1 квітня, 2015
27-й Европейский конгресс нейропсихофармакологии
О.П. Мостовая, д.м.н., Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
27-й Европейский конгресс нейропсихофармакологии (ECNP) проходил в г. Берлине (Германия) 18-22 октября 2014 года.
Приятно удивил подготовительный период, когда почти каждую неделю участникам рассылалась информация разного рода о запланированных мероприятиях с вопросами и предложениями для лучшего понимания потребностей и ожиданий (часто информация поступала непосредственно от президента конгресса – профессора Оксфордского университета Guy Goodwin). В дальнейшем во время конгресса эта заботливая манера к участникам чувствовалась во всем. Максимум комфорта, внимания, технических усовершенствований. Это увеличивало возможности получить как можно больше новых знаний. На конгрессе было зарегистрировано около 6 тыс. участников из 95 стран, в том числе 10 делегатов из Украины. В рамках заседаний и мастер-классов было представлено много новой информации по психофармакотерапии аффективных, тревожных, обсессивно-компульсивных расстройств, психозов, аддикций, деменции, детских и юношеских расстройств.
Много лекций было посвящено биполярному расстройству в аспекте новых данных о взаимосвязи его компонентов – депрессии и мании. Биполярное расстройство (БР) рассматривается в первую очередь как недостаточно диагностируемое, особенно БР 2 типа, из-за трудностей дифференциации депрессивных фаз и рекуррентной депрессии. Все реже наблюдаются пациенты с типичным течением БР I типа с эпизодами эйфорической мании. Острая фаза протекает в основном как гипоманиакальная или дистимическая. Поэтому нуждаются в уточнении критерии гипомании. Быстрое повышение настроения на фоне лечения антидепрессантами уже не в первый раз упоминается как возможный критерий гипомании. Современное понимание БР очень связано с пониманием депрессий, так как большая часть времени фаз БР приходится на депрессию. Большое внимание уделяется манифесту в виде суицидов, как следствия смешанных – маниакальных и депрессивных – состояний. В новой классификации DSM-5 спектр смешанных состояний по этой причине расширен.
Вход в City Cube – место проведения конгресса
Значительная часть исследований посвящена нарушениям когнитивных функций при аффективных расстройствах. Приведу некоторые положения из доклада профессора David Nutt из г. Лондона, крупнейшего специалиста в области психофармакологии. По его данным, основы когниции, такие как внимание, память, экзекутивность (способность делать не желаемое, а нужное), страдают на 90% во время депрессивных эпизодов и на 14% между эпизодами. Когнитивные нарушения при депрессии коррелируют с атрофией гиппокампа. Антидепрессанты влияют как на собственно депрессивную симптоматику, так и на когнитивную сферу, но этот эффект не одинаково выражен у препаратов разных групп.
Рациональный выбор антидепрессантов может выглядеть следующим образом: при потере интереса, энергии назначаемый антидепрессант должен повышать уровень норадреналина, а при повышенной импульсивности, что связано с нарушением концентрации внимания, необходимо повышать уровень серотонина. Трудности в лечении связаны с гетерогенностью больших депрессий. Их можно разделить на две большие группы: 1) с эмоциональной реактивностью (ажитацией); 2) с психомоторной заторможенностью (апатией, анергией). Для пациентов первой группы необходимы антидепрессанты, повышающие уровень серотонина, для второй группы – норадренергические препараты. Так, например, эсциталопрам улучшает память, внимание, когнитивные функции; пароксетин – внимание. В то же время трициклические антидепрессанты по химической структуре напоминают хлорпромазин и могут вызывать нейролептическое угнетение когнитивных функций. Трудно спрогнозировать все возможные эффекты препаратов у конкретного пациента. Во многом представления пациентов о лечении сводятся к ожиданию средства, приносящего быстрый эффект, формируются под влиянием телевидения, проповедующего эйфорию.
Основной проблемой на пути разработки четких доказательно-обоснованных рекомендаций по выбору антидепрессантов остается несовершенство исследований и метаанализов их эффективности. Исследования проводились в разных странах, у пациентов разного возраста, с диагнозами, установленными по тем или иным критериям; использовались разные дозы, сроки применения, режимы приема препаратов и маркеры эффективности. По этой же причине до сих пор невозможно адекватно сравнить между собой разные антидепрессанты. Исследования больше эффектны, чем эффективны. Наиболее отчетливый антидепрессивный эффект оказывали ингибиторы моноаминоксидазы, то есть первое поколение антидепрессантов, из препаратов следующих генераций – циталопрам. Обсуждается поиск фенотипа, который был бы связан с генетическими особенностями, и позволял определять, как моноамины (серотонин, норадреналин и др.) регулируют различные зоны мозга. Особенно важно найти способ оценивать нейроциркуляцию в стрессовых процессах. Успешным примером является изучение серотонин-транспортных генов для подбора лечения алкогольной зависимости.
Тему когнитивных нарушений при аффективных расстройствах продолжил профессор В. Вaune из Австралии. Симптомы депрессии делятся на психические, которые принято считать собственно проявлениями депрессии, и нарушения функционирования. При расстройствах регуляции эмоций или настроения у 20-40% пациентов наблюдается когнитивный дефицит. Это широкий спектр расстройств, коморбидных депрессии. Лектор привел такой расчет: 94% объема острой депрессии занимают когнитивные симптомы: нарушения памяти, внимания, экзекутивных (исполнительных) функций. Он выделил подгруппы с быстрым проявлением когнитивного дефицита и медленным. Уровень когнитивного дефицита уменьшается от применения антидепрессантов в первый год на 60-90%, в течение последующих 5 лет – на 50-60%. Прогностически неблагоприятно, если когнитивные функции не реагируют на лечение антидепрессантами. Примерно 2/3 пациентов, которые не отвечают и на второй антидепрессант, становятся хроническими. Это может наблюдаться даже в юном возрасте, когда под влиянием депрессии больше всего страдают оперативная память и скорость психомоторных реакций. В этой возрастной группе также очень заметна связь редукции депрессивных симптомов с повышением когнитивного уровня. Для определения успешности лечения депрессии все чаще оценивают когнитивные функции, занятость (социальное функционирование), продуктивность. Прокогнитивный эффект антидепрессантов является более информативным, чем непосредственно уменьшение чувства плохого настроения иди подавленности.
Возрастающий интерес к смешанным состояниям мании и депрессии связан с их ключевой ролью в провоцировании суицидальных действий. Исследования Хьюстонского университета, которые представил профессор A. Swann, позволили выделить группу риска в этом отношении. Чаще это женщины, употребляющие алкоголь, с неврологической и психологической коморбидностью. Трудность диагностики заключается в том, что перед развитием смешанного состояния депрессивные эпизоды преобладают, депрессия часто выявляется и в семейном анамнезе пациента. Отягощают течение расстройства злоупотребление психоактивными веществами и травмы головы в анамнезе. Важным отличием смешанных состояний от маниакальных является чувство неудовлетворенности жизнью и трудности на работе. Суицидальность остается очень важным признаком для дифференциальной диагностики: при смешанном состоянии наблюдается в 57% случаях, при чистой мании – в 1,3%. Очень трудно подобрать препарат для лечения смешанных состояний. Традиционным лечением является терапия антиконвульсантами-нормотимиками, например литием. Но правильнее перед назначением терапии определять, чего больше в смешанном состоянии: мании или депрессии. В зависимости от этого присоединяются антидепрессанты или антипсихотики. На конгрессе был презентован новый антипсихотик азенапин, высокоселективный к серотониновым 5-НT2 рецепторам. Эффективность азенапина тем выше, чем больше проявляется депрессия в составе смешанного состояния.
Тема суицидов была очень широко представлена на конгрессе. Формирование суицидальных тенденций на начальном этапе имеет связь с частыми стрессами. Суицидальные попытки предпринимаются, если человек не получает необходимой помощи, если возникает психосоциальный кризис и если в спектре личностных качеств человека есть импульсивность. Такие сочетания наблюдаются наиболее часто в юном возрасте. Поэтому суицидальные идеи в этот период возникают по данным исследований у 19,8-24% пациентов, а суицидальные попытки – у 3,1-8,8%. Психиатрические расстройства у лиц с суицидальными мыслями и попытками выявляются более чем в 90% случаев. Это расстройства регуляции эмоций/настроения, тревожное расстройство, злоупотребление психоактивными веществами, психозы, личностное расстройство. Антидепрессанты во многих случаях могут быть не просто бесполезными, но и опасными, повышая риск суицида. Препараты серотонинергического действия в этом отношении считаются нейтральными, а норадренергического – самыми опасными. В то же время появился обнадеживающий опыт с кетамином – антагонистом NMDA-рецепторов. При психозах на суицидальность положительно влияет клозапин, при биполярном расстройстве – литий и вальпроаты.
Интересным было сообщение S. Lekness (Норвегия) и С.М. Soelch (Швейцария) о головной боли и депрессии. Хроническая головная боль ассоциируется с ангедонией – неспособностью получать удовольствие. Эти расстройства объединяет нарушение дофаминергической трансмиссии. Отмечается значимая корреляция стриарного дофамина и тяжести расстройств регуляции эмоций/настроения. Повышение настроения сопровождается уменьшением головной боли. Гипотеза о том, что назначение серотонина должно уменьшать головную боль у пациентов с депрессией, не подтвердилась. Открытие связи головной боли с ангедонией приводит к другому пути терапии – влиянию на обмен дофамина. Эффективность демонстрируют каннабиноиды. Очень важно понимать, что каннабиноиды и каннабис – это не одно и то же. В отличие от каннабиса, каннабиноиды не вызывают привыкания. В то же время фибромиалгия, как одна из причин головной боли, также ассоциируется с депрессией. Эффективным препаратом в этом случае является антагонист NMDA-рецепторов кетамин.
Тема аффективных расстройств связана с другой недостаточно изученной патологией – шизоаффективным расстройством. Профессор Jim van Os из Нидерландов назвал ситуацию с шизоаффективным расстройством «революция, которая не началась». В формировании этого расстройства задействован механизм переживания стресса, который не может пройти процесс обработки во сне. Развивается инсомния, которая может приводить к гипомании, паранойе, нарушению перцепции, что негативно влияет на эмоции и мысли. Шизоаффективное расстройство можно представить как сочетание эмоционального расстройства и психоза: депрессии и психоза, мании и психоза. При этом один из компонентов – аффективный или психотический – протекает в субпороговой форме. Такая непропорциональность является характерной особенностью шизоаффективного состояния. Галлюцинаторные переживания зависят от психоза на 80%, от депрессии – на 30%. В происхождении этих состояний играют роль травмы головы, психические травмы, часто связанные с урбанизацией. Лечение заключается в комбинации психотерапии с психотропными препаратами. Терапия шизоаффективного расстройства напоминает лечение биполярного расстройства. Депрессия при шизоаффективном расстройстве требует назначения стабилизаторов настроения: ламотриджина, вальпроатов, так же как мания при БР требует назначения антипсихотиков (кветиапин, оланзапин). Но при шизоаффективном расстройстве, в отличие от биполярного, присутствуют негативные симптомы, которые требуют назначения эсциталопрама, и позитивные, которые требуют применения соответствующих нейролептических препаратов.
На практике в лечении шизоаффективных состояний существует много проблем. Они начинаются с трудности постановки диагноза. Сочетание симптомов разных расстройств приводит к тому, что у пациентов часто меняются диагнозы, соответственно, меняется терапия. Наиболее часто происходит переключение (в англоязычной литературе – switching) между антипсихотиками. Можно выделить три варианта таких замен:
1) первый препарат – атипичный антипсихотик, второй – типичный (конвенциональный);
2) первый препарат – типичный антипсихотик, второй – атипичный;
3) меняются один атипичный препарат на другой.
Рассмотрим эти варианты подробнее. Замена атипичного антипсихотика на типичный – это наиболее благоприятный вариант, обычно достигается хороший терапевтический эффект. Второй вариант наиболее проблемный. Часто переключение вызывает неадекватный ответ на атипичный препарат, не такой его эффект, как если бы он был назначен первым. Могут возникать или усугубляться расстройства настроения, когнитивная дисрегуляция, акатизия и другие проявления экстрапирамидного синдрома, резидуальные негативные симптомы (потеря мотивации, ангедония, депрессия). Замена одного атипичного препарата на другой обычно успешна, если препараты имеют разные точки приложения (например, арипипразол и оланзапин), или при изменении лекарственной формы, например, переключение с орального оланзапина на инъекционный рисперидон.
На всем протяжении наблюдения и лечения пациентов с шизоаффективными состояниями возникают вопросы о прогнозе и эволюции этого расстройства. Особенность процесса заключается в том, что в этой патологии задействованы и 5HT-транспортные рецепторы, как при аффективных расстройствах, и дофаминовые рецепторы, как при психотических расстройствах. Генетическая природа шизоаффективного расстройства связана с накоплением мутаций в двух локусах, характерных для этих двух расстройств. Аффективный и психотический компоненты расстройства развиваются неравномерно в течение жизни. Начало шизофренического психоза в среднем приходится на возраст 27,7 года, аффективных нарушений – 38,1 года. Морфологически при шизоаффективном расстройстве развивается редукция связей между префронтальной корой и гиппокампом. При этом шизодепрессивные варианты менее благоприятны, чем шизоманические, так как нарушаются связи в экзекутивной системе, страдают внимание, память, мотивация. При шизоманическом варианте сочетаются изменения восприятия, что характерно для психоза, и грандиозность мыслей, речевой напор, что характерно для мании. В отличие от биполярного расстройства при шизоаффективном расстройстве нарушаются и плохо восстанавливаются функциональность, память. Таким образом, шизоаффективное расстройство выглядит сложным для диагностики, лечения и неблагоприятным по течению и исходам.
Центральной темой всех психиатрических конгрессов является психоз, в частности шизофрения. Ключевая лекция Rene S. Kahn была посвящена систематизации данных о структурных изменениях в головном мозге при шизофрении, полученных за 20 лет исследований. Исследования с применением нейровизуализации демонстрируют, что наблюдается постепенное уменьшение объема головного мозга: от средних 1260 мм3 в начале заболевания до 1110 мм3 через несколько лет. При этом у здоровых лиц средний объем мозга 1500 мм3 уменьшается к старости до 1200 мм3. Дегенерация серого вещества в лобной и височной долях связаны с прогрессированием болезни. При этом происходит прогрессирующее увеличение объема желудочков мозга, особенно слева. В первый год объемы изменяются в 1,3 раза, через 5 лет – в 1,7 раза. В снижении интеллекта играет роль уменьшение объема мозжечка. С этим коррелирует интракраниальный объем в целом. Доказано, что терапия антипсихотиками замедляет темпы потери мозгового вещества, в частности таких важных связующих частей мозга, как гиппокамп и таламус. Наблюдается отрицательное влияние каннабиса на объем головного мозга, курение такого отрицательного действия не оказывает.
Данные о морфологических нарушениях при шизофрении дополняются новыми сведениями о роли воспаления в этом процессе. Наблюдается повышенная активность микроглии в первый год болезни. Активная микроглия продуцирует свободные радикалы и нейротоксичные субстанции. Профессор I. Sommer (Нидерланды) считает перспективным применение противовоспалительных стратегий в лечении шизофрении. Изучается применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 1000 мг/сут, селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиба) по 400 мг/сут курсами 5-8 нед, миноциклина по 200 мг/сут в течение 4-12 мес, ацетилцистеина по 2 г/сут курсом 6 мес, ненасыщенных жирных кислот 2 г/сут 12-16 нед, эстрогенов 6-8 нед в варьирующих дозах. Для уменьшения повреждения ткани мозга рекомендуются щадящие тактики лечения антипсихотиками: низкие дозы, короткие курсы. Это связано с тем, что высокие дозы и длительные курсы способствуют росту количества дофаминовых рецепторов. Исследование роли глутамата в процессе шизофрении привело к идее использовать это направление в терапии. Есть данные, что препараты, влияющие на глутамат, способны повышать эффективность лечения шизофрении антипсихотиками. Это глицин в дозе 60 мг/сут, D-серин в дозе 30 мг/сут, D-циклосерин по 50 мг/сут.
Обсуждение доклада Christopher Gillberg по синдрому ESSENCEПо теме аутизма было сделано сообщение, которое, возможно, станет историческим. Кристофер Жильбер (Christopher Gillberg) – живой классик из Швеции, один из авторов классификации спектра аутизма – представил идею нового синдрома, получившего акроним ESSENCE: early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. В переводе это означает «ранние симптоматические синдромы, выявленные клиническими исследованиями нейроразвития». Мне эта идея напомнила диагноз 30-летней давности «минимальная мозговая дисфункция», под которым объединяли самые разные нарушения развития детского возраста.
В основе идеи синдрома ESSENCE лежит необходимость выявлять предикторы академической неуспеваемости, других школьных приспособительных проблем, социальной изоляции, злоупотребления психоактивными веществами, а в более позднем периоде жизни – психиатрических расстройств у взрослых, соматоформных расстройств, антисоциальности, склонности к совершению преступлений. К спектру ЕSSENCE автор относит следующие расстройства: синдром дефицита внимания с гиперактивностью с или без оппозиционно-девиантным расстройством или истинным расстройством поведения; речевые расстройства, включая предшествующую дислексию; расстройство развития координации; интеллектуальная несостоятельность/расстройство интеллектуального развития; расстройства спектра аутизма, тикозное расстройство или синдром Туретта, обсессивно-компульсивное расстройство; реактивное расстройство привязанности; расторможенное расстройство социального функционирования; биполярное расстройство с ранним началом; поведенческие фенотипические синдромы; эпилептические синдромы и другие неврологические/нейромышечные расстройства (миотоническая дистрофия, синдром Ландау-Клеффнера), CSWS (спайк-волновая активность во время сна), педиатрический нейропсихиатрический синдром с острым началом; пограничное интеллектуальное функционирование.
В спектр ESSENCE укладываются симптомы расстройств нейроразвития, которые внезапно появляются в детском возрасте и продолжаются более 6 мес: задержка ментального развития (проблемы в обучении); задержка роста или моторной координации; нарушения перцепции (гипер- или гипосенситивность к сенсорным стимулам); проблемы коммуникации (задержка разговорной речи); изменения активности (импульсивность, слишком высокая активность или пассивность); невнимательность, отвлекаемость; нарушения социального взаимодействия (реципрокность, низкий интерес к главным взрослым, детям, играм); поведение, включающее стереотипии, настойчивое однообразие действий, тики, обсессивность и компульсивность, «качели» настроения; срывающийся цикл сон-пробуждение, проблема засыпания, снохождение; пищевые причуды, избирательный или последовательный отказ от еды.
По реакции слушателей было видно, что доклад вызвал недоумение. Это прозвучало скорее как новая классификация, попытка объединить почти всю детскую психиатрию с частью неврологии, но цель выделения такого синдрома (или группы синдромов?) остается непонятной. Хотя, по мнению автора, этот синдром позволяет унифицировать подходы к терапии, оптимизировать помощь.