этом была использована т. н. ступенчатая терапия: в первый день НПВП применяли в виде в/м инъекций, а затем перорально. 50% больных (1-я группа) получили 2 инъекции кетопрофена по 100 мг, а затем принимали его по 100 мг 2 р/день. Больным 2-й группы дважды внутримышечно ввели диклофенак по 75 мг, в дальнейшем препарат использовался по 50 мг 3 р/день внутрь. Курс лечения составил 2 нед. К концу периода наблюдения кетопрофен демонстрировал лучшие результаты в сравнении с диклофенаком. При этом 72% больных, получавших кетопрофен, оценили его переносимость как хорошую или отличную, в то время как диклофенаку такую оценку дали лишь 50% пациентов.
На украинском рынке кетопрофен представлен препаратом Кетонал® (Sandoz). Стоит отметить, что Кетонал® – единственный препарат кетопрофена для парентерального введения. Он представлен во многих лекарственных формах, что обеспечивает высокий уровень комфорта применения у разных категорий пациентов и в разных клинических ситуациях. Кетопрофен (Кетонал®) выпускается в ампулах (100 мг), капсулах (50 мг), капсулах ДУО (150 мг), таблетках (форте (100 мг) и ретард (150 мг), в форме свечей (100 мг), в виде крема (тубы по 30 г).
Кетонал®(Sandoz) – универсальный аналгетик, который с успехом используется как для купирования острой, так и для длительного контроля хронической боли. Наличие в арсенале врача разных лекарственных форм данного препарата облегчает выбор стратегии обезболивающей терапии и обеспечивает удобство применения в любой клинической ситуации.
3-02-КЕТ-РЕЦ-0416