1 квітня, 2015
Деменция на фоне применения Актовегина: быть или не быть?
В ряде статей, опубликованных в неспециализированной прессе, встречалась информация о том, что в странах, где используется Актовегин, заболеваемость деменцией выше, чем в государствах, в которых данный препарат не применяется. Авторы ссылались на исследования из Кокрановской библиотеки.
Может ли Актовегин вызывать развитие деменции? На этот вопрос ответила член-корреспондент НАМН Украины, заведующая отделом сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Кузнецова.
– Британский эпидемиолог Арчибальд Кокран (Archie Cochrane) в 1972 г. писал: «Очень стыдно, что медики до сих пор не создали системы аналитического обобщения актуальных рандомизированных клинических исследований по всем дисциплинам и специальностям с периодическим обновлением обзоров». Благодаря основанному Арчибальдом Кокраном международному общественному объединению высококвалифицированных врачей – Кокрановскому сотрудничеству (The Cochrane Collaboration) – сегодня в распоряжении клиницистов имеется обширная библиотека контролируемых клинических исследований и специализированных обзоров.
Давайте начнем с того, что проведем собственное небольшое исследование (это может сделать любой желающий). На сайте Кокрановского сотрудничества (http://onlinelibrary.wiley.com/cochranelibrary/search) в строке поиска введем слова Аctovegin и dementia. Из 40 статей и 2 систематических обзоров, посвященных эффектам лекарственного средства Актовегин, его эффективность при деменции оценивали в 7 работах. Ни одна из найденных в Кокрановской библиотеке публикаций не позволяет сделать вывод, что препарат, исследующийся и широко применяемый для лечения ряда неврологических заболеваний, в т. ч. и деменции, может каким-либо образом повышать частоту развития этого тяжелого недуга.
Для большей объективности выполнен аналогичный поиск на сайте Национальной медицинской библиотеки США (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= actovegin+dementia): найдено 8 публикаций, посвященных эффективности Актовегина при деменции; ни в одной из них нет сведений о том, что использование Актовегина может вызывать деменцию либо повышать риск ее развития.
Два обнаруженных нами систематических обзора, проведенных экспертами Кокрановского сотрудничества, в которых Актовегин продемонстрировал обнадеживающие результаты, были посвящены терапии спортивной травмы [13] и профилактике осложнений химиотерапии при назофарингеальной карциноме [16]. Эти показания на сегодняшний день не зарегистрированы в Украине.
Таким образом, не существует исследований и обзоров, которые бы утверждали, что применение Актовегина может повышать риск развития деменции или каких-либо других патологических состояний. Распространение такой ничем не подкрепленной информации свидетельствует о некомпетенции тех, кто является ее источником.
Для демонстрации полной несостоятельности информации об отрицательном влиянии Актовегина на мнестические процессы и объективизации представлений о механизмах действия Актовегина и показаниях к его применению (в частности, с целью коррекции когнитивных функций) рассмотрим ряд авторитетных клинических исследований.
Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват из крови телят, содержащий более 200 биологических субстанций. Наличие большого количества активных компонентов обусловливает способность Актовегина оказывать влияние на разнообразные биохимические процессы, а также его плейотропный нейропротекторный и метаболический эффекты [12]. Известно, что применение Актовегина способствует увеличению количества нейронов и синаптических контактов; также экспериментально доказано дозозависимое влияние Актовегина на уменьшение выраженности апоптоза [5]. Недавние исследования показали, что Актовегин in vitro активирует экспрессию фактора транскрипции NF-kB, который обладает нейропротекторными свойствами [12]. Модуляцией каскада NF-kB могут, в частности, объясняться нейропротекторный и антиапоптотический эффекты препарата. Кроме того, метаболические свойства Актовегина, включая улучшение захвата и утилизации кислорода, повышение утилизации глюкозы [9, 11, 14], способствуют усилению энергетического метаболизма клеток головного мозга.
Показания к применению Актовегина в клинической практике разнообразны и включают ишемический инсульт и черепно-мозговую травму, заболевания, обусловленные нарушением артериального и венозного кровотока, диабетическую полинейропатию [2]. Продемонстрированы клиническая эффективность и хорошая переносимость Актовегина у больных деменцией смешанного генеза. Согласно результатам двойного слепого плацебо контролируемого исследования, внутривенное применение Актовегина в течение 4 нед у 60 пациентов с деменцией легкой и умеренной степени тяжести (синдром органического поражения мозга) привело к значительно более выраженному улучшению когнитивных функций, оцениваемых с помощью гериатрической шкалы клинической оценки Сандоз (Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale – SCAG) и шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale – CGIS), по сравнению с плацебо [10]. Средний общий балл по шкале SCAG в группе Актовегина к концу исследования снизился с 56,3 до 36,3, в то время как в группе плацебо уменьшение составило всего 9,2 балла – с 61,2 до 52,0 баллов. Данное различие между группами было статистически достоверным (p<0,01). У 200 пациентов с деменцией легкой и умеренной степени тяжести на фоне перорального приема Актовегина отмечено значительно более выраженное улучшение показателей краткой синдромной шкалы (Syndrome Kurztest – SKT) и CGIS по сравнению с плацебо [8, 15]. Эффективность Актовегина в отношении когнитивных функций (SKT и CGIS) продемонстрирована в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании у 120 пациентов, 77 из которых был установлен диагноз сосудистой деменции [7].
Согласно результатам двух недавно проведенных пилотных исследований, при назначении пациентам Актовегина в остром периоде ишемического инсульта значительно улучшается функциональное состояние и уменьшается выраженность неврологического дефицита. В первом исследовании у 32 пациентов на фоне применения Актовегина в течение 30 дней зарегистрировано более выраженное улучшение показателей краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) и шкалы Гусева-Скворцовой по сравнению с аналогичными параметрами в случае терапии пирацетамом (n=11) [3].
Систематизированный обзор рандомизированных клинических исследований эффективности Актовегина при деменции и анализ результатов исследований с использованием показателя NNT (Number Needed to Treat), выполненные экспертом в вопросах доказательной медицины J. Donoghue (Ливерпульский университет им. Джона Мурса, Великобритания), подтвердили результативность применения Актовегина при деменции легкой и умеренной степени тяжести [4]. Несомненно, необходимо проведение дальнейших исследований для определения, насколько устойчивы достигнутые благоприятные эффекты в отдаленном периоде.
Благоприятный эффект Актовегина отмечен у больных сахарным диабетом (СД). В исследовании, включавшем 60 пациентов с СД 2 типа и когнитивными нарушениями различной степени тяжести, внутривенное введение Актовегина в дозе 400 мг/сут в течение 3 нед привело к увеличению суммы баллов по шкале MMSE (25,5±2,52 и 26,47±2,50 балла до и после лечения соответственно; р<0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память. Актовегин оказывал положительное влияние на когнитивные функции у больных СД 2 типа с синдромом умеренных когнитивных нарушений, обеспечивая повышение общей активности и улучшение социальной адаптации [1].
В настоящее время продолжается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование эффективности Актовегина у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями – ARTEMIDA [6]. В этом испытании принимают участие несколько ведущих неврологических клиник. На сегодняшний день в исследование включено более 500 пациентов. Первые результаты ожидаются в 2015 г.
Таким образом, с полной ответственностью можно заявить, что применение препарата Актовегин не только не повышает риск развития когнитивных нарушений, а наоборот, показано при метаболических и сосудистых нарушениях со стороны центральной нервной системы, что подтверждено значительным количеством авторитетных клинических исследований высокого уровня доказательности.
Литература
1. Строков И.А., Федорова О.С., Фокина А.С. и др. Актовегин: механизмы действия и эффективность при неврологических осложнениях сахарного диабета. Нервные болезни. 2012; 3: 21-27.
2. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. Actovegin®: a biological drug for more than 5 decades. Wien Med Wochenschr. 2011; 161: 80-88.
3. Derev’yannykh E.A., Bel’skaya G.N., Knoll E.A. et al. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke. Neurosci Behav Physiol. 2008; 38: 873-875.
4. Donoghue J. Актовегин в лечении деменции: систематизированный обзор исследований и анализ их результатов с использованием показателя NNT. Клиническая фармакология и терапия. 2013; 22 (4): 70-75.
5. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med. 2011; 13: 266-274.
6. Guekht A.B. et al. A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Actovegin in Patients with Post-Stroke Cognitive Impairment: ARTEMIDA Study Design. Dement Geriatr Cogn Disord Extra. 2013; 3; 459-467.
7. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G. Actovegin infusion treatment in patients with primarily degenerative dementia of the Alzheimer type and multiinfarct dementia. Z Geriatrie. 1992; 5: 46-55.
8. Herrmann W.M., Stephan K., Kuntz G. Efficacy and tolerability of orally administered Actovegin in 200 elderly outpatients with mild to moderate dementia syndrome. 1993; data on file.
9. Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with a hemodialysate. Arzneimittelforschung. 1996; 46: 269-272.
10. Kanowski S., Kinzler E., Lehmann E. et al. Confirmed clinical efficacy of actovegin in elderly patients with organic brain syndrome. Pharmacopsychiatry. 1995; 28 (4): 125-133.
11. Kuninaka T., Senga Y., Senga H. et al. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol. 1991; 146: 148-155.
12. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H. et al. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin's mode of action. J Neurol Sci. 2012; 322: 222-227.
13. McLauchlan G., Handoll H.H.G. Interventions for treating acute and chronic Achilles tendinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. Issue 2. Art. No.: CD000232. DOI: 10.1002/14651858.CD000232.
14. Obermaier-Kusser B., Muhlbacher C., Mushack J. et al. Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation: inositol phosphate oligosaccharides regulate glucose-carrier activity. Biochem J. 1989; 261: 699-705.
15. Skoog I., Korczyn A.D., Guekht A. Neuroprotection in vascular dementia: a future path. J Neurol Sci. 2012; 322: 232-236.
16. Worthington H.V., Clarkson J.E., Bryan G. et al. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. Issue 4. Art. No.: CD000978. DOI: 10.1002/14651858.CD000978.pub5.