10 травня, 2016
Оновлення 2015 року в лікуванні інфекцій сечових шляхів у дітей
Навесні 2015 р. Європейська асоціація урологів (EAU) оновила фахові настанови щодо лікування інфекцій сечових шляхів (ІСШ) у дітей. Декілька нових положень вносять зміни в тактику ведення дітей, що страждають на ІСШ. Тому вважаємо за потрібне зробити акцент на окремих твердженнях і можливостях їх пристосування до умов належної практики в Україні.
Д.Д. ІвановІСШ у дітей – поширена проблема здоров’я; захворюваність на ІСШ є ненабагато нижчою, ніж на інфекції верхніх дихальних шляхів і шлунково-кишкового тракту. Частота ІСШ варіюється залежно від віку та статі. У перший рік життя, переважно в перші 3 міс, ІСШ частіше зустрічаються у хлопчиків (3,7%), ніж у дівчаток (2%), після чого захворюваність змінюється до 3% у дівчаток і 1,1% у хлопчиків. Дитячі ІСШ є найбільш поширеною причиною лихоманки невідомого походження у хлопчиків віком <3 років. Клінічна картина ІСШ у грудних дітей дітей молодшого віку може варіюватися від лихоманки до симптомів із боку шлунково-кишкового тракту та нижніх або верхніх сечових шляхів. Прогноз ІСШ зазвичай сприятливий, але в ранньому дитинстві їх наслідки можуть прогресувати до формування ниркових рубців, особливо в поєднанні з вродженими аномаліями розвитку сечовивідних шляхів. Пізні ускладнення, пов’язані з формуванням ниркових рубців, включають гіпертензію, протеїнурію, пошкодження нирок і навіть хронічну ниркову недостатність, що вимагає діалізу у великої кількості дорослих (LE2а).
Найбільш характерними патогенами є грамнегативні мікроорганізми, головним чином кишкові бактерії. Серед них E. coli є причиною 90% епізодів ІСШ. Грампозитивні бактерії (зокрема, ентерококи і стафілококи) є причиною у 5-7% випадків. Внутрішньолікарняні інфекції представлені ширшим спектром агресивних бактерій, таких як Klebsiella, Serratia і Pseudomonas sp. Стрептококи групи A і B є досить поширеними в новонароджених дітей. Зростає тенденція до відокремлення S. saprophyticus у ІСШ у дітей, хоча роль цієї бактерії досі залишається спірною.
Обструкція та дисфункція є одними з найпоширеніших причин ІСШ. Фімоз є причиною схильності до ІСШ (LE2а). Ентеробактерії, що походять із кишкової флори, колонізують препуціальний мішок, залозисту поверхню та дистальну уретру. Серед цих бактерій є штами E. coli, що експресують фімбрії, які прилипають до внутрішнього шару шкіри крайньої плоті й клітини уроепітелію.
До ІСШ може призвести широкий спектр вроджених аномалій сечових шляхів, що зумовлюють обструкцію: клапани уретри, обструкція мисково-сечовідного сегмента або сечовий застій необструктивного генезу (наприклад, синдром недостатності м’язів живота). Банальніші, але важливі причини ІСШ включають зрощення статевих губ і хронічний запор.
Зв’язок між ураженням нирок та ІСШ є суперечливим. Механізм обструктивної нефропатії очевидний, але менш помітні зміни відбуваються за наявності везикоуретрального рефлюксу (ВУР). Необхідними компонентами для розвитку ураження нирок є ВУР, внутрішньонирковий рефлюкс та ІСШ. Усі ці фактори повинні діяти разом в ранньому дитинстві, коли нирка, що росте, імовірно, є сприйнятливою до паренхіматозних інфекцій. Пізніше в дитинстві наявність бактеріурії, напевно, не має стосунку до прогресування наявних рубців або вона дуже рідко є причиною формування нових рубців. Слід зазначити, що багато так званих рубців насправді є диспластичною нирковою тканиною, яка розвинулася в утробі.
ІСШ можуть бути класифіковані як перший епізод чи рецидив або відповідно до тяжкості перебігу (легкий або тяжкий).
В Україні традиційно використовують класифікацію за тривалістю ІСШ (гострі – менше 3 міс, хронічні – понад 3 міс) та нозологічною формою: цистит, пієлонефрит та ІСШ без уточнення топіки. В Європі вважають за потрібне диференціювати тяжкі та прості форми ІСШ, тому що певний ступінь серйозності симптомів визначає ступінь терміновості, з якою мають бути проведені дослідження та лікування (табл. 1).
Тяжка ІСШ пов’язана з наявністю лихоманки >39 °C, поганим самопочуттям, персистуючим блюванням і помірною або тяжкою дегідратацією.
Легкі ІСШ: дитина з простою ІСШ може мати тільки м’яку лихоманку, має змогу пити та приймати ліки внутрішньо. Дитина несильно або взагалі не зневоднена і має хороший очікуваний рівень відповіді на терапію. Коли очікується низький рівень відповіді на терапію, дитину треба вести як таку, що має тяжку ІСШ.
Фізикальне обстеження
Обов’язковим є огляд на предмет наявності фімозу, зрощення статевих губ, ознак пієлонефриту, епідідімоорхіту і стигм розщеплення хребта (spina bifida), наприклад ділянок із надмірним оволосінням на шкірі крижів. Відсутність лихоманки не виключає наявність інфекційного процесу.
Лабораторні аналізи
Остаточний діагноз інфекції в дітей вимагає отримання позитивної культури сечі. Позитивний посів сечі визначається як присутність >100 000 КУО/мл одного патогену. Надлобкова аспірація із сечового міхура – найбільш чутливий метод. Хоча сеча може бути отримана в 23-99% випадків, проте в нашій країні цей метод майже не використовується. Катетеризація сечового міхура – це також дуже чутливий метод, однак існує ризик зараження внутрішньолікарняними збудниками. Щодо пластикового мішка, який кріпиться до геніталій, то проспективні дослідження показали високу частоту хибнопозитивних результатів із рівнем 85-99%.
Наявність піурії (>5 лейкоцитів у полі зору для хлопчиків) і бактеріурії у свіжому зразку сечі є значущими для клінічного діагнозу ІСШ.
Наявність інших біохімічних маркерів у зразку сечі корисна для постановки діагнозу ІСШ. Найбільш частими маркерами є нітрити та лейкоцитарна естераза, вони, як правило, об’єднані у стік-тесті (індикаторній смужці).
Нітрити – це продукт деградації нітратів у бактеріальному метаболізмі, зокрема у грамнегативних бактерій. У разі інфекції, що викликана грампозитивними бактеріями, тест може бути негативним. Нітритний тест має певні обмеження, а саме:
• не всі уропатогени перетворюють нітрат на нітрит, наприклад палички P. aeruginosa або ентерококи;
• навіть нітритпродукуючі патогени можуть показати негативний результат тесту за короткий час транзиту через сечовий міхур у випадках високого діурезу та розведення сечі, наприклад у новонароджених;
• нітритний тест має чутливість лише 45-60%, але дуже хорошу специфічність (85-98%).
Лейкоцитарна естераза – продукт активності лейкоцитів. Тест для лейкоцитарної естерази має чутливість 48-86% і специфічність 17-93%. Поєднання нітритного тесту й тесту лейкоцитарної естерази підвищує чутливість і специфічність, але зумовлює ризик отримання хибнопозитивних результатів. Стік-тест став корисним для швидкого та надійного виключення наявності ІСШ, якщо обидва показники нітритів і лейкоцитарної естерази є негативними. Якщо тести позитивні, то краще підтвердити результати у поєднанні з клінічними симптомами й іншими тестами.
Бактеріурія без піурії може зустрічатися при бактеріальному забрудненні, колонізації (безсимптомна бактеріурія) та зборі зразка до настання запальної реакції. У таких випадках доцільно повторити аналіз сечі через 24 год, щоб прояснити ситуацію. Навіть у дітей із лихоманкою та позитивною культурою сечі відсутність піурії може поставити під сумнів діагноз ІСШ. Має бути розглянута наявність безсимптомної бактеріурії із супутнім септичним вогнищем, що спричинило гарячковий синдром.
Бактеріурію без піурії виявляють у 0,5% зразків. Піурія без бактеріурії може бути пов’язана з незавершеним протимікробним лікуванням ІСШ, сечокам’яною хворобою та сторонніми тілами й інфекціями, викликаними мікобактерією туберкульозу та іншими бактеріями, наприклад C. trachomatis.
Таким чином, сама лише бактеріурія або піурія не може вважатися надійним параметром для діагностики або виключення ІСШ. З усіх цих причин у новонароджених і дітей віком <6 міс піурія, бактеріурія або нітритний тест окремо мають мінімальну прогностичну цінність для ІСШ (LE3). У дітей старшого віку піурія з позитивним нітритним тестом є надійнішою для діагностики ІСШ з позитивною прогностичною цінністю 98%.
Поєднання бактеріурії та піурії при гарячці в дітей із результатами >10 лейк/мм3 і >50 000 КУО/мл у зразку, зібраному шляхом катетеризації, є ознакою ІСШ і відрізняє інфекцію та забруднення.
С-реактивний білок (СРБ) хоч і є неспецифічним для дітей із лихоманкою та бактеріурією, проте може бути корисним у диференційній діагностиці між гострим пієлонефритом та іншими причинами бактеріурії. СРБ вважається діагностично значущим при концентрації >20 мкг/мл.
Візуалізація сечових шляхів
УЗД стало дуже корисним методом у дітей через його безпеку, швидкість і високу точність у визначенні анатомії та розмірів ниркової паренхіми і збиральної системи. Цей метод є суб’єктивним, отже, залежить від виконавця і не дає ніякої інформації про функції нирок. Втім, рубці можуть бути ідентифіковані, хоча і не так добре, як при скануванні з Tc‑99m димеркаптосукциновою кислотою – DMSA (LE2а). Ця методика зарекомендувала себе як дуже чутлива. Екскреторна урографія має призначатися лише у випадку, коли зображення повинне бути уточнене морфологічно (LE2а). Сканування з Тс‑99m DMSA вважається більш чутливим, ніж екскреторна урографія та УЗД, у виявленні ниркових рубців.
Звичайна мікційна цистоуретрографія (мікційна цистографія – МЦ) є рентгенологічним дослідженням нижніх сечових шляхів і особливо ВУР, яке найбільш широко використовується. Вона вважається обов’язковою при оцінюванні ІСШ у дітей <1 року. Основними недоліками є ризик інфікування, необхідність ретроградного заповнення сечового міхура та можливий шкідливий вплив радіації на дітей. Останніми роками використовується цифрова низькодозова рентгенівська МЦ для оцінки наявності ВУР у дівчаток із метою мінімізації впливу радіологічного опромінення. МЦ є обов’язковою при оцінюванні фебрильних ІСШ у дітей навіть за наявності нормальних даних УЗД. До 23% цих пацієнтів можуть мати ВУР.
Радіонуклідна цистографія (непряма) виконується шляхом продовження періоду сканування після ін’єкції Тс‑99m діетилентріамінпентаацетату (DTPA) або меркаптоацетилтригліцину (MAG‑3) у рамках динамічної ренографії. Вона є привабливою альтернативою звичайній цистографії, особливо при веденні пацієнтів із рефлюксом, через нижчу радіаційну дозу. Недоліками є низька розподільна здатність зображення і труднощі у виявленні аномалій нижніх сечовивідних шляхів.
Цистосонографія – мікційне УЗД із посиленням контрастною речовиною, яке було запропоноване для діагностики ВУР без опромінення. Подальші дослідження необхідні для визначення ролі цього нового методу візуалізації при ІСШ.
Екскреторна урографія залишається цінним інструментом при оцінюванні сечовивідних шляхів у дітей, але її використання при ІСШ є спірним, крім випадків, якщо попередні методи візуалізації продемонстрували аномалії, які потребують подальшого вивчення. Основними недоліками в дітей є ризики виникнення побічних ефектів внаслідок впливу контрастних засобів та опромінювання. Втім, роль екскреторної урографії знижується зі зростанням технічної переваги КТ і МРТ. Однак показання до їх застосування досі обмежені при ІСШ.
У разі підозри на дисфункцію сечовипускання, наприклад при нетриманні сечі, наявності залишкової сечі, збільшенні товщини стінки сечового міхура, треба розглянути доцільність уродинамічної оцінки з урофлоуметрією, цистометрією, дослідженням тиску сечотоку й електроміографією.
Після більше ніж двох епізодів ІСШ у дівчаток і одного – у хлопчиків мають проводитися дослідження згідно з наведеним алгоритмом (рис. 1), але не у випадку безсимптомної бактеріурії. Необхідність DTPA/MAG‑3-сканування визначається результатами УЗД, особливо якщо є підозра на обструктивне ураження.
Супровід хвороби
Лікування має чотири основні цілі:
• усунення симптомів і ліквідація бактеріурії в гострому епізоді;
• профілактика ниркових рубців;
• запобігання рецидивуючій ІСШ;
• корекція супутніх урологічних пошкоджень.
Тяжкі ІСШ
Тяжка ІСШ, що розглядається в Україні як нозологічна форма «пієлонефрит», потребує адекватного відновлення дефіциту рідини парентеральним шляхом і відповідного антимікробного лікування, бажано цефалоспоринами (третього покоління). Якщо грампозитивні організми є причиною ІСШ, корисно призначити аміноглікозиди в поєднанні з ампіциліном або амоксицилін/клавуланат (LE2а). Антимікробна терапія повинна розпочинатися на емпіричній основі, проте має корегуватися відповідно до результатів культури в якнайкоротші строки. У пацієнтів з алергією на цефалоспорини можуть бути використані азтреонам або гентаміцин. У разі необхідності призначення аміноглікозидів їх сироваткові рівні повинні контролюватися для корекції дози. Слід уникати застосування хлорамфеніколу, сульфонамідів, тетрациклінів, рифампіцину, амфотерицину В і хінолонів. Застосування цефтріаксону також слід уникати через його небажаний побічний ефект – розвиток жовтяниці.
Фторхінолони можуть призвести до токсичного ураження хряща, але, якщо необхідно, можуть бути використані як друга лінія терапії при лікуванні серйозних інфекцій, тому що несприятливі події з боку опорно-рухового апарату мають помірну інтенсивність та є перехідними. З огляду на безпеку в перші 24-36 год має бути призначено парентеральне лікування. Коли дитина перестає лихоманити і здатна приймати рідину, їй можна призначати пероральний антибіотик для завершення 10-14 днів лікування, що може бути продовжене в амбулаторних умовах. На практиці використовується парентерально цефалоспорин третьої генерації упродовж 3-4 днів, потім цефікс протягом 7-10 діб. Це забезпечує низку переваг, таких як менший психологічний вплив на дитину, більший комфорт для всієї родини, є дешевшим, добре переноситься та може запобігати опортуністичним інфекціям.
У дітей віком <3 років, які відчувають труднощі в прийомі пероральних препаратів, видається доцільним парентеральне лікування протягом 7-10 днів, що має аналогічні результати, наприклад цефіксом.
Якщо є істотні відхилення в сечовому тракті (наприклад, ВУР, обструкція тощо), повинна бути розглянута доцільність урологічного втручання. Якщо ниркові рубці не виявлено, педіатр має проводити ретельне спостереження за пацієнтом в очікуванні наслідків, таких як гіпертензія, порушення функції нирок і рецидивуюча ІСШ.
Огляд лікування ІСШ із гіпертермією (пієлонефриту) у дітей представлено на рисунку 2, дозування антибактеріальних препаратів наведено в таблиці 3.
В Україні нітрофурантоїн не використовується для профілактики після перенесеного пієлонефриту. Згідно з наказом МОЗ України від 03.11.2008 р. № 627 «Про затвердження протоколу лікування дітей з інфекціями сечової системи і туболоінтерстиціальним нефритом» призначають фурамаг у дозі 1 мг/кг тривалістю 3-6 міс, рідше – бактрим. Фурамаг показав високу ефективність за результатами рандомізованого контрольованого дослідження «ДАРМИС» (2012), що стало підставою для формування доказових даних про його застосування. Останнім часом для дівчаток віком >6 років із наявними вульвовагінітами використовують також ніфурател у вигляді профілактичного лікування.
Крім уроантисептиків, профілактичний ефект мають деякі фітопрепарати, отримані за концепцією фітонірингу, яка гарантує стабільний склад основних біологічно активних сполук лікарських рослин у кожній дозі препарату, а також ґрунтується на доказовій базі. Найбільш дослідженим серед фітопрепаратів на цей час є Канефрон® Н (Bionorica). Стандартизовані компоненти з листя розмарину, кореня любистку та трави золототисячнику мають комплексний вплив на сечовивідну систему: пригнічують запальну реакцію, покращують уродинаміку за рахунок спазмолітичної та сечогінної дії, мають антибактеріальний ефект. У дослідженні професора Д.Д. Іванова, В.І. Назаренко, С.В. Кушніренко (2003) було показано, що використання Канефрону Н із метою профілактики загострень хронічного пієлонефриту на тлі ЦД 2 типу істотно знижує частоту рецидивів. У цілому профілактична ефективність Канефрону Н була співставна з такою в пацієнтів, які отримували профілактичні дози уроантисептиків. На відміну від останніх терапія фітопрепаратом характеризувалася кращою переносимістю й додатковим антипротеїнуричним ефектом.
Прості ІСШ
Простими ІСШ (цистит) вважаються інфекції низького ризику в дітей. Емпіричне лікування пероральними препаратами (триметоприм, пероральні цефалоспорини або амоксицилін/клавуланат) рекомендується згідно з місцевими даними про резистентність флори. Тривалість перорального лікування при неускладнених ІСШ має становити 5-7 днів (LE1b). Єдина парентеральна доза може бути використана у випадках сумнівної/слабкої відповіді та з нормальною будовою сечових шляхів (LE2а). Якщо відповідь слабка або розвиваються ускладнення, дитина повинна бути направлена в лікарню для парентерального лікування (що свідчить про високу імовірність пієлонефриту). Для зменшення/ліквідації ургентності застосовують ріабал.
В Україні для лікування циститу традиційно використовують уроантисептики, що не входять до рекомендацій EAU через обмеження доказової бази. Проте фурамаг для всіх вікових груп і макмірор у старшої вікової групи є препаратами першого вибору з тривалістю призначення 5 діб при першому епізоді та 7 діб – при рецидиві інфекції. В Україні є обов’язковим обстеження на наявність хламідійної, уреаплазменної, мікоплазменної та трихомонадної інфекцій за титрами антитіл IgG при рецидиві циститу та проведення мікційної цистограми. Інстиляції в сечовий міхур є виправданими в обмеженого контингенту дітей.
Профілактика
Якщо має місце підвищений ризик розвитку пієлонефриту, наприклад ВУР і рецидивна ІСШ, рекомендуються низькі дози антибактеріальних препаратів (LE2а). В Україні для цього застосовується фурамаг, рідше – макмірор та бактрим. Вони також можуть бути використані після гострого епізоду ІСШ до того, як буде завершено діагностичне обстеження.
Особливе місце належить фітотерапії, що в дітей в Україні регламентує вищезгаданий наказ МОЗ. Єдиним препаратом, рекомендованим до застосування у дітей, є Канефрон® Н, який призначається як під час активних проявів ІСШ, так і для профілактичного лікування протягом 2-3 міс. При цьому якщо з профілактичною метою використовується 1/3 добової дози уроантисептика, то доза фітопрепарату Канефрон® Н не змінюється. Його призначення зумовлюється передусім протизапальним, протимікробним і спазмолітичним ефектом, добрим профілем безпеки, а також наявністю доказової бази клінічних випробувань.
Примітка: основна частина матеріалу являє cобою скорочений зміст настанов EAU (M. Grabe et al. Guidelines on Urological Infections, 2015).