11 квітня, 2016
Інфекційний мононуклеоз у дітей: особливості сучасної клініки, імуногенезу, лікування
Інфекційний мононуклеоз (ІМ) – це поліетіологічне інфекційне захворювання, яке включає в себе такий синдромокомплекс: тривалу лихоманку, системну лімфаденопатію, гострий тонзиліт, аденоїдит, гепатомегалію, спленомегалію, характерні гематологічні зміни (лейкоцитоз, лімфоцитоз, моноцитоз, наявність специфічних клітин, які називаються «атипові мононуклеари» або «віроцити») та викликається вірусами з родини герпесвірусів (переважно вірусом Епштейна-Барр).
Вірус Епштейна – Барр (ВЕБ) спричиняє всі випадки серопозитивного ІМ і більшість – серонегативного. За даними різних авторів, він викликає від 75 до 97% усіх випадків хвороби. Іншими збудниками серонегативного ІМ можуть бути цитомегаловірус, Тoxoplasma gondii, вірус краснухи, гепатиту А, В, герпесвірус людини 6-го типу (HHV-6), герпесвірус людини 1-го (HHV-1), 2-го (HHV-2), 7-го типу (HHV-7), аденовірус, вірус імунодефіциту людини (HIV).
За даними епідеміологічних досліджень і за нашими спостереженнями, поширеність ІМ серед дітей зростає. За даними ВООЗ, щороку ВЕБ інфікується від 16 до 800 осіб на 100 тис. населення, >50% дітей перших 10 років життя; 80-90% дорослих мають специфічні до вірусу антитіла (АТ) як маркер попереднього інфікування. За даними різних дослідників, рівень інфікованості дитячого населення в сумарній захворюваності сягає 65-80%. Виняток становлять діти перших 6 міс життя, які захищені материнськими антитілами. До кінця першого року життя антитіла знаходять у 17% дітей. Максимальна захворюваність на ІМ припадає на дітей віком 3-10 років, які у 50% випадків переносять захворювання в маніфестній формі, інша частина населення – в атиповій (стертій або латентній формі). До вікових особливостей перебігу ІМ слід віднести закономірну динаміку співвідношення клінічно маніфестних і латентних форм. У дітей перших двох років життя частка латентних форм сягає 90%, у дітей віком 3-10 років вона знижується до 30-50%.
Клінічні прояви та патогенез інфекції – це результат імунного двобою між інфікованими В-лімфоцитами та цитотоксичними лімфоцитами (ЦТЛ). Гарячка при ІМ є результатом вивільнення цитокинів ураженими вірусом В-лімфоцитами. Проліферація останніх у тканинах моноцитарно-фагоцитарної системи лежить в основі патогенезу інших опорних клінічних проявів: системної лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, фарингіту, гематологічних порушень. Тонзиліт і аденоїдит при ІМ розвиваються як за рахунок безпосередньої дії вірусу, так і в результаті активації бактеріальної мікрофлори слизової оболонки носо- та ротоглотки. ВЕБ зберігається в організмі господаря після первинної інфекції в невеликий кількості довічно. ЦТЛ та NK-клітини обмежують первинну інфекцію та утримують пул безсмертних ВЕБ-інфікованих В-лімфоцитів під контролем. Однак якщо будь-який елемент імунної відповіді порушений, маленький пул інфікованих клітин може розширюватися, що призводить до розвитку лімфопроліферативного захворювання (ЛПЗ), Х-зчепленого ЛПЗ, онкологічної, системної гематологічної патології при зниженій імунній відповіді. І навпаки, якщо відповідь занадто активна, може спостерігатися фатальний ІМ, апроліферація, апластична анемія, гіпогамаглобулінемія, некротизуючий васкуліт.
Дослідження показали, що у дітей, хворих на ІМ, має місце значне пригнічення продукції інтерферону–IFN (як загального, так і його фракцій, особливо IFN-α та IFN-γ), що в подальшому створює умови для тривалого рецидивуючого перебігу захворювання та формування хронічної форми інфекції.
За результатами наших досліджень, під час обстеження 153 дітей віком від 4 міс до 18 років, хворих на інфекційний мононуклеоз ВЕБ-етіології, при надходженні до стаціонару реєстрували підвищення рівня IFN-γ у сироватці крові у 94%, зниження – у 6%. У динаміці захворювання мала місце тенденція до нормалізації рівня IFN-γ у сироватці крові, та в жодної дитини його рівень не сягнув референтного значення, залишаючись підвищеним. Зниження рівня IFN-α у сироватці крові відзначалося в 53% обстежених, підвищення – у 42%, в межах референтного значення – 5%. У динаміці захворювання рівень IFN-α у сироватці крові досягнув референтного значення лише у 33,3% хворих, у 66,7% його значення залишалося нижче референтного. У гострому періоді ІМ у всіх наших хворих ми спостерігали істотне підвищення вмісту як про-, так і протизапальних інтерлейкінів: IЛ-1β – у 18 разів; IЛ-2 – у 5,4 раза; IЛ-3 – у 3,7 раза; IЛ-4 – у 7,7 раза; IЛ-6 – у 20 разів; IЛ-10 – у 1,8 раза; TNF-α – у 1,3 раза порівняно з референтними значеннями (p<0,05).
При госпіталізації до стаціонару у наших дітей відмічено підвищення рівня основних маркерів апоптозу. Так, рівень Fas/Apo-1 перевищував контрольне значення в 2,9 раза; рівень Bcl-2 був підвищений в 2,3 раза; рівень Bax – в 3,2 раза; рівень INF-γ – в 3,1 раза; рівень TNF-α – в 3 рази; рівень аннексіна V (Аnn V) – в 2,5 раза (p<0,05).
При ефективному типі імунної відповіді, що приводить до одужання у 18,9% обстежених нами пацієнтів, відзначалася активація клітинної та гуморальної ланок імунітету, яка проявилася збільшенням рівня експресії CD3+-лімфоцитів у 1,5 раза, CD4+ – у 2,7 раза, CD7+ – у 2,6 раза, CD16+ – у 2,9 раза, СD25+ (IL-2) – у 5,5 раза, CD45RA+ – в 4,8 раза, СD95+ (Fas) – у 9,8 раза, CD20+ – у 3,9 раза, CD22+ – у 7 разів і підвищенням рівня експресії мембранних імуноглобулінів (mIg) – mIgM – у 3,5 раза і mIgD – у 2,6 раза (p<0,01). При катамнестичному спостереженні за цими дітьми впродовж 1 року після перенесеного ІМ рецидиви в них не розвинулися, захворювання закінчилося «клінічним одужанням», гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) відмічалися рідко. У 21,7% обстежених відзначалася помірна активація клітинної ланки і помірна недостатність гуморальної ланки імунітету – підвищення рівня експресії кластерів диференціювання – CD3+ в 1,6 раза, CD7+ – у 2,2 раза, CD8+ – у 4 рази, CD16+ – у 2, 4 раза, CD25+(IL-2) – у 3,7 раза, CD45RA+ – у 1,9 раза, CD95+ (Fas маркера) – у 4,1 раза (p<0,05). Рівень експресії CD4+ був знижений у 2,4 раза, CD20+ – в 4,5 раза, CD22+ В – у 1,9 раза (p<0,05). Рівень експресії мембранних імуноглобулінів mIgА був знижений у 2,7 раза, mIgG – у 2,8 раза (p<0,05). У катамнезі хронічна форма Епштейна-Барр вірусної інфекції (ЕБВІ) сформувалася у 15% цих пацієнтів, у решти дітей захворювання закінчилося «клінічним одужанням». Діти з цієї групи 2-3 рази за рік хворіли на ГРЗ легкого та середнього ступеня тяжкості. Хронічна форма ЕБВІ, яка розвинулась у частини дітей, проявлялася збереженням симптомів інфекційного мононуклеозу впродовж 6-9 міс, збереженням протягом цього часу лімфаденопатії, переважно збільшенням тонзилярних лімфатичних вузлів, гепатомегалією, тонзилітом. У 40,5% пацієнтів ми реєстрували пригнічення клітинної та посилення гуморальної ланки імунної відповіді – зниження рівня експресії основних маркерів лімфоцитів: CD3+ – у 1,9 раза, CD4+ – у 3,6 раза, CD7+ – у 2 рази, CD8+ – у 1,9 раза, СD16+ – у 1,8 раза, CD25+ (IL-2) – у 2,1 раза, CD45RA+ – у 2,2 раза, CD95+ (Fas маркеру) – у 2,4 раза та підвищення рівня експресії CD20+ у 3,5 раза, CD22+ – у 6,2 раза, mIgА і mIgG – у 3,6 раза, mIgM – у 7,7 раза, mIgD – у 6,6 раза (p<0,05). У катамнезі у 62% цих дітей сформувалася хронічна активна форма ЕБВІ, яка характеризується мононуклеозоподібним синдромом, що зберігається протягом більше ніж 6 міс, тривалою генералізованою лімфаденопатією, аденоїдитом, тонзилітом, гепатомегалією, у деяких хворих – гепатитом, гломерулонефритом, пневмонією, серозним менінгітом, енцефалітом, міокардитом. У 18,9% обстежених ми відзначали недостатність клітинної та гуморальної ланки імунітету: зниження рівня експресії всіх маркерів CD Т- і В-лімфоцитів від 1,5 до 4,5 раза і рівня всіх мембранних імуноглобулінів від 1,8 до 3,3 раза (p<0,05). У всіх цих дітей при катамнестичному спостереженні діагностовано хронічну форму ЕБВІ, часті повторні епізоди ГРЗ, наявність не характерних раніше герпетичних уражень шкіри та слизових оболонок, тривалий субфебрилітет і фебрилітет, астенічний синдром.
Основними клінічними симптомами типового інфекційного мононуклеозу є: інтоксикаційний синдром, тривала лихоманка, системна лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, гострий тонзиліт, аденоїдит, синдром екзантеми, синдром гепатиту, гематологічні зміни.
Незважаючи на характерний симптомокомплекс, у лікарів багатьох спеціальностей виникають труднощі при встановленні діагнозу ІМ. Серед обстежених нами 243 хворих з інфекційним мононуклеозом ВЕБ-етіології у віці від 4 міс до 18 років, що були госпіталізовані до Київської міської дитячої клінічної інфекційної лікарні за період 2009-2015 рр., встановлено діагноз ІМ при направленні до стаціонару лише у 48,2% хворих. 40,5% пацієнтів отримували діагноз тонзиліт, 6,3% – ГРЗ, по 1% – гепатит, герпесвірусна інфекція, нейроінфекція, скарлатина, краснуха, що свідчить про недостатню обізнаність фахівців у питанні діагностики та клінічних проявів ІМ у дітей.
Інкубаційний період при ІМ триває від 4 до 15 днів. Спочатку можуть спостерігатися продромальні явища (помірний головний біль, млявість) упродовж 3-5 днів. Потім з’являються основні клінічні прояви: лихоманка, біль у горлі, тонзиліт, фарингіт, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, гепатит, висип на шкірі. Лихоманка зазвичай спостерігається протягом 5-10 днів, але може триматися 2 тижні і довше. Температура часто підвищується до 39-40 оС. Однак у хворих молодшого віку відмічається субфебрильна температура тіла, а в деяких дітей захворювання може перебігати за нормальної температури тіла. Немає чіткої кореляції між характером температурної кривої та вираженістю інших клінічних симптомів захворювання. У всіх обстежених нами пацієнтів захворювання розпочиналося гостро, із загальноінфекційного синдрому, який проявлявся у загальній слабкості, кволості, нездужанні (100%); зниженні апетиту (75%), головному болі (83,3%), нудоті (50%), у дітей із тяжкими формами – артралгії, міалгії, блюванні. Ступінь вираженості інтоксикаційного синдрому залежав від тривалості та тяжкості захворювання. Порушення з боку центральної нервової системи (ЦНС) спостерігалися також у всіх 100% дітей, вони проявлялися емоційною лабільністю, плаксивістю, підвищеною збудливістю, негативною реакцією на огляд, кволістю (100%), порушенням сну (66,7%). Лихоманка спостерігалася в усіх обстежених нами пацієнтів. Підвищення температури тіла до 38 оC реєстрували у 37%; 38,1-39 оC – у 35,2%; 39-41 оC – у 27,8% пацієнтів. Лихоманка трималася від 1 до 32 днів, середня тривалість лихоманки в наших хворих становила 3,3±0,23 дня. Біль у горлі є типовою ознакою ІМ. При огляді ротоглотки завжди відмічається збільшення піднебінних мигдаликів та язичка за рахунок їх набряку. Іноді мигдалики настільки збільшені, що стикаються між собою. Унаслідок ураження носоглоткового мигдалика відмічається закладеність носа, утруднене носове дихання, здавленість голосу і хрипляче дихання напіввідкритим ротом, пастозність обличчя та повік. Задня стінка глотки також набрякла, гіперемійована, зі збільшеними фолікулами (гранульозний фарингіт), вкрита густим слизом. На мигдаликах у перші дні хвороби, а іноді через 3-4 дні можуть з’явитися нашарування різної величини та характеру. При ІМ можуть бути такі варіанти тонзиліту: катаральний, фолікулярний, лакунарний, фібринозний, виразково-некротичний, який зазвичай зумовлений активацією супутньої бактеріальної флори.
У всіх наших хворих спостерігалося ураження ротоглотки у вигляді закладеності носа – 86,8% дітей, набряку обличчя та повік – 52,8%, утруднення носового дихання – 75,5%, виділень із носа – 47,2%, «храпу» під час сну – 50%. У всіх 100% дітей мав місце гострий тонзиліт, який проявлявся дискомфортом, болем у горлі при ковтанні, гіперемією слизової оболонки ротоглотки, зернистістю м’якого піднебіння, дужок, бугристістю задньої стінки глотки. На момент госпіталізації нашарування на мигдаликах спостерігалися у 81,7% хворих. Із них у 65,3% вони були гнійними, у 14,7% – плівчастими, у 20% – «творожистими». У 18,3% хворих не було нашарувань на мигдаликах, у них відмічалася лише гіперемія і набряклість слизової оболонки ротоглотки – катаральний тонзиліт. Лімфоаденопатія є важливою ознакою ІМ. Характерним є збільшення шийних лімфовузлів, вони щільні, чутливі при пальпації, розміром від 1 до 4 см в діаметрі. Можливе збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів, що призводить до утруднення дихання. При збільшенні мезентеріальних лімфовузлів з’являється гострий біль у животі. Лімфаденопатія може тривати від декількох днів до декількох тижнів і навіть місяців. Вона найбільш виражена впродовж перших 2-х тижнів від початку хвороби, зникає пізніше за інші патологічні прояви. Для ІМ характерною є генералізована (системна) лімфаденопатія із залученням у патологічний процес аксилярних, пахових, підключичних, мезентеріальних, у деяких випадках середостінних і бронхолегеневих лімфовузлів. Серед обстежених нами пацієнтів ураження лімфоїдної тканини виявлене в усіх хворих. Системний характер лімфаденопатія мала у 76,7% дітей. Переважно відмічалося збільшення підщелепних (73,3%), передньо-, задньошийних (83,3%) та пахових груп (50%) лімфатичних вузлів. Також були збільшені й інші групи лімфовузлів – підпахвинні (50%), потиличні, надключичні та підключичні (41,7%) лімфовузли. У період розпалу хвороби, переважно на 2-3-й тиждень, у хворих виявляють збільшення печінки та селезінки. Гепатомегалія відмічається у більшості хворих. Максимальних розмірів печінка при ІМ сягає на 4-10-й день захворювання. При її пальпації визначається помірна болючість. Іноді з’являється помірна жовтушність шкіри та склер, гіпербілірубінемія. Невелике збільшення активності трансаміназ у сироватці крові спостерігається у 70-80% хворих на ІМ. Жовтяничні форми хвороби зустрічаються у 5-10% випадків. Тривалість жовтяниці становить близько 1-2 тижнів. Спленомегалія відмічається приблизно в кожного другого хворого. Збільшення селезінки спостерігається частіше на 2-3-му тижні захворювання. Воно може бути помірним, у деяких хворих спленомегалія значна, але перебігає безсимптомно. У рідкісних випадках описаний розрив селезінки, який призводить до крововиливу, шоку або смерті. Він може бути спровокований травмою, фізичним навантаженням. Серед обстежених нами пацієнтів основними проявами залучення в патологічний процес печінки були гепатомегалія (86%), біль у животі (22,2%), зниження або відсутність апетиту (74,9%), біль у правому підребер’ї (28%), нудота (50,2%), жовтяниця (5,7%). Спленомегалія клінічно відмічалася у 50,2% хворих. Нашими дослідженнями встановлено, що основними біохімічними маркерами ураження печінки в дітей з ІМ ВЕБ-етіології є підвищення рівня аланінамінотрансферази – АЛТ (у всіх хворих) й аспартатамінотрансферази – АСТ (83,3% хворих), лактатдегідрогенази – ЛДГ (64,6% хворих), гамаглутамілтрансферази – ГГТ (50,2% хворих), лужної фосфатази – ЛФ (77% хворих). Особливістю ураження печінки в дітей з ЕБВІ за даними УЗД є її збільшення (у 81,3% дітей), підвищення ехогенності (у 33%), наявність лімфатичних вузлів у воротах печінки (у 53,6%) та поєднане збільшення селезінки (у 73,2%) з підвищенням її ехогенності (у 22% хворих).
У 3-19% хворих зустрічається висип на шкірі. Він з’являється у розпалі захворювання, переважно на тулубі та руках, тримається декілька днів, за характером може бути плямисто-папульозним (короподібним), дрібнокрапковим (скарлатиноподібним), еритематозним, уртикарним, геморагічним. На слизовій оболонці ротової порожнини з’являється енантема близько у 20% хворих. У 1967 р. Пулен і Пател описали появу висипу у хворих на ІМ, які отримували ампіцилін. Висип був мідно-червоного кольору, розповсюджувався по всій поверхні тіла. Він тримався протягом тижня. Висип може бути пов’язаний також із лікуванням препаратами, які походять від ампіциліну: амоксициліном, амоксиклавом та іншими. Серед обстежених нами пацієнтів екзантема зустрічалася у 27% хворих, переважно у дітей, що приймали в домашніх умовах ампіцилін або його похідні. У 3% дітей виникнення екзантеми не було пов’язаним із прийомом антибактеріальних препаратів та інших лікарських засобів. У більшості хворих висип з’являвся на 5-8-й день від початку лікування і зберігався впродовж 10-14 днів. Переважав кореподібний рясний висип (50,8%) середніх та/або великих розмірів по всій поверхні тіла, у більшості пацієнтів висип мав зливний характер. У 26,1% характер висипу був геморагічний. У 23,1% зустрічався скарлатиноподібний висип.
Для ІМ у периферичній крові характерний помірний лейкоцитоз (до 15-30×109/л), іноді може бути нормальний вміст лейкоцитів і навіть лейкопенія. Відзначається збільшення лімфоцитів та моноцитів. Швидкість зсідання еритроцитів (ШЗЕ), як правило, помірно збільшена (до 20-30 мм/год). На початку хвороби у більшості хворих знижується кількість сегментоядерних та збільшується вміст паличкоядерних нейтрофілів. Найбільш характерною ознакою ІМ з боку крові є наявність атипових мононуклеарів (віроцитів). У перші дні хвороби віроцити можуть бути відсутні. Вони з’являються в крові у розпалі ІМ – на 2-му тижні захворювання – і виявляються протягом 2-3 тижнів, а іноді й декількох місяців. Кількість віроцитів коливається від 5-10 до 50% і вище. У поодиноких випадках ІМ майже всі мононуклеари виявляються атиповими. Характерний прямий зв’язок між кількістю віроцитів та тяжкістю хвороби. ШЗЕ помірно прискорена. Можливі гемолітична анемія, тромбоцитопенія, рідше тромбоцитоз. Гемограма зазвичай нормалізується пізніше клінічного одужання, гематологічні зміни спостерігаються до 5-6-го тижня хвороби, у деяких випадках лімфо- і моноцитоз може тривати до 4-6 місяців. Наявність віроцитів у загальному аналізі крові не є патогномонічною ознакою ІМ, вони можуть виявлятися при інших вірусних захворюваннях. Бувають випадки, коли в гемограмі відсутні атипові мононуклеари або їх менше 5-10%.
Гематологічні порушення спостерігалися у всіх обстежених нами дітей. У крові 73,3% хворих відзначався помірний лейкоцитоз (14,4±3,5×109/л), лімфоцитоз – у 88,3%, моноцитоз – 83,3%. У 61,7% хворих виявлені атипові мононуклеари, їх кількість у периферичній крові коливалася від 10 до 55%, ШЗЕ була прискореною у 70% (25±5,2 мм/год).
У більшості пацієнтів (81,7%) у мазках із ротоглотки й носу та змивах із носогорла на вірусний антиген виділена патогенна мікрофлора: у 32,7% – золотистий стафілокок; 26,5% – гемолітичний стрептокок; 18,4% – гриби роду Candida; у 10,2% хворих виявлені антигени вірусів парагрипу, 12,2% – аденовірусів.
У середньому захворювання триває 2-4 тижні, пацієнт одужує поступово, але астенічний синдром, зсув лейкоцитарної формули крові вправо, гепатомегалія, спленомегалія, лімфаденопатія можуть утримуватися декілька місяців, перш ніж самопочуття повністю відновиться. Якщо в дитини після перенесеного ІМ зазначені симптоми спостерігаються впродовж 6 місяців і довше, то формується хронічний інфекційний мононуклеоз.
Існують форми захворювання, які відрізняються від типового перебігу хвороби. До атипового перебігу ІМ належать випадки, коли проявляються лише деякі типові симптоми з усього синдромокомплексу або домінують ознаки, які не є типовими: екзантема, жовтяниця, симптоми ураження нервової системи та ін. Описано вісцеральні форми з ураженням окремих органів (нервові, легеневі, серцеві, шлунково-кишкові, печінкові, ниркові). У деяких хворих розвивається спазматичний кашель. При цьому рентгенологічні дані вказують на атипову пневмонію. Може бути випіт у плевру. З боку нервової системи при ІМ описують випадки розвитку серозного менінгіту, енцефаліту, поліневриту (синдром Гійєна-Барре), мієліту, невриту черепних нервів, мозочкової атаксії, підгострого склерозуючого паненцефаліту, психозу та лімфоми ЦНС. Ці прояви можуть спостерігатися окремо або під час гострого ІМ. Є повідомлення про випадки міокардитів та перикардитів, які виникають на фоні ІМ. Також з ІМ пов’язують розвиток орхіту, простатиту, інтерстиціального нефриту, гломерулонефриту, панкреатиту, артритів тощо.
Первинне інфікування ВЕБ у більшості випадків залишається непомітним, лише в 1/6 частини пацієнтів спостерігаються клінічні прояви у вигляді інфекційного мононуклеозу. Особливістю ЕБВІ є схильність до рецидивуючого перебігу, яка відзначається у 1/3 хворих, та розвиток хронічної форми захворювання. У більшості хворих ІМ має сприятливий перебіг і прогноз, проте не завершується повною елімінацією збудника. У подальшому хвороба набуває латентного характеру і може жодним чином не проявляти себе протягом майже всього життя людини, але за наявності імунодефіциту можлива реактивація інфекції з тяжким ураженням органів та систем, що клінічно проявляється менінгітами, енцефалітами, полірадікулоневритами, гепатитами тощо. ВЕБ асоційований з цілою низкою онкологічних (переважно ЛПЗ, а саме лімфома, назофарінгеальна карцинома, 10-20% всіх ракових пухлин шлунка) та аутоімунних захворювань (ревматичні хвороби, васкуліти, виразковий коліт, червоний вовчак тощо), хворобою Альцгеймера, розсіяним склерозом, саркоїдозом, синдромом хронічної втоми та іншою патологією.
Не виключена також вірогідність повторного захворювання на ІМ, викликаного іншим збудником. Наслідками гострого інфекційного процесу при ІМ є: одужання, латентна ЕБВІ, хронічна активна ЕБВІ, онкологічна патологія, ЛПЗ, аутоімунні захворювання, синдром хронічної втоми, розрив селезінки та ін. Частота ускладнень, які значно погіршують прогноз, не перевищує 5-9%. До найбільш типових з них, що описані в ≥1% випадків ІМ, відносять обструкцію дихальних шляхів внаслідок набряку тканин ротоглотки, агранулоцитоз, аутоімунну анемію, тромбоцитопенію, що може бути причиною геморагічного синдрому, енцефаліт та менінгоенцефаліт. Серед різноманітних ускладнень, що трапляються рідко, менш ніж у 1% хворих дослідники описують ураження черепних нервів (найчастіше ураження лицьового нерва з паралічем Белла), синдром Гієна-Барре, мієліт, нейропатію, психоз, мозочкову атаксію, аплазію еритроцитарного ростка, нейтропенію, панцитопенію, ГФС, розрив селезінки (зустрічається приблизно у 0,5% хворих, частіше в осіб чоловічої статі), гепатит із блискавичним перебігом, міокардит, перикардит, пневмонію, інтерстиціальний нефрит, васкуліт. Неврологічні ускладнення можуть розвиватися за відсутності чітких проявів ІМ. Серед абдомінальних ускладнень зустрічаються тяжкі гепатити з масивними некрозами печінки та можливим розвитком печінкової коми, розрив селезінки, повторний розрив селезінки, реактивний панкреатит. За наявності гнійного та некротичного тонзиліту можуть виникати паратонзиліти, паратонзилярні абсцеси. У разі приєднання вторинної бактеріальної мікрофлори розвиваються гнійні лімфаденіти, синуїти, мастоїдит, сіалоаденіт, сепсис. До більш рідких ускладнень належать інфаркт селезінки, орхіт, паротит, тиреоїдит, увеїт. Описано летальні випадки за тяжких уражень ЦНС, крововиливів у мозок, уражень серцево-судинної системи, за синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдрому) та від асфіксії, зумовленої розвитком крупу.
За нашими даними, серед 243 обстежених дітей із ІМ тяжку форму діагностовано у 29,6%, середньотяжку – у 43,2% та легку – у 27,2%. Збільшилася також кількість випадків ІМ із затяжним перебігом хвороби, що триває довше ніж 3 місяці, та хронічним ІМ (6 і довше місяців). Серед наших хворих затяжний перебіг мав місце у 16,5% обстежених, а хронічний інфекційний мононуклеоз було виявлено у 18,5%.
Серед розмаїття лабораторних методів верифікації діагнозу ІМ найширше практичне застосування мають сьогодні серологічні методи – імуноферментний аналіз (ІФА), імуносорбентний аналіз, імуноблотинг, що дають можливість ідентифікувати специфічні АТ різних класів, а також прямі методи якісної й кількісної ідентифікації вірусу в біологічних рідинах – полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) – і в уражених тканинах – імуногістохімічний метод. При ВЕБ-серонегативному ІМ проводиться дослідження серологічних маркерів інших можливих збудників (цитомегаловірус, вірус герпеса 6-го типу, вірус герпеса 1-го та 2-го типу, аденовірус, вірус краснухи, вірус гепатиту А та В, вірус імунодефіциту людини, Тoxoplasma gondii).
Специфічним та перспективним методом лабораторної діагностики ЕБВІ є ІФА, який дозволяє виявити АТ до різних антигенів ВЕБ. Час появи та біологічна значущість цих антигенів неоднакові. Знання строків появи різних антигенів та виявлення АТ до них дають можливість діагностувати з достатньою достовірністю гостру, латентну та хронічну активну форми ЕБВІ. При потраплянні вірусу в організм спочатку виробляються IgM- та IgG-АТ проти вірусного капсиду (VCA). IgM-АТ – транзиторні, a IgG-АТ зберігаються протягом усього життя. У разі гострого ІМ з’являються АТ проти ЕА-комплексу (EAD, EAR): EAD-АТ зникають через 6 міс, a EAR можуть зберігатися декілька років після перенесеного ІМ. АТ EBNA (ядерні) виявляються через 1-6 міс від початку ІМ, їх титр підвищується в періоді реконвалесценції. Якщо виявляють АТ VCA або ЕА в присутності АТ EBNA, це свідчить про вторинну або реактивовану ЕБВІ. Вірусні антигени можуть бути виявлені в лімфоїдних тканинах, слині, а іноді в периферичній крові, якщо рівень інфікованих клітин білої крові високий. Для цього використовують методи гібридизації ДНК та ПЛР. У результаті проведених нами досліджень у 243 хворих на ІМ ВЕБ-етіології в гострому періоді захворювання реплікативна активність ЕБВІ при госпіталізації до стаціонару встановлена методом ПЛР у плазмі крові у 55% дітей, анти-ВЕБ IgM VCA методом ІФА виявлені у 53,4% дітей, анти-ВЕБ IgG VCA – у 56,7% пацієнтів. У слині ДНК ВЕБ було виявлено у 95% хворих. У жодного хворого не визначалися анти-ВЕБ IgG EBNA.
Проблема лікування ІМ на сьогодні залишається актуальною і потребує індивідуального та комплексного підходу з урахуванням патогенетичних особливостей захворювання, наявних імунологічних змін, ступеню тяжкості хвороби, віку дитини, клінічних особливостей тощо. Метою лікування ІМ є швидка інволюція симптомів, зниження активності вірусу, запобігання несприятливим наслідкам захворювання. Базисна терапія ІМ включає охоронний режим, дієту, симптоматичне лікування. За показаннями призначають антибактеріальні препарати, протигрибкові засоби. Наявність гнійного тонзиліту є показанням для призначення антибіотиків. Їх слід призначати тільки при приєднанні бактеріальної інфекції. Ознаками цього слід вважати збереження протягом 3 і більше діб виражених запальних змін, підтверджених загальним аналізом крові, у дітей з явищами лакунарного або некротичного тонзиліту. Якщо запальний процес у мигдаликах при ІМ носить «асептичний» характер і проявляється катаральним тонзилітом, антибіотики не показані. У разі якщо виникає необхідність призначення антибіотиків, слід пам’ятати, що амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін і препарати, які їх містять) протипоказані через високий ризик розвитку екзантеми. З урахуванням ймовірної бактеріальної флори (піогенний стрептокок, стафілокок, гемофільна паличка, кандиди) призначають цефалоспорини 1-3-го покоління, сучасні макроліди. Антибактеріальні препарати призначають у вікових дозах, шлях введення та тривалість курсу залежить від ступеню тяжкості хвороби й віку дитини. Середня тривалість антибактеріальної терапії становить 5-7 днів. Протигрибкові препарати показано при підозрі на грибкову етіологію тонзиліту у вікових дозах в середньому впродовж 3-5 днів, за необхідності й довше. У деяких випадках при ІМ показаний метронідазол. Показанням до використання препарату є наявність у клінічній картині захворювання некротичного тонзиліту та тонзиліту, що супроводжується гнилісним запахом з роту. У цьому випадку з великою ймовірністю в ураженні мигдаликів беруть участь анаеробні бактерії. Метронідазол призначається у вікових дозах впродовж 5-7 днів, за необхідності прийом препарату подовжується.
Більшість клінічних симптомів ІМ пов’язані з імунопатологічним процесом в організмі хворого. В основі цього процесу лежить периферична експансія у першу чергу ВЕБ-специфічних клітин та їх дія на інфіковані ВЕБ-клітини. Це супроводжується викидом великої кількості прозапальних цитокінів і, як наслідок, розвитком синдрому системної запальної відповіді, який клінічно проявляється лихоманкою, інтоксикацією та запальними змінами в загальному аналізі крові. Під дією ЦТЛ розвивається асептичне запалення в органах і тканинах, де сконцентровані ВЕБ-інфіковані клітини, з відповідною клінічною маніфестацією у вигляді тонзиліту, аденоїдиту, системної лімфаденопатії. У зв’язку із зазначеним за тяжких форм ІМ, що протікають з вираженою лімфопроліферативною реакцією, обструкцією дихальних шляхів, неврологічними (енцефаліт, менінгоенцефаліт, неврит, мієліт) та гематологічними проявами (тромбоцитопенія, гемолітична анемія), за гіперспленомегалії, тяжкого гепатиту, тяжких токсикоз-алергічних проявів доцільне застосування кортикостероїдів (КС). В інших випадках КС не повинні призначатися, тому що, з одного боку, це може потенціювати розвиток онкологічних захворювань у майбутньому, а з іншого – ВЕБ спричиняє різну за ступенем тяжкості й тривалості імуносупресію, яка може посилитися при застосуванні КС. Преднізолон у добовій дозі 1-2 мг/кг призначають перорально в 2-3 прийоми коротким курсом до 5 діб.
За легкої та середньотяжкої форм захворювання достатньо оптимального режиму пиття та призначення симптоматичних засобів у вікових дозах. Слід пам’ятати, що за циклічного перебігу ІМ гарячка регресує впродовж тижня, але може зберігатися до 3-4 тижнів. За гіпертермічного синдрому показано антипіретики, за наявності скарг на сильний біль у горлі, біль при ковтанні доцільно призначати нестероїдні протизапальні засоби (парацетамол, ібупрофен). Антибактеріальні препарати (АБП) показано за наявності гнійного, некротичного тонзиліту та при приєднанні вторинної бактеріальної інфекції, про що свідчить збереження впродовж 3 діб і довше виражених запальних змін, підтверджених загальним аналізом крові, у дітей з явищами тонзиліту. За наявності катарального тонзиліту антибактеріальну терапію не показано. У разі якщо виникає необхідність призначення АБП, слід враховувати, що амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін і препарати, що їх містять) протипоказані через високий ризик розвитку екзантеми. З урахуванням можливої бактеріальної флори (гемофільна паличка, стафілокок, піогенний стрептокок, кандиди) призначаються цефалоспорини 1-3-го поколінь, сучасні макроліти (азитроміцин, кларитроміцин). Протигрибкові препарати показано при підозрі на грибкову етіологію тонзиліту. За наявності у клінічній картині захворювання некротичного тонзиліту або тонзиліту, що супроводжується гнилісним запахом з рота, показано метронідазол.
Знання циклів розвитку ЕБВІ в організмі дитини необхідне для вирішення питання про показання до призначення противірусної терапії. Залежно від типу життєвого циклу, ДНК вірусу може бути представлена в двох формах: лінійній та у вигляді епісоми. Обидві ці форми реплікуються в ядрі клітини господаря. За продуктивної (літичної) інфекції, коли йде активна реплікація вірусу з руйнуванням інфікованої клітини (якщо вірус її покидає), ДНК вірусу має лінійну структуру. Такий тип реплікації ВЕБ має місце за гострої ЕБВІ інфекції та реактивації хронічної ЕБВІ. Молекулярною основою латентної інфекції є епісома. У цьому випадку ДНК вірусу замкнута в кільце. Такий тип геному характерний для ВЕБ-інфікованих В-лімфоцитів. Навіть при первинному інфікуванні вірусом В-лімфоцитів у них практично не розвивається літичний тип реплікації, а спочатку ДНК вірусу замикається в епісому і в подальшому відтворюється в такому вигляді синхронно з проліферацією інфікованої клітини. Тому загибель інфікованих ВЕБ В-лімфоцитів пов’язана не з опосередкованим вірусом цитолізом, а з дією факторів противірусного імунітету, у першу чергу ЦТЛ. Наявність ферменту тимідинкінази пояснює можливість ефективного пригнічення цитолітичного типу реплікації вірусу такими противірусними препаратами, як ациклічні нуклеозидні аналоги (АНА), що пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ. Особливістю їхньої дії є те, що ці препарати представляють собою неактивну форму проліків, яка перетворюється на активну шляхом монофосфорелювання під дією вірусних кіназ, а потім під дією вже клітинних ферментів переходить у трифосфатну форму і порушує синтез вірусної ДНК. Виявилося, що вірус має два ферменти, які потенційно здатні викликати активацію цих нуклеозидних аналогів. Це тимідинкіназа (продукт гена BXLF-1) і протеїнкіназа (продукт гена BGLF-4). Вирішальним моментом, що визначає можливість ефективного застосування препаратів АНА, є те, що ці ферменти синтезуються тільки за літичного циклу розвитку вірусу й не утворюються за латентного (епісомальної форми) циклу. Тому очікувати ефекту від противірусних препаратів із зазначеним механізмом дії можна тільки на етапі активної продуктивної вірусної проліферації, тобто в гострому періоді захворювання (на його початку). Рівень вільної ДНК вірусу в крові прямо корелює із тяжкістю ІМ і супроводжується наростанням вірусного навантаження з одночасним наростанням тяжкості захворювання. Згідно з даними літератури, дослідження противірусної активності препаратами АНА було проведено в контрольованих клінічних дослідженнях, у низці досліджень in vitro та in vivo. У деяких дослідженнях вивчалося пероральне та парентеральне застосування ацикловіру в лікуванні ІМ у дітей. Результати досліджень показали його вплив на зменшення концентрації вірусу у фарингальному секреті, крові. В окремих роботах продемонстровано значну клінічну ефективність при прийомі ацикловіру. Перевагою валацикловіру, який дозволений для використання у дітей з 12 років, є значно вища біодоступність при пероральному застосуванні – 50% порівняно з ацикловіром (20-25%). У хворих, яким призначався валацикловір, відзначено скорочення тривалості й більш легкий перебіг хвороби порівняно з групою контролю, а також зменшення концентрації вірусу в крові та слині. Ганцикловір in vitro проявляє противірусну активність щодо ВЕБ. Сьогодні відсутні результати контрольованих випробувань ганцикловіру, що підтверджують його клінічну ефективність у лікуванні ЕБВІ. Застосування препарату в лікуванні ІМ обмежують його серйозні побічні ефекти. Фамцикловір демонструє in vitro противірусну активність щодо ВЕБ і може застосовуватися в лікуванні ІМ за наявності показань. При ІМ у дітей, за нашими даними, що співпадають з результатами багатьох досліджень, відзначається дисбаланс імунологічних показників. Це вказує на формування імунної дисфункції, що призводить до порушення процесу саногенезу й несприятливого перебігу захворювання, розвитку рецидивуючих, хронічних форм інфекції, ВЕБ-асоційованих ЛПЗ і аутоімунної патології.
Дітям, що мають ефективний тип імунної відповіді (діти з легкими та частина дітей із середньотяжкими формами захворювання), немає необхідності призначати противірусні препарати. Їм достатньо симптоматичної терапії. За тяжких форм ІМ та середньотяжких із імунною дисфункцією необхідно призначати противірусні препарати у вигляді АНА (ацикловір, валацикловір) або препаратів IFN.
Препарати інтерферонів показані передусім за тяжких, середньотяжких форм ІМ, за яких у сироватці крові рівень IFN-γ, IFN-α знижений. АНА хворим із тяжкими, середньотяжкими формами ІМ показані за нормального або підвищеного рівня IFN-γ, IFN-α. Дітям, що мають імунну дисфункцію та/або імунну недостатність при ІМ, незалежно від ступеню тяжкості, показано застосування в гострому періоді захворювання комбінованої противірусної терапії з одночасним використанням АНА і препаратів інтерферону. Таку терапію спрямовано на запобігання розвитку хронічної форми захворювання й виникнення ВЕБ-асоційованих ЛПЗ та аутоімунної патології.
Питання про призначення індукторів ІФН при ІМ потребує подальшого вивчення, оскільки є поодинокі роботи, які свідчать про те, що в більшості хворих у гострому періоді захворювання рівень IFN-γ, IFN-α в сироватці крові не змінений, при цьому порушено їх виділення з лімфоцитів у плазму крові. Тому безконтрольне рутинне призначення індукторів ІФН дітям з ІМ на сьогодні є невиправданим. Імуномодулятори за ІМ не рекомендовано. Це пов’язано з онкогематологічною активністю вірусу, яка може потенціюватися цими препаратами і призводити до розвитку онкогематологічних захворювань у майбутньому. У випадках затяжного, хронічного ІМ, тяжкого перебігу з ускладненнями з боку ЦНС, за лабораторно встановленої недостатності гуморальної ланки імунітету та за розвитку тромбоцитопенії відзначено позитивний вплив людського імуноглобуліну на регрес клінічних проявів, прискорення строків одужання.
Висновки
1. Інфекційний мононуклеоз належить до найбільш поширених інфекційних захворювань дітей і має значну актуальність, пов’язану з формуванням у частини хворих затяжної, персистуючої і хронічної форми інфекції, розвитком аутоімунної патології, лімфопроліферативного захворювання, неопластичних процесів, імунної дисфункції та імуносупресії.
2. Інфекційний мононуклеоз в сучасних умовах характеризується поліморфізмом клінічних ознак і проявляється лихоманкою (92,5%), інтоксикаційним синдромом (60,0%), тонзилітом (70,9%), аденоїдитом (68,5%), генералізованою лімфаденопатією (69,9%), гепатомегалією (92,1%), спленомегалією (74,3%), екзантемою (27,9%), лейкоцитозом (93,2%), лімфоцитозом (89,1%), моноцитозом (28,4%), атиповими мононуклеарами (78,1%), холестатичним синдромом (77,1%).
3. Імунні порушення при інфекційному мононуклеозі мають комплексний характер та стосуються як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету. У період розпалу клінічних проявів у більшості хворих (68,4%) виявлені ознаки активації та в меншої частини (31,6%) – пригнічення противірусних механізмів імунного захисту. Клінічне видужання дітей у періоді реконвалесценції не супроводжується повним відновленням імунного балансу та співвідношення основних субпопуляцій лімфоцитів. Ознаки активації клітинної ланки імунітету зберігаються впродовж 6 місяців, що свідчить про пролонговану імунну відповідь та тривалу репродукцію збудника при клінічно маніфестних формах інфекції, що призводить до збільшення частоти інтеркурентних бактеріальних і вірусних інфекцій.
4. У гострому періоді інфекційного мононуклеозу виявлено ознаки напруженості адаптивної імунної відповіді з превалюванням у бік Т-лімфоцитів хелперів 1-го типу (підвищення рівня в сироватці крові IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-6), які забезпечують спонтанне видужання та елімінацію збудника. У частини хворих (25,0%) виявлено незбалансованість у системі цитокінового регуляторного ланцюга, яка проявилася превалюванням імунної відповіді в бік Т-лімфоцитів хелперів 2-го типу (низький рівень IFN-α при одночасно високому рівні IL-4, IL-10) і є ключовою ланкою імунологічних порушень при інфекційному мононуклеозі. При динамічному спостереженні у переважної кількості досліджених рівень цитокінів 1-го та 2-го покоління (IFN-γ, IL-1β, IL-3, IL-6, TNF-α) залишався підвищеним, що створює передумови для тривалої персистенції вірусу.
5. Дослідження маркерів апоптозу в гострому періоді інфекційного мононуклеозу показало, що імунокомпетентні клітини значно посилюють експресію внутрішньоклітинного рецептора до TNF-α, Fas/Apo-1, INF-γ, AnnV, Bcl-2, Bax (p<0,05). Висока експресія антиапоптозного білка Bcl-2 на фоні незначної експресії проапоптозного білка Bax у періоді реконвалесценції пояснює можливість персистенції та хронізації процесу при ЕБВІ.
Список літератури знаходиться в редакції.