4 липня, 2016

Актуальные аспекты «атопического марша» у детей: что нужно знать педиатрам?

Атопические заболевания в настоящее время занимают первое место среди самых распространенных хронических заболеваний в детском возрасте (PRACTAL, 2006). По данным эпидемиологических исследований, 25-30% населения развитых промышленных стран имеют те или иные аллергические проявления: 10-15% населения страдает аллергическим ринитом, 10% – атопическим дерматитом (АД), 5-10% – аллергической астмой, 2%пищевой аллергией. Замечена определенная закономерность – в детском возрасте чаще встречаются пищевая аллергия и АД, в подростковом и взрослом –  аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма, в пожилом возрасте выраженность клинической симптоматики аллергических заболеваний снижается. Эта закономерность получила название «атопический марш». Под атопическим маршем понимают естественное течение атопических заболеваний, характеризующееся возрастной последовательностью развития сенсибилизации и клинических симптомов. Предпосылки к формированию атопического марша закладываются на генетическом уровне и закрепляются в период внутриутробного развития (S. Illi et al., 2014), а после рождения манифестируют АД, к которому впоследствии могут присоединяться другие атопические заболевания (в частности, аллергический ринит и бронхиальная астма). Именно поэтому так важно начинать адекватную комплексную терапию при первых проявлениях аллергии у ребенка. Об основных особенностях атопического марша и о современных возможностях медикаментозного лечения атопических заболеваний пойдет речь в этой статье.

Термин «атопический марш» известен врачам уже более 20 лет. Самым известным исследованием в этой области является лонгитудинальное мониторирование состояния здоровья 100 младенцев из семей с отягощенным по атопии наследственным анамнезом (H.L. Rhodes, R. Sporik, P. Thomas et al., 2001). Результаты 22-летнего наблюдения показали, что частота АД была максимальной на первом году жизни, достигая пика к 12-месячному возрасту (20%), а далее снижалась до 5% к концу исследования. При этом распространенность аллергического ринита медленно нарастала и со временем увеличилась с 3 до 15%. Число пациентов, родители которых сообщали о наличии свистящих хрипов в легких увеличился с 5% на первом году исследования до 40% – в последний год его проведения.
Аналогичные данные были получены и при повторном проспективном исследовании, в ходе которого в течение 8 лет проводили мониторинг состояния здоровья 94 детей с АД. Особо подчеркивалось, что АД являлся первой клинической манифестацией атопии. При этом авторы отметили, что с течением времени регресс выраженности симптомов этого атопического процесса имел место у 84 из 92 детей. Однако уменьшение частоты проявлений АД сопровождалось манифестацией других атопических заболеваний. Так, у 43% пациентов в течение 8 лет наблюдения развилась бронхиальная астма и у 45% – аллергический ринит. Особый интерес вызывал тот факт, что только у детей с минимальными проявлениями АД в дальнейшем не отмечалось развития аллергического ринита или бронхиальной астмы, в то время как при тяжелом его течении развитие бронхиальной астмы имело место у 70% пациентов. Это позволило сделать вывод о том, что степень тяжести АД наряду с уровнями общего и специфического IgE в сыворотке крови может быть рассмотрена в качестве фактора риска последующего развития бронхиальной астмы (H.C. Oettgen, R.S. Geha, 2001).
Таким образом, классический первый «шаг» атопического марша – стартовая сенсибилизация у новорожденных и грудных детей, обусловливающая возникновение аллергических заболеваний, вызываемых в большинстве случаев сенсибилизацией к пище. У детей раннего возраста одними из ведущих провокаторов атопических заболеваний являются пищевые аллергены: коровье молоко, яйца, злаки, рыба, соя. Чаще всего пищевая аллергия у детей до 1 года проявляется в виде АД.
Второй «шаг» атопического марша отмечается у детей младшего дошкольного возраста. При сохранении значимости пищевой аллергии в развитии аллергической патологии возрастает значение сенсибилизации к бытовым и эпидермальным аллергенам. У детей старше 2 лет в развитии аллергической реакции большое значение приобретают клещевые (Dermatophajoides pteronissimmus и Dermatophajoides farinea), эпидермальные, а позже – пыльцевые аллергены. С возрастом спектр пищевых аллергенов изменяется и по качеству, и по частоте выявления, в частности, возрастает значение инфекционных антигенов (Staphylococcus aureus и Сandida albicans) (Е.Н. Охотникова, 2008). В указанном возрастном периоде помимо АД и гастроинтестинальных нарушений отмечается манифестация бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллиноза.
Третий «шаг» атопического марша характеризуется тем, что в старшем дошкольном и младшем школьном периоде у ребенка превалирует сенсибилизация к ингаляционным аллергенам. На первый план выходит бронхиальная астма, аллергический ринит, поллиноз. У детей старшего возраста в большинстве случаев отмечается развитие сочетанных проявлений при вовлечении в патологический процесс нескольких органов-мишеней, что в большинстве случаев обусловлено поливалентной сенсибилизацией. Клинико-эпидемиологические исследования показывают, что 19-38% детей с аллергическим ринитом имеют астматические симптомы и, наоборот, аллергическая риносинусопатия встречается у 80% пациентов с бронхиальной астмой. Риск развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом в 3 раза выше, чем у атопиков без него.
Такое представление о возрастной эволюции атопических заболеваний не только является интересным клиническим наблюдением, но и предполагает целенаправленный поиск возможных проявлений аллергического ринита или бронхиальной астмы у ребенка, который наблюдается по поводу АД.
В последнее время уделяется внимание распространенности сенсибилизации к аэроаллергенам у младенцев из группы риска. Прик-тесты с аэроаллергенами у маленьких детей дали интересные результаты. Самый ранний возраст, при котором дети были чувствительны к бытовым и эпидермальным аллергенам, составлял: в 4 мес – к эпителию собаки, в 6 мес – эпителию кошки, в 9 мес – клещам домашней пыли, в 11 мес – эпителию мыши, в 16 мес – к тараканам; в 11 мес – к пыльцевым аллергенам (к пыльце деревьев и трав – в 13 мес, к пыльце амброзии – в 23 мес). В отличие от других пыльцевых аллергенов, сенсибилизация к пыльце деревьев возникает раньше и гораздо чаще встречается у детей младшего возраста. В целом у 31,3% детей в возрасте до 1 года, которые прошли тестирование, выявлена гиперчувствительность по крайней мере к одному из аэроаллергенов (Л.А. Разина, Е.Н. Супрун, Ю.С. Смолкин, 2012). LeMasters и соавт. (2009) сообщили, что сенсибилизация к аэроаллергенам в возрасте до 1 года в группе детей, имеющих родителей с атопией, составляет 18%, из них 9,7% детей были чувствительны к пыльце растений.
Результаты подобных исследований подчеркивают важность рассмотрения вопроса о своевременном раннем выявлении сенсибилизации к причинно-значимым аллергенам с целью профилактики развития аллергических заболеваний в будущем.
Хронологическая последовательность симптомов атопии в детском возрасте иногда бывает неоднозначна. По данным исследований, у 45% больных аллергический ринит проявляется первым; у 35% – бронхиальная астма и аллергический ринит возникают одновременно; у 20% – бронхиальная астма опережает развитие аллергического ринита; у 69% – симптомы аллергического ринита предшествуют бронхиальной астме либо проявляются одновременно; у 46% больных отмечена явная связь между симптомами аллергического ринита и эпизодами бронхиальной астмы. (О.Л. Ласиця, Т.С. Ласиця, С.М Недельська, 2004).
Частое сочетание атопических заболеваний объясняется их общим патогенезом. Изменения на коже, слизистой оболочке полости носа и бронхов поддерживаются при этих заболеваниях эозинофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками и клетками моноцитарного ряда. Очень важен тот факт, что и для атопических заболеваний характерен единый спектр провоспалительных медиаторов (гистамин, лейкотриены), цитокинов Th2-лимфоцитов (интерлейкинов‑4, -5, -13), хемокинов и молекул адгезии. Аллергены, вызывающие АД, могут выступать в качестве триггеров и по отношению к слизистой оболочке носа и бронхов.
Основным принципом лечения аллергических заболеваний в любом возрасте является элиминация аллергенов. Тяжесть клинических проявлений аллергического процесса непосредственно коррелирует с концентрацией аллергенов, поэтому в комплексной терапии аллергических заболеваний большое внимание уделяется контролю за состоянием окружающей среды и мероприятиям, направленным на удаление причинно-значимых аллергенов. К сожалению, полное прекращение контакта с аллергеном в большинстве случаев невозможно.
Патогенетическая терапия включает большой арсенал лекарственных средств, ингибирующих развитие аллергических реакций. При этом следует учитывать основное патогенетическое звено процесса – развитие аллергического воспаления с массивным выделением биологически активных веществ. Именно поэтому одним из элементов базовой терапии аллергических заболеваний являются антигистаминные препараты, что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии.
В настоящее время Н₁-блокаторы подразделяют на классические (препараты первого поколения) и новые антигистаминные средства (препараты второго поколения). Н₁-блокаторы первого поколения обладают рядом нежелательных свойств, которые существенно ограничивают их применение.
Группой исследователей Инициативы по проблемам аллергического ринита и его влияния на развитие астмы (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Initiative) и ВОЗ был сформулирован ряд требований к фармакологическим и фармакокинетическим свойствам Н₁-блокаторов, к которым относятся:
• селективная блокада H₁-рецепторов;
• высокий антиаллергический эффект;
• быстрое наступление клинического эффекта;
• продолжительность действия 24 ч;
• отсутствие тахифилаксии (возможность длительного применения без снижения клинической эффективности);
• отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами.
Были также предъявлены дополнительные требования к безопасности применения Н₁-блокаторов:
• отсутствие седации и влияния на познавательные и психомоторные функции;
• отсутствие атропиноподобного действия;
• отсутствие эффекта увеличения массы тела;
• отсутствие кардиотоксических эффектов.
Всем перечисленным критериям соответствует такой современный и высокоэффективный антигистаминный препарат второго поколения, как дезлоратадин.
Дезлоратадин обладает фармакодинамическими свойствами, сходными с таковыми у лоратадина, однако по активности превосходит лоратадин и другие препараты этой группы в 2,5-4 раза.
Выявлено, что дезлоратадин, кроме выраженного антигистаминного эффекта обладает противовоспалительным и мембраностабилизирующим свойствами, реализующимися посредством угнетения каскада различных реакций, лежащих в основе развития аллергического воспаления, а именно высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как цитокины (интерлейкины ИЛ‑4, ИЛ‑6, ИЛ‑8, ИЛ‑13) из тучных клеток и базофильных гранулоцитов, выделение провоспалительных хемокинов, продукцию супероксидного аниона активированными полиморфноядерными нейтрофильными гранулоцитами, адгезию и хемотаксис эозинофильных гранулоцитов, экспрессию молекул адгезии, таких как Р-селектин, IgE-зависимое выделение гистамина, простагландина D2 и лейкотриена С4.
Применение Н₁-блокаторов нового поколения, к которым относится и дезлоратадин, помогает уменьшить интенсивность проявления атопических заболеваний. Так, в многоцентровом исследовании ЕТАС показано, что использование антигистаминного препарата нового поколения у детей с двумя и более факторами риска атопии снижает заболеваемость АД на 30%. Антигистаминные препараты нового поколения оказывают положительный терапевтический эффект в лечении обострений атопических заболеваний, которые сопровождаются снижением уровня сенсибилизации и достоверным уменьшением эозинофилов в органах-мишенях.
Дезлоратадин является селективным антагонистом Н₁-рецепторов, в связи с чем лишен побочных эффектов классических антигистаминных средств, обладая при этом рядом преимуществ. Он характеризуется более высоким профилем безопасности благодаря селективности по отношению к Н₁-рецепторам гистамина и незначительному проникновению через гематоэнцефалический барьер. Дезлоратадин связывается с Н₁-рецепторами (неконкурентно), образовавшийся комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие данных лекарственных средств, благодаря которому возможно назначение препарата раз в сутки. Кроме того, при длительном курсе лечения не снижается терапевтическая активность медикаментозной терапии и нет необходимости в ее изменении.
В отличие от антигистаминных препаратов первого поколения, дезлоратадин не имеет седативного эффекта и не оказывает влияния на психомоторные функции. Это препарат, характеризующийся высоким профилем безопасности: он не оказывает кардиотоксического действия и не вызывает изменений интервала QT поскольку не блокирует кальциевые канальцы кардиомиоцитов.
Н.В. Нагорная, Е.В. Бордюгова, А.В. Лебедева (2011) изучили эффективность и безопасность применения отечественного препарата Эдем (дезлоратадин) у детей с АД, выгодным отличием которого от ряда аналогов является более доступная стоимость и отсутствие в составе сиропа ароматизаторов, которые могут вызывать или усиливать аллергию. Применение сиропа Эдем у детей в период обострения АД сопровождалось положительными изменениями самочувствия и состояния кожи, начиная с первых суток лечения, исчезновением клинических симптомов АД легкой степени к 8-м суткам, средней – к 12-м суткам. Быстрое наступление эффекта, отсутствие побочных явлений, сохранение достигнутых результатов у всех детей спустя 2 недели после окончания лечения является основанием для рекомендаций включения Эдема в комплексную терапию и реабилитацию детей с АД.
В.В. Корнева, В.В. Бережной (2013) описали опыт применения препарата Эдем у детей с различной гастроэнтерологической патологией в сочетании с аллергическими реакциями. Опыт авторов свидетельствует о терапевтической эффективности этого препарата, его хорошей переносимости и отсутствии индивидуальных побочных эффектов. Кроме противоаллергической и противовоспалительной активности препарата Эдем, важным является практическое отсутствие побочных реакций на фоне его использования со стороны желудочно-кишечного тракта, что выгодно отличает его от других антигистаминных средств и создает клинические предпосылки для его широкого применения в комплексном лечении аллергических реакций у детей с различными гастроэнтерологическими заболеваниями. Следует отметить, что препарат Эдем выпускается как в таблетированной лекарственной форме, так и в специально предназначенной для использования у детей форме сиропа. В педиатрической практике это особенно важно, поскольку препарат в форме сиропа можно применять, начиная с шестимесячного возраста.

Подготовил Филипп Синичкин

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» №2 (37), червень 2016 р.