13 листопада, 2016
Внебольничная пневмония у детей: практические аспекты выбора антибактериального препарата
В.Г. МайданникОстрые респираторные инфекции – широко распространенные среди детей заболевания, частота развития которых особенно высока в первые годы жизни. При этом наиболее серьезной клинической проблемой являются инфекции нижних дыхательных путей, прежде всего – внебольничная пневмония (ВП), характеризующаяся высоким уровнем заболеваемости и риском смертельного исхода. Согласно последним данным (K.K. Yadav, S. Awasthi, 2016), в 2015 г. в мире от ВП умерли 5,9 млн детей в возрасте до 5 лет. Основными факторами, достоверно повышающими риск смерти детей этой возрастной категории от ВП, является неблагоприятный преморбидный фон, низкий социально-экономический статус семьи, позднее обращение за медицинской помощью и поздняя госпитализация. В свою очередь благоприятный прогноз при ВП определяется ранней диагностикой, своевременным началом лечения и адекватным выбором стартовой антибактериальной терапии. О современных стандартах и практических аспектах проведения эмпирической антибиотикотерапии при ВП у детей мы беседуем с известным отечественным ученым-педиатром, академиком НАМН Украины, заведующим кафедрой педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктором медицинских наук, профессором Виталием Григорьевичем Майданником.
– Уважаемый Виталий Григорьевич, несмотря на появление в арсенале врачей современных антибиотиков и разработку стандартов лечения, проблема ВП не теряет своей актуальности в педиатрической практике, ведь данное заболевание сопряжено с риском развития тяжелых легочных и внелегочных осложнений, а иногда – даже смерти ребенка. Чем это обусловлено и какие возбудители сегодня доминируют в этиологической структуре ВП у детей?
– Действительно, ВП по-прежнему остается одной из наиболее серьезных проблем мировой педиатрической практики, в особенности у детей в возрасте до 5 лет: ежегодно в этой возрастной группе регистрируется около 156 млн случаев ВП. При этом в развивающихся странах заболеваемость многократно превышает таковую в развитых странах, где ВП ежегодно заболевает лишь 4-5 млн детей (примерно 0,05 эпизодов на одного ребенка в год) и риск смертности крайне низок (I. Rudan et al., 2008). Помимо такого очевидного объяснения, как высокий уровень социально-экономического развития, важную роль играет значительный охват детского населения развитых стран вакцинацией против пневмококковой и гемофильной инфекции, которая в настоящее время рассматривается в качестве основной стратегии первичной профилактики ВП. В структуре смертности у детей в возрасте младше 5 лет в Украине пневмония в настоящее время составляет 9,1% (для сравнения: в России – 15,6%, Швеции – 4,8%, США – 5,6%).
Что же касается этиологической структуры ВП у детей, то в целом наиболее распространенными бактериальными возбудителями остаются Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae и Mycoplasma pneumoniaе. Несколько реже развитие ВП вызывают Corуnebacterium spp., Moraxella catarrhalis, стрептококки группы A, золотистый стафилококк и другие микроорганизмы, в том числе вирусы и грибы. Однако важно помнить о том, что этиологическая структура ВП существенно различается у детей разных возрастных групп. Так, у детей в возрасте до 1 года ВП чаще всего имеет вирусную этиологию, а к 5 годам этиологическая значимость вирусов существенно снижается. Среди бактериальных возбудителей у детей в возрасте от 3-6 мес и до 14 лет в настоящее время лидируют пневмококк (S. pneumoniae) и гемофильная палочка (H. influenzae). У детей старше 5 лет в этиологической структуре ВП наряду с S. pneumoniae возрастает значимость M. рneumoniae.
– Значит, препарат для проведения стартовой антибиотикотерапии ВП у детей дошкольного возраста должен быть высокоактивен прежде всего в отношении доминирующих респираторных патогенов?
– Безусловно. Поэтому в качестве стартовых антибактериальных препаратов при типичной этиологии ВП сегодня обычно используют аминопенициллины и цефалоспорины, а при тяжелых вариантах заболевания – их комбинацию с короткими курсами аминогликозидов. Такая стратегия эмпирической антибиотикотерапии позволяет с высокой долей вероятности эффективно воздействовать как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители ВП. Кроме того, при выборе стартового антибиотика для лечения ВП педиатр должен обязательно учитывать данные об антибиотикорезистентности основных возбудителей этого заболевания, в частности – высокую распространенность лактамазопродуцирующих штаммов. Это также является важнейшим аргументом, определяющим целесообразность выбора в качестве первой линии терапии именно ингибиторозащищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов III поколения, оказывающих эффективное бактерицидное действие в том числе и в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы. В настоящее время в лечении ВП у детей все шире используется пероральный цефалоспорин III поколения Цефодокс (цефподоксима проксетил), который обладает широким спектром антимикробной активности, включающим многочисленные грамположительные и грамотрицательные возбудители, в том числе штаммы, вырабатывающие β-лактамазы. Согласно последним данным, цефподоксим сохраняет высокую активность в отношении таких типичных респираторных патогенов, как S. рneumoniaе и H. influenzaе, а также в отношении метициллинчувствительных штаммов Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. agalactiae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae и пр.
– Как согласуется назначение цефалоспоринов III поколения в качестве первой линии антибиотикотерапии с современными международными рекомендациями?
– За последние 5 лет вышло в свет несколько зарубежных клинических руководств по лечению ВП у детей: рекомендации Американского общества инфекционных болезней, Американского общества детских инфекционистов, Британского торакального общества, Канадского педиатрического общества инфекционных болезней, Российского респираторного общества и др. Европейские и американские эксперты единодушны в мнении о том, что антибактериальным препаратом первой линии в лечении бактериальной пневмонии у иммунизированных пациентов является амоксициллин. Однако украинские реалии таковы, что детей, иммунизированных против пневмококковой и гемофильной инфекции, крайне мало. Поэтому нам следует придерживаться рекомендаций по лечению пациентов, которым не была проведена вакцинация – у них препаратами выбора на амбулаторном этапе лечения ВП, вызванной типичными возбудителями, считаются именно цефалоспорины III поколения или амоксициллина клавуланат. Таким образом, выбор перорального цефалоспорина III поколения цефподоксима проксетила (Цефодокс) в качестве стартового препарата для проведения амбулаторного эмпирического лечения ВП вполне обоснован с позиций доказательной медицины.
– Насколько важна с практической точки зрения быстрота наступления эффекта антибактериального препарата при лечении ВП у детей?
– Чем быстрее начнет реализовываться антибактериальный эффект препарата, тем раньше у пациента будет наблюдаться улучшение клинического состояния: снижение температуры тела, уменьшение одышки и частоты сердечных сокращений, улучшение общего самочувствия. Практикующие врачи оценивают клиническую эффективность эмпирической антибиотикотерапии в течение первых 2-3 сут от начала ее проведения, и если клиническое состояние и лабораторные показатели не улучшаются, ставится вопрос о неэффективности стартовой терапии и ее изменении. Цефодокс обладает благоприятными фармакокинетическими характеристиками, которые определяют быстрое начало его антибактериального действия. Цефподоксима проксетил хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а его концентрация в плазме крови достигает максимальных значений уже через 2-3 ч после перорального приема. Цефодокс создает во всех тканях и органах дыхательной системы (в том числе в миндалинах, бронхах, легких, плевральной жидкости и др.) концентрацию, которая в несколько раз превышает МПК90 для большинства респираторных патогенов. По данным микробиологических исследований (Fallon et al., 2008), концентрация цефподоксима в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов и плевральной воспалительной жидкости через 6-8 ч превышает МПК90 для H. influenzae и S pneumoniae в 20 раз, для S. pyogenes – примерно в 70 раз, для M. catarrhalis – в 2 раза.
– Практикующих педиатров закономерно волнует вопрос о безопасности проводимой антибиотикотерапии. Особую важность этот аспект приобретает при лечении маленьких пациентов с сопутствующей хронической соматической патологией, а также детей с уже имеющимися дисбиотическими нарушениями кишечной микрофлоры. Что можно сказать о профиле безопасности цефалоспоринов III поколения в целом и препарата Цефодокс в частности?
– Цефалоспорины III поколения как класс характеризуются благоприятным профилем безопасности с минимальным риском развития серьезных нежелательных реакций. Это в полной мере относится и к препарату Цефодокс, который разрешен к применению в лекарственной форме суспензии у детей начиная с 5-месячного возраста. Что же касается риска развития дисбиоза и антибиотикассоциированной диареи, то применение препарата Цефодокс позволяет существенно минимизировать его отрицательное влияние на микробиоценоз кишечника. Это достигается за счет того, что Цефодокс представляет собой пролекарство (prodrug): будучи изначально неактивным, цефподоксима проксетил деэтерифицируется в тонкой кишке, превращаясь в активный метаболит цефподоксим только в процессе всасывания.
Как известно, сведения о профиле нежелательных реакций и безопасности любого фармпрепарата получают не только в ходе программы его клинических исследований – сообщения о возможных новых побочных эффектах и рисках постоянно анализируются органами фармаконадзора каждой страны на этапе пострегистрационного применения. Поэтому очевидно, что для того чтобы врачи могли быть уверены в стабильном, прогнозируемом профиле безопасности любого препарата, он должен присутствовать на фармрынке в течение не одного года и назначаться значительному количеству пациентов. В этом году исполняется 10 лет с момента первой регистрации препарата Цефодокс в Украине, и за это время, насколько мне известно, не было получено никаких данных о нежелательных реакциях при его применении, которые не согласовывались бы с известным профилем безопасности и сведениями о побочных эффектах, приведенных в Инструкции по медицинскому применению. Клиническая эффективность и безопасность препарата была доказана в многочисленных исследованиях – как зарубежных, так и проведенных авторитетными отечественными педиатрами и пульмонологами.
– Почему в современной педиатрической практике отдается предпочтение пероральному пути введения антибиотиков?
– В настоящее время при амбулаторном лечении детей с нетяжелой ВП, а также госпитализированных пациентов со среднетяжелой ВП предпочтение отдается пероральной антибиотикотерапии, поскольку современные пероральные антибактериальные препараты не уступают по своей эффективности средствам для парентерального применения, а кроме того –исключают психологическую травматизацию ребенка и позволяют избежать постинъекционных осложнений. При тяжелой форме заболевания антибактериальный препарат назначают парентерально или в виде ступенчатой терапии. К парентеральному введению антибиотиков врачи вынуждены прибегать в тех случаях, когда состояние ребенка расценивается как тяжелое и крайне тяжелое или он не в состоянии принимать препараты перорально (например, при частой рвоте). Цефодокс может назначаться перорально (в дозе 10 мг/кг 2 р/сут) как в течение всего курса антибиотикотерапии, так и на втором этапе ступенчатой терапии в условиях стационара после стартового парентерального применения цефалоспоринов. Стратегия ступенчатой терапии делает лечение более комфортным за счет уменьшения количества инъекций, позволяет сократить сроки пребывания ребенка в стационаре (а значит, и снизить риск нозокомиальных инфекций) и снизить стоимость лечения. При проведении ступенчатой терапии на фоне улучшения клинического состояния пациента допускается переход с парентерального введения одного антибиотика на пероральный прием другого, относящегося к тому же классу и поколению. Например, после краткосрочной парентеральной терапии цефалоспорином III поколения цефтриаксоном (который не выпускается в лекарственной форме для перорального приема) можно перейти на пероральную терапию препаратом Цефодокс, также относящимся к цефалоспоринам III поколения и имеющим очень схожий спектр антибактериального действия.
– Расскажите, пожалуйста, о результатах клинического исследования по оценке эффективности препарата Цефодокс, которое было недавно завершено на базе возглавляемой Вами кафедры педиатрии № 4 НМУ им. А.А. Богомольца.
– Мы провели это исследование, чтобы оценить эффективность препарата Цефодокс в лечении детей с затяжными бронхитами (n=10) и рентгенологически подтвержденными нетяжелыми ВП (n=25). Дети с затяжными бронхитами получали Цефодокс в течение всего курса лечения (6±1 день), а у детей с ВП проводилась ступенчатая терапия (цефтриаксон парентерально в течение первых 3-4 сут и затем Цефодокс перорально в дозе 10 мг/кг 2 р/сут). Оценку эффективности антибиотикотерапии проводили в 1, 3-5 и 8-10 дни на основании объективных клинико-лабораторных показателей и данных специально разработанных и валидированных международных шкал и опросников. Как показал анализ полученных результатов, к моменту выписки из стационара (на 7-10 сут) антибиотикотерапия с использованием препарата Цефодокс обеспечивала купирование основных клинических симптомов заболевания (лихорадки, одышки, боли в грудной клетке – у 100% пациентов в обеих группах, кашля – у 80% пациентов первой группы и у 84% – второй). У всех пациентов с инфильтративными изменениями на рентгенограмме при проведении контрольного исследования отмечалась их регрессия. Помимо значительной клинической эффективности препарата Цефодокс, в ходе исследования нами также была подтверждена его хорошая переносимость и высокий профиль безопасности.
Подготовила Елена Терещенко