Проблемні питання діагностики та лікування хвороби Крона у дітей

20.08.2015

У всьому світі спостерігається стійке зростання частоти хронічних захворювань кишечника, найбільш тяжкими й поширеними з яких є запальні захворювання, а саме виразковий коліт та хвороба Крона (ХК). ХК залишається одним із найменш вивчених захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), особливо в дитячому віці. На сьогодні ХК, на відміну від виразкового коліту, не можна вилікувати ні терапевтичними, ні хірургічними методами [1, 12, 30].

Хвороба Крона названа на честь B.B. Crohn, який зі своїми колегами L. Ginzburg та G.D. Oppenheimer у 1932 році опублікували дані про 14 випадків цього захворювання з локалізацією в термінальному відділі клубової кишки. Проте ще в 1761 році G.B. Morgagni описав запалення кишечника, дуже схоже на ХК. E. Schiff у 1945 р. описав 48 випадків ХК у дітей, дані яких відібрав зі світової літератури, і вперше повідомив про клінічні особ­ливості ХК у дітей, які включали «біль у животі, втрату ваги і проноси» [8].

Хвороба Крона (шифр за МКХ-10 – К50) – хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується трансмуральним гранулематозним запаленням із сегментарним ураженням різних відділів травного тракту і можливими системними й позакишковими ускладнення. Це хронічне трансмуральне ураження, яке може виникнути у будь-якому відділі травного тракту – від ротової порожнини до анального каналу, поєднуючися із багатьма позакишковими проявами [4, 10]. Захворювання нерідко ускладнюється кровотечею, перфорацією, утворенням зовнішніх і внутрішніх свищів, стенозів і періанальних абсцесів.

ХК трапляється повсюдно, найчастіше – в північних регіонах Європи і США, де частота випадків, що виявляють вперше, становить 0,7-14,6 на 100 тис. населення щорік [3]; у південних регіонах Європи – 3,6 на 100 тис. населення. Поширеність цього захворювання збільшується з кожним роком. Це стосується всіх хвороб із залученням у патологічний процес аутоімунних механізмів. Частота ХК в Європейській частині Росії приблизно дорівнює частоті в Центральній Європі і становить 3,5 на 100 000 населення [6, 9]. Так, у 1985 році захворюваність на ХК, за даними ВООЗ, становила 10 випадків на 100 тис. населення, а вже в 1998 році було зареєстровано первинну захворюваність на рівні 30 осіб на 100 тис. населення. Захворюваність в окремих країнах Європи – до 5 на 100 тис. дитячого населення. Є також дані про збільшення захворюваності на ХК втричі серед дітей Великобританії за останні два десятиліття. G. Hellers відзначив, що захворюваність на ХК серед дітей віком до 19 років у Стокгольмі зросла з 2,5 на 100 тис. у 1955-1959 рр. до 10 на 100 тис. у 1970-1974 рр. У Шотландії захворюваність на ХК у дітей до 16 років з 1983 р. по 1995 р. збільшилася на 30% і становила 13,7 випадку на 100 тис. дитячого населення [14, 17]. У Росії реєструється щорічно 20 випадків на 100 тис. населення; приблизно 10% пацієнтів – діти [11, 12]. У віт­чизняній літературі немає відомостей про поширеність ХК серед дитячого населення, оскільки це захворювання довгий час вважалося «прерогативою» дорослих. Тільки останніми роками в звітних документах з’явилася графа «хвороба Крона». Раніше дітей із цією патологією вважали пацієнтами із хронічним колітом. Такі суперечливі епідеміологічні дані про ХК у дітей пояснюються низкою причин [3]:

  • по-перше, хворобу важко діагностувати, особ­ливо при латентному перебігу, коли на передній план виступають так звані позакишкові симптоми, що маскують істинну природу патологічного процесу;
  • по-друге, наявні первинні клінічні симптоми не включають у коло диференціально-діагностичного пошуку при встановленні істинного діагнозу;
  • і останнє, бракує інформації щодо патофізіології, особливостей клінічної картини й діагностики ХК у дітей.

Варто звернути увагу також на терміни встановлення діагнозу ХК у дітей. За даними різних авторів, середня тривалість діагностичного пошуку з моменту появи перших клінічних симптомів становить від 3 років до 9 місяців. Взірцем у цьому відношенні є Швеція, де середня тривалість латентного періоду до встановлення діагнозу ХК становить 6 місяців [6, 7].

За даними І.Л. Халіфа і співавторів, ХК частіше трапляється в осіб жіночої статі у віці від 15 до 30 років.

Спроби пов’язати розвиток ХК з якимось одним етіологічним чинником виявилися безуспішними. Пропонувалося пояснити виникнення і розвиток захворювання:

  • стрес-синдромом;
  • бактерійним або вірусним ураженням;
  • алергічними реакціями в слизовій оболонці кишечника;
  • генетичною схильністю;
  • порушенням імунного гомеостазу та біоценозу товстої кишки.

Серед чинників зовнішнього середовища обговорюється негативна роль [2, 6, 15]:

  • прийому лікарських засобів (зокрема нестероїдних протизапальних препаратів, антибіотиків і пер­оральних контрацептивів), які підвищують ризик розвитку ХК;
  • нераціонального харчування з високим вмістом легкозасвоюваних вуглеводів та дефіцитом полі­ненасичених жирних кислот;
  • куріння, оскільки у курців ХК розвивається частіше. Цей феномен може пояснюватися тим, що куріння призводить до стану гіперкоагуляції, що сприяє інгібуванню судинного простацикліну, ураженню інтрамуральних судин із явищами мікротромбозів, загибеллю ендотеліальних клітин і стимуляцією місцевої імунної відповіді з виділенням інтерлейкіну-1. Модифікація місцевої імунної відповіді у поєднанні з тромбозами дрібних судин може слугувати пусковим механізмом розвитку ХК.

При ХК спостерігається виражена генетична схильність, підвищена конкордантність у близнюків [5, 22]. Встановлено, що ХК є полігенним захворюванням. Але при проведенні багаторазового сканування генома у хворих не виявлено жодного постійного локусу, що зумовлював би виникнення цієї патології [1, 4]. Досить часто у пацієнтів із ХК виявляють домен CARD15, який розташований на 16-й хромосомі і кодує білок NOD2. Наявність CARD15 призводить до модифікації імунної відповіді й зміни проникності слизового бар’єру кишечника, що зумовлює тяжкий перебіг хвороби [12, 16]. Проте цінність генетичного типування невелика, оскільки мутація може бути наявною і у здорових людей без фенотипових проявів ХК. Доведено, що ген NOD2 в нормі забезпечує можливість відповіді на бактеріальні продукти, розпізнавання мурамід-дипептиду в структурі бактерії. Мутація NOD2, що асоціюється зі схильністю до ХК, унеможливлює розпізнавання мурамід-дипептиду грамнегативних бактерій, що робить їх відповідальними за запалення.

Заслуговує на увагу інфекційна теорія, згідно з якою виникнення ХК пов’язують із порушенням мікробіоценозу товстого кишечника і розвитком дисбактеріозу за рахунок мікобактерій, псевдомонад, ієрсиній, патогенних штамів ешерихій. Особ­ливу увагу дослідників привертають L-форми бактерій. Запальні патологічні процеси, викликані L-формами, характеризуються повільним розвит­ком і хронічним перебігом, що, можливо, пов’язано з антигенним поліморфізмом таких бактерій за рахунок часткової втрати і модифікації клітинної оболонки. Проте експериментальні дані не підтвердили інфекційну теорію розвитку ХК. Крім того, дисбактеріоз товстого кишечника не пояснює виникнення хвороби в інших відділах шлунково-кишкового тракту [2, 7, 26].

Передбачають, що мікроорганізми тонкої кишки беруть участь в етіопатогенезі ХК, але виділити в чистому вигляді бактерії і віруси досі не вдається. Водночас були виділені бактеріальні протеїни-антигени (флагеліни), здатні активувати вроджений імунітет через Toll-подібні рецептори. Вони стимулюють патогенетичні імунні реакції у генетично різних хазяїв [20, 26].

При ХК у підслизовому шарі кишкової стінки формуються гранульоми, що містять велику кількість різних імунокомпетентних клітин. Крім того, виробляється значна кількість антитіл, що створюють циркулюючі або тканинні імунні комплекси, зокрема протитовстокишкові, які є неспецифічними, хоча й відображають автоімунну агресію. Більш специфічними для ХК вважаються антитіла до Saccharomyces cerevisiae (ASCA), які виявляються в 69-83% пацієнтів [6, 18]. Відомо, що виражений дисбаланс цитокінової регуляції із збільшенням вмісту прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкіни (ІЛ) 1, 6, 8 і фактор некрозу пухлини (ФНП) α, модифікує проникність слизового бар’єру кишечника, збільшує антигенне навантаження на організм і замикає хибне коло. Дефіцит імуномодулювальної і протизапальної активності в кишечнику сприяє розвитку і хронізації захворювання [18, 22].

Доведено вплив на розвиток запалення метаболітів арахідонової кислоти. У підтримці запальної реакції беруть участь ендотеліальні клітини судин кишкової стінки, тромбоцити, спостерігається порушення нервової регуляції. До медіаторів запалення при ХК належать вільні радикали і NO [8, 9].

ХК може уражати різні відділи ШКТ. Водночас типова локалізація ураження – кінцевий відділ клубової кишки (ХК називають також термінальним ілеїтом). Останніми роками ізольоване ураження тонкого кишечника трапляється рідше, ніж раніше, і виявляється в 25-41% дорослих пацієнтів [1, 11]. Протяжність ураження може варіювати від 3-4 см до 1 м і більше [15]. На думку В.Г. Рум’янцева (2007), осередкове пошкодження крипт нейтрофілами з формуванням крипт-абсцесів є найбільш ранньою ознакою ураження слизової оболонки при ХК. Макроскопічною ознакою ХК вважаються афтозні виразки. Гранульоми є патогномонічними для цієї хвороби, їх виявляють у 50% випадків у біопсійному матеріалі [5]. Ураження носить трансмуральний характер. Переважання запального процесу в шарах кишкової стінки призводить до вираженої ішемії і розвитку глибоких виразок-тріщин із рівними краями, орієнтованими вздовж і впоперек осі кишки, що надає слизовій оболонці характерного вигляду «бруківки». Виразки глибоко проникають в м’язовий шар, досягаючи субсерозного шару і можуть сягати навколишньої клітковини, що призводить до утворення спайок, інфільтратів і свищів у найбільш уражених відділах. У міру прогресування процесу кишка звужується, її стінка товщає, стає ригідною. Для ХК характерна сегментарність ураження, при цьому уражені ділянки чітко відмежовані від здорової тканини.

Незалежно від локалізації процесу загальними симптомами ХК є:

  • біль у животі;
  • діарея;
  • лихоманка;
  • втрата маси тіла.

При ураженні клубової кишки розвиваються симптоми апендициту або кишкової непрохідності. При залученні прямої кишки хвороба може починатися з симптомів гострого парапроктиту або анальних тріщин (періанальні прояви спостерігаються у 30% дорослих пацієнтів). При тривалому перебігу захворювання навіть у одного хворого вдається дослідити практично всі місцеві прояви цього тяжкого трансмурального запалення: інфільтрати і абсцеси в черевній порожнині, що закінчуються утворенням зовнішніх і внутрішніх кишкових свищів, стриктур тонкої або товстої кишки з розвит­ком кишкової непрохідності [2, 5, 18].

Залежно від переважання ураження того чи іншого відділу ШКТ виокремлюють 4 варіанти локалізації процесу [8, 15]:

  • найчастіше (у 50% випадків) у дітей, на відміну від дорослих, при ХК уражається клубово-ободовий відділ;
  • на другому місці за частотою ураження – товста кишка;
  • потім – ураження тільки тонкої кишки;
  • дещо рідше уражаються верхні відділи ШКТ.

Ураження тонкої кишки може супроводжуватися синдромом мальабсорбції, дефіцитом вітаміну D, порушенням кальцієвого обміну і розвитком тяжкого остеопорозу із спонтанними переломами.

Нерідко ХК проявляється позакишковими симптомами – ураженням шкіри, васкулітом, суглобовим синдромом, афтозним стоматитом або пара­анальним ураженням (анальний свербіж, мацерації, тріщини, парапроктити, свищі). При локалізації запалення в шлунку і дванадцятипалій кишці клінічна картина нагадує таку при хронічному гастриті (в окремих випадках – ерозивному) або дуо­деніті. Пізніше приєднується слабкість, фебрилітет, анемія, зниження ваги, іноді блювання з домішкою крові. Позакишкові прояви можуть передувати симптомам ХК, супроводжувати їх або виникати незалежно від перебігу ХК (В.Г. Рум’янцев, 2007). Пропонується розділяти їх на три категорії [8, 15]:

  • пов’язані з колітом;
  • наслідки патофізіологічних розладів у тонкій кишці;
  • змішані.

В уніфікованих клінічних протоколах з діагностики та лікування гастроентерологічних захворювань у дітей в Україні використовують клінічну класифікацію, запропоновану В.Н. Копєйкіним і співавт. у 2001 р. [10] (табл. 1).

Таблиця 1. Клінічна класифікація хвороби Крона у дітей (В.Н. Копєйкін і співавт., 2001 р.)

Форма

Локалізація

Ілеїт

Ілеоколіт

Аноректальна

Шлунок

Дванадцятипала кишка

Інші локалізації

Період

Інфільтрація

Тріщини

Рубцювання

Стенозування

Фаза

Загострення

Ступінь тяжкості:

  • легкий
  • середній
  • тяжкий

Ремісія

Перебіг

  • Гострий
  • Підгострий
  • Хронічний

Позакишкові прояви

Спондилоартрити, периферичні артрити, афтозний стоматит, вузлова еритема, увеїт, склерокон’юнктивіт, гепатит

Ускладнення

Свищі (міжкишкові, промежинні та ін.), періанальні ураження, стенози кишечника, обтураційна непрохідність, перфорація кишки та перитоніт, кишкова кровотеча, токсичний мегаколон, амілоїдоз, септико-токсичні стани, судинні тромбози, тромбоемболії

Супутні захворювання

Ступінь тяжкості хвороби Крона визначається локалізацією патологічного процесу та наявністю ускладнень.

У терапевтичній гастроентерологічній практиці використовують Віденську класифікацію (1998 р.) клінічних форм хвороби Крона:

  • нестриктуруюча (непенетруюча);
  • стриктуруюча;
  • пенетруюча.

Для пенетруючої форми характерні свищі (зовнішні і внутрішні), запальні інфільтрати і абсцеси черевної порожнини, свищі прямої кишки. Свищі й абсцеси наявні в 15-50% випадків, періанальні ураження – у 30% дорослих пацієнтів. Для стриктуруючої форми характерні стриктури кишки і кишкова непрохідність, зумовлені трансмуральним ураженням і формуванням фіброзу внаслідок запалення. Але в педіатричній практиці ця класифікація не отримала широкого визнання [7].

Педіатричний індекс активності ХК (Pediatric Crohn Disease Activity Index, PCDAI), розроблений Європейською робочою групою з питань діагностики і лікування ХК у дітей (табл. 2), використовується в Європі, Росії та в Україні [4, 5, 10]. Для дорослих розроблено індекси Беста, Харвея, Ван Гіса, які досить рідко використовуються в клінічній практиці і застосовуються переважно в наукових дослідженнях. Як наголошують самі гастроентерологи, що спеціалізуються на лікуванні дорослих, високе бальне значення чинника самопочуття є слабким місцем індексу Беста в оцінці активності захворювання [1, 2, 10].

Таблиця 2. Педіатричний індекс активності хвороби Крона (PCDAI) (H. Harms, 1994)

Критерії

Наявність, вираженість

Бали

Абдомінальний біль

Немає

0

Слабкої інтенсивності

5

Сильної інтенсивності

10

Випорожнення, частота, консистенція

Раз на день

0

Рідкі, без домішок крові, 2-5 разів на день

5

З невеликою кількістю крові, більше 6 разів на день

10

Самопочуття, активність

Немає обмеження активності

0

Помірне обмеження активності

5

Значне обмеження активності

10

Маса тіла

Немає зниження маси тіла

0

Зниження маси тіла на 1-9%

5

Зниження маси тіла >10%

10

Зріст

Нижче 1-го центиля

0

Від 1 до 2-го центилів

5

Вище 2-го центиля

10

Пальпаторна болючість

Немає болючості

0

Болючість, ущільнення кишечника

5

Виражена болючість

10

Параректальні ознаки

Немає

0

Фістула, абсцесс

10

Позакишкові прояви

Немає

0

Один

5

Більше двох

10

Гематокрит (діти до 10 років), %

> 33

0

28-32

2,5

< 28

5

Гематокрит (дівчатка 11-18 років), %

> 34

0

29-34

2,5

< 29

5

Гематокрит (хлопчики 11-14 років), %

> 35

0

30-34

2,5

< 30

5

Гематокрит (хлопчики 15-18 років),%

> 37

0

32-36

2,5

< 32

5

ШОЕ, мм/год

< 20

0

20-50

2,5

> 50

5

Альбуміни, г/дл

> 3,5

0

3,1-3,4

5

< 3,0

10

Інтерпретація результатів:

  • <10 балів – відсутність активності (ремісія);
  • 11-30 балів – легка або середньотяжка форма хвороби;
  • 30-100 балів – тяжка форма хвороби.

Примітка: ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів.

Зараз ХК вважається передраковим захворюванням. За даними досліджень середня тривалість захворювання до моменту діагностики раку становить 15 років. Статистично значуще збільшення ризику колоректального раку зростає при початку захворювання у молодому віці (до 30 років) [1, 2, 6, 8].

Діагноз ХК у дітей встановлюється на підставі анамнестичних і клінічних даних, результатів спеціальних методів дослідження, що включають ендоскопічний, рентгенологічний, ультразвукове дослідження, комп’ютерну томографію (КТ), гістологічний метод, а також імунологічні й генетичні маркери.

Методи, що дають змогу встановити діагноз ХК у дітей, ідентичні таким у дорослих, проте в педіатрії важливим є максимальне зменшення інвазивності процедур. Вирішальну роль у діагностиці ХК відіграють інструментальні методи (ультразвукові; ендоскопічні – езофагогастродуодено­скопія, ректороманоскопія і колоноскопія; гістологічні і рентгенологічні). Усі методи широко застосовуються в педіатрії і не мають вікових обмежень. Методи дослідження, що з’явилися нещодавно, – відеокапсульна ендоскопія, магнітно-резонансна томографія (МРТ), КТ – значно розширюють діагностичні можливості. Специфічність і чутливість відеокапсульної ендоскопії в діагностиці ХК тонкої кишки вищі, ніж специфічність і чутливість рентгеноконтрастного методу, МРТ і КТ [9, 11]. Оскільки при ХК ураження асиметричне, трансмуральне, глибокі шари кишкової стінки уражені сильніше, при ендоскопії в просвіті кишки відкривається лише «верхівка айсберга». Набряк слизової оболонки при ХК часто призводить до обструкції кишки, що утруднює ендоскопічне дослід­ження і пасаж вмісту за ходом кишки [1]. При огляді можна побачити свищеві ходи, стриктури. Періанальні ураження трапляються у 50% хворих на ХК із залученням до процесу прямої кишки [5]. Будь-яке ендоскопічне дослідження при ХК має супроводжуватися отриманням біопсії з усіх відділів кишки (ступінчаста біопсія) з подальшим гістологічним дослідженням біоптатів [2]. При ХК кількість узятих біоптатів прямо корелює з частотою виявлення неказеозних гранульом, що підтверджують діагноз. Труднощі виявлення гранульом у біоптаті пояснюються їхнім підслизовим розташуванням; частота виявлення гранульом у дітей вища – 50% у порівнянні з 15-30% у дорослих; виявлення гранульоми можливе на ранніх стадіях захворювання [4, 26]. Проведення диференціальної діагностики між ХК і виразковим колітом на підставі морфологічних змін не завжди можливе, у 10-20% хворих не вдається уточнити діагноз [7]. До морфологічних змін, обов’язкових при ХК, належать зміни епітелію [5, 11]:

  • дистрофія, атрофія крипт, утворення крипт-абсцесів;
  • зменшення кількості келихоподібних клітин, міжепітеліальних лімфоцитів;
  • запальна інфільтрація власної пластинки слизової оболонки нейтрофілами, лімфоцитами, еозинофілами, плазмоцитами.

Цікавим є використання методу морфометрії для визначення гістологічної активності, особливо за необхідності динамічних спостережень (наприклад, при оцінці ефективності методів лікування). Метод є трудомістким, але інформативним і дає змогу визначити істинні зміни в органі-мішені хвороби – стінці кишки [2]. Також заслуговує на увагу визначення активності захворювання за допомогою допплер-дослідження низхідної аорти і її гілок – верхньої і нижньої брижових артерій – завдяки простоті й швидкості дослідження. При збільшенні ступеня активності і протяжності ураження швидкість кровотоку зростає [9].

Терапія хворих на ХК передбачає вплив на усі ланки патогенезу:

  • зменшення антигенного навантаження;
  • протизапальну дію;
  • поліпшення мікроциркуляції;
  • детоксикацію;
  • нормалізацію біоценозу кишечника;
  • корекцію дефіцитних станів, порушень коагуляції, імунокорекцію.

Для вирішення цих завдань використовують такі види лікування: дієтотерапію, фармакотерапію, оперативне лікування [21, 25, 28].

У гострий період захворювання призначається дієта № 4, в період ремісії дієта може наближатися до вікової. Нині на фармацевтичному ринку є суха повноцінна збалансована суміш на основі казеїну Modulen IBD, призначена для лікувального харчування хворих із запальними захворюваннями кишечника. Суміш містить трансформуючий фактор росту β2 (TGF-β2), що чинить протизапальну дію. Вона може використовуватися як основний продукт харчування в активну фазу хвороби або як додаткове живлення у будь-яку фазу захворювання. Парентеральне харчування проводиться за наявності хронічної часткової кишкової непрохідності внаслідок стриктур кишечника, свищів тонкої і товстої кишки, гострої токсичної дилатації товстої кишки, за необхідності передопераційної підготовки чи в післяопераційний період [10, 13].

Роль препаратів 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК) при ХК є обмеженою. Як показують плацебо-контрольовані дослідження та мета-аналіз, аміносаліцилати у високих дозах можуть сприяти ремісії захворювання, якщо його активність мінімальна або помірна [4, 28]. Лікування саліцилатами дає змогу контролювати перебіг захворювання у 50-60% хворих. Дозу месалазину збільшують до 3,0-4,0 г/добу, а за необхідності і до 6,0-7,0 г/добу. Підтримувальна доза препарату може бути знижена до 1 г/добу, вона призначається на тривалий час, у низці випадків – на кілька років. Звичайно, при виборі препарату керуються даними про фармакокінетику й локалізацію процесу. У дітей препарат найчастіше застосовують у вигляді гранул (пентаса). Гранули пентаси можна легко перемішати з їжею, що робить застосування цієї форми зручною для пацієнта. Крім того, виявилося, що у дітей значно частіше, ніж у дорослих, виявляють запальні зміни, що клінічно не проявляються, в порожній і клубовій кишці. Виходячи з результатів доказової медицини, терапію месалазином не включили в стандарти лікування средньотяжкої і тяжкої форм ХК. У всьому світі в цих випадках застосовують кортикостероїди. І, як свідчить накопичений на сьогодні досвід, марно. Гормони забезпечують швидкий і надійний результат. Це найефективніший метод лікування, що гарантує полегшення стану хворого впродовж 6-8 тижнів, але після кортикостероїдів як підтримувального лікування вже не можна буде використовувати аміносаліцилати, оскільки вони будуть не­ефективні. Не залишається іншого виходу, як застосовувати імунодепресанти [28].

Нерідко в клінічній практиці у дорослих як першу лінію терапії ХК легкої і середньої тяжкості застосовують метронідазол або ципрофлоксацин. Ці препарати здатні усунути синдром «надмірного бактерійного росту» і таким чином уникнути невиправдано тривалого прийому аміносаліцилатів [20, 26]. Проте при безуспішності лікування 5-АСК сьогодні частіше застосовують препарати гормону місцевої дії – будесоніду [5, 24]. Як і месалазин, будесонід має рН-залежну оболонку, завдяки якій вивільняється в термінальному відділі клубової кишки і товстій кишці. Дія препарату практично не спричиняє побічних реакцій, характерних для глюкокортикоїдів, оскільки діюча речовина перетворюється на неактивні метаболіти вже при першому проходженні через печінку. Позитивний ефект при призначенні будесоніду можна спрогнозувати в 50-60% випадків [2, 6, 14]. І хоча цей препарат рекомендують застосовувати в дозі 9 мг/добу при ілеоцекальній локалізації ХК, його можна успішно використати також при дистальному ураженні, збільшивши дозу до 15-18 мг/добу без побоювань розвитку стійких порушень функції надниркових залоз. Не відзначено розвитку синдрому Кушинга або зниження мінеральної щільності кісткової тканини [24]. Застосування топічних стероїдів викликало мінімальний дискомфорт і могло бути перерване у будь-який час без симптомів надниркової недостатності. Будесонід був не занадто ефективний для підтримки ремісії ХК і запобігання рецидивів у оперованих хворих. Тому після успішного курсового лікування впродовж 8-12 тижнів препарат відміняють, залишаючи хворого без підтримувальної терапії, або переводять на тривалий прийом азатіоприну [9, 11, 21].

Середньотяжкі форми ХК, при яких немає реакції на лікування аміносаліцилатами і будесонідом, підлягають терапії системними стероїдами. Звичайна доза преднізолону становить 60 мг/добу. Її зберігають незмінною впродовж 2-4 тижнів, потім швидко знижують до 40 мг/добу і повільно, на 5 мг в тиждень, скорочують до повної відміни. Є ще дві можливості: застосування щадного інтермітуючого прийому гормонів або перехід на топічні стероїди. Інтермітуючий прийом гормонів був запозичений з педіатричної практики. Прийом преднізолону 40 мг через день дає змогу стримувати активність процесу і не викликає стійкого зниження функції надниркових залоз. Якщо у хворого упродовж місяця лікування оральними препаратами глюкокортикоїдів не виявлено позитивного ефекту, то слід говорити про гормональну резистентність і необхідність переходу на внутрішньовенну стероїдну терапію та імунодепресанти. Препаратами вибору є азатіоприн або метотрексат. Аналіз досвіду застосування азатіоприну при ХК показує, що застосування цього імуномодулятору у більшості випадків ХК середньотяжкої форми дає змогу здолати гормональну резистентність або залежність, а також підтримувати ремісію захворювання [14, 17, 18]. Треба враховувати, що дія препарату з’являється не раніше ніж через 3 міс. Тому важливо використовувати адекватну дозу протягом принаймні 6 міс. Препарат порівняно безпечний.

Проте якщо спостерігається гормональна залежність і непереносимість азатіоприну або його ефект недостатній, призначають метотрексат. Це аналог дегідрофолієвої кислоти, який в низьких дозах проявляє імуномодулювальні властивості. Було показано, що метотрексат в дозі 25 мг 1 раз на тиждень внутрішньом’язово досить ефективний для індукції і підтримки ремісії ХК. Діє він швидше – впродовж 3-4 тижнів, але за протирецидивним ефектом поступається азатіоприну [3, 5, 10, 21]. Обмежують застосування метотрексату гепатотоксичність, ризик розвитку при тривалому застосуванні фіброзу печінки, тератогенний ефект.

Основною метою лікування при ХК є досягнення ремісії, запобігання рецидивам, ускладненням, подолання гормонорезистентності та гормонозалежності. В цих умовах важливість альтернативних шляхів зростає багаторазово.

Антицитокінові та інші препарати біологічної дії можуть бути ефективними при індукції ремісії та її підтримці у пацієнтів із ХК. Цей напрям базується на використанні химерних біологічно активних молекул, які блокують різні етапи запальних реакцій в тканинах. «Теоретичною базою» для розробки лікарських препаратів біологічної дії може бути окрема ланка запального каскаду. Головна перевага цих методів – блокування однієї з патологічних ланок [16, 19, 21].

Зараз в медикаментозній терапії рефрактерних форм ХК активно застосовуються біологічно активні засоби. Серед антицитокінових препаратів, якими користуються при ХК, першими, найкраще вивченими у клінічній практиці протягом 10 років, є блокатори фактора некрозу пухлини (ФНП) α (інфліксимаб). Це химерні моноклональні антитіла. Основний механізм їхньої дії пов’язаний із нейтралізацією про­запального цитокіну ФНП-α на клітинних мембранах і індукцією апоптозу активованих Т-клітин. Ефективність індукції ремісії сягає 70% [11, 19, 21, 30]. Висока вартість лікування перешкоджає широкому застосуванню інфліксимабу в клінічній практиці.

При гранулематозному запаленні у хворих на ХК виправданим вважається застосування антитіл до субпопуляції Т-лімфоцитів CD4+ та інгібіторів інтерферону-γ, оскільки вони сприяють утворенню гранульом. Препарат на основі моноклональних антитіл до CD3+-лімфоцитів – візилізумаб – у дослідженнях I-II фази показав високу ефективність та хорошу переносимість у хворих із тяжким перебігом ХК, які не відповіли на внутрішньовенне введення кортикостероїдів [11].

Ефективність фонтолізумабу – препарату антитіл до інтерферону-γ – вивчалася у 133 дорослих із стероїдорезистентною ХК. Клінічну відповідь отримано у 77% хворих, а ремісію – у 44% при хорошій переносимості. У провідних європейських клініках також вивчається можливість застосування моноклональних антитіл до ІЛ-12 у дорослих пацієнтів із ХК.

Специфічні рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла до інтегрину-α4 (наталізумаб) блокують патологічні ефекти молекул адгезії, зменшують хомінг лейкоцитів та сприяють загоюванню виразкових дефектів. Водночас застосування іншого засобу, олігонуклеотиду, що пригнічує процеси адгезії та блокує молекули ICAM-1, дало сумнівні клінічні результати.

Використання рекомбінантних препаратів на основі протизапальних цитокінів ІЛ-10 і ІЛ-11 також зараз активно вивчається. ІЛ-10 є цитокіном із протизапальною активністю, що пригнічує утворення ІЛ-2 та інтерферону-γ, а також блокує транс­крипцію ФНП-α. ІЛ-11 інгібує синтез ІЛ-2 та інтерферону-γ, крім того, він має тромбопоетичну дію, цитопротективний потенціал щодо слизової оболонки кишечника. Результати багатоцентрового дослідження використання ІЛ-11 у дорослих з активною ХК протягом 3 тижнів свідчать, що стійке клінічне поліпшення відзначено у 75% хворих, які отримували препарат у двох різних режимах. Останнє дослідження, в якому взяв участь 51 пацієнт із ХК легкої та середньої тяжкості, продемонструвало таку ж частоту досягнення ремісії через 12 тижнів лікування, як і при застосуванні преднізолону, та відсутність побічних ефектів [11, 23, 30].

Лікувальна стратегія при ХК визначається також і характером ускладнень. При рефрактерному перебігу захворювання виникає необхідність у хірургічному відключенні уражених відділів кишечника та їх частковій резекції. До операції може спонукати розвиток токсичної дилатації або масивна кровотеча, зовнішні тонкокишкові свищі, ентеро-везикальні, коло-гастральні або коло-дуоденальні свищі. При абсцедуванні здійснюють дренування гнійника й проксимальне відключення ураженої кишки з подальшим (на другому етапі) її видаленням і ліквідацією стоми. Стриктури з рецидивуючими симптомами кишкової непрохідності піддають резекції або стриктуропластиці. Серйозною проблемою при ХК є періанальні прояви – виразки-тріщини анального каналу і свищі прямої кишки. Усі оперативні втручання при ХК слід здійснювати максимально щадно, оскільки у 60-70% хворих можливий рецидив захворювання у проксимальній ділянці анастомозу [29].

Таким чином, через тяжкість перебігу, труднощі діагностики та лікування, несприятливість прогнозу, а інколи загрозу для життя ХК залишається серйозною проблемою не тільки в дитячий гастроентерології. Більш активне впровадження в клінічну гастроентерологічну практику антицитокінових та інших біологічних препаратів, особливо людських моноклональних антитіл, дасть змогу здолати гормонозалежність і гормонорезистентність, поліпшити прогноз захворювання загалом і якість життя пацієнтів.

Література

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. // Пер. с нем. А.А. Шептулина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 500 с.

2. Бойко Т.И. Болезнь Крона с позиции доказательной медицины: определения и подходы к лечению. // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 375. – Гастроэнтерология – С. 36-39.

3. Грона В.Н., Литовка В.К., Гунькин А.Ю., Абдуллин Р.Ф., Грона К.В. Об особенностях клиники и диагностики болезни Крона у детей.//Здоровье ребенка. – 2009. – № 2 (17). – С. 49-53.

4. Денисова М.Ф., Дыба М.Б. Болезнь Крона у детей. Особенности клиники и диагностики. // Современная педиатрия – 2009. – № 6 (28). – С. 83-88.

5. Денисова М.Ф., Чернега Н.В., Музыка Н.Н., Дыба М.Б., Задорожная Т.Д., Арчакова Т.Н. Клинические особенности и эффективность патогенетической терапии болезни Крона у детей // Современная педиатрия. – 2013. – № 1 (49). – С. 90-95.

6. Дорофеев А.Э. Болезнь Крона: классификация, диагностика и лечение // Новости медицины и фармации. – 2011. – № 5 (356). – С. 13-15.

7. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008.

8. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. – М.: Медицина, 2007. – 184 с.

9. Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л., Водилова О.В. Болезнь Крона у детей: принципы диагностики и лечения. М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 96 с.

10. Наказ МОЗ України № 59 від 29.01.2013 р. «Про затверд­ження уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення». – Київ, 2013. – С. 127-142.

11. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение. М.: Миклош, 2004. – 88 с.

12. Шумилов П.В., Щиголева Н.Е., Ипатова М.Г., Матина И.А., Пономорева А.П., Бологов А.А., Карпина Л.М. Антицитокиновая терапия при болезни Крона у детей // Вопросы практической педиатрии, 2010. – т. 5, № 1. – С. 23-30.

13. Baert F., Moortgat L., Van Assche G., Caenepeel P., Vergauwe P., De Vos M., Stokkers P., Hommes D., Rutgeerts P., Vermeire S., D’Haens G. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 138: 463-468; quiz 463-468.

14. Caprilli R., Gassull M.A., Escher J.C., et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut. 2006; 55 Suppl 1: i36-58.

15. Colombel J.F., Rutgeerts P., Reinisch W., et al. SONIC: a randomized, double blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease nave to immunomodulators and biologic therapy. Gut. 2008; 57 Suppl II: A1.

16. Didnass A., Van Assche G., Lindsay J. et al. for the European Crohn’s Colitis Organisation – ECCO. The second European evidence based consensus on the diagnostic and management of Crohn’s disease: current management. – JCC. 2010; 4: 28-62.

17. van Assche G., Dignass A., Panes J. et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s and Colitis. 2010; 4: 7-27.

18. Hanauer S.B., Sandborn W. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 635-643.

19. Hyams J.S., Lerer T., Griffiths A., Pfefferkorn M., Kugathasan S., Evans J., Otley A., Carvalho R., Mack D., Bousvaros A., Rosh J., Mamula P., Kay M., Crandall W., Oliva-Hemker M., Keljo D., LeLeiko N., Markowitz J. Long-term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15: 816-822.

20. Khan K.J., Ullman T.A., Ford A.C. et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 661-73.

21. Lemann M., Mary J.Y., Duclos B. et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn’s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2006; 130: 1054-61.

22. Loly C., Belaiche J., Louis E. Predictors of severe Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 2008; 43: 948-54.

23. Papamichael. K., et al., Adalimumab for the prevention and/or treatment of post-operative recurrence of Crohn’s disease: a prospective, two-year, single center, pilot study. J Crohns Colitis. 2012; 6 (9): 924-31.

24. Papi C., Luchetti R., Gill L. et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (11): 1419-1428.

25. Peyrin-Biroulet L. et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009; 104 (8): p. 2089-96.

26. Prantera C., Zannoni F., Scribano M.L. et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol. 1996; 91: 328-32.

27. Sipponen T., Savilahti E., Kolho K.L., Nuutinen H., Turunen U., Farkkila M. Crohn’s disease activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn’s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14: 40-46.

28. Tromm A., Bulganic I., Tomsova E. et al. Budesinide 9 mg is at least as effective as mesalazine 4,5 g in patients with mildly to moderately active Crohn’s disease. Gastroenterology. 2011; 140: 425-434.

29. Vardanyan A.V., Khalif I.L., Kashnicov V.N., Mikhailova T.L., Bolikhov K.V. Ileostomy effectiveness in the treatment of the patients with the severe form of perianal Crohn’s disease. Falk Symposium 179, September 30 – October 1, 2011. Brussel, Belgium, p. 56.

30. Wu E.Q., Mulani P.M., Yu A.P., Tang J., Pollack P.F. Loss of treatment response to infliximab maintenance therapy in Crohn’s disease: a payor perspective. Value Health. 2008; 11: 820-829.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

01.11.2020 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Принципи лікування гострого риносинуситу у дітей

Початок кожного навчального року для педіатрів є періодом збільшення навантаження за рахунок пацієнтів із гострими респіраторними вірусними інфекціями (ГРВІ). Сьогодні існує багато можливостей лікування таких дітей. У зв’язку з цим іноді у лікарів виникають сумніви щодо доцільності призначення тих чи інших засобів. Особливо це стосується лікування гострого риносинуситу (ГРС)....

01.11.2020 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Бронхіальна астма у дітей: клінічна практика та доказова медицина

Бронхіальна астма (БА) – це найпоширеніше хронічне захворювання дихальних шляхів у дітей. Незважаючи на те що кожен педіатр чи сімейний лікар стикається з такими хворими, існують міжнародні стандарти діагностики та лікування, у клінічній практиці досі зустрічаються випадки гіпо- та гіпердіагностики захворювання, грубі помилки у лікуванні дітей з БА. Складність ведення педіатричних хворих із БА пов’язана з різноманітністю клінічних проявів, що можуть відрізнятися від симптомів у дорослих, обмеженістю діагностичних можливостей у дітей молодшого віку тощо. Крім того, серед батьків і деяких лікарів поширені застарілі переконання щодо лікування БА, яке не лише стає неефективним, а й може нашкодити здоров’ю дитини. ...

01.11.2020 Педіатрія Менінгококова інфекція: питання вакцинації

4-6 вересня 2020 року відбувся в онлайн-форматі Міжнародний конгрес Української академії педіатричних спеціальностей PRIME Рediatrics 2020. Протягом трьох днів педіатри та сімейні лікарі мали змогу взяти участь у більш ніж двадцяти секціях, присвячених професійній комунікації та правовим аспектам роботи лікаря, питанням, що стосуються грудного вигодовування та догляду за дитиною, сучасним алгоритмам та рекомендаціям стосовно ведення пацієнтів із різними захворюваннями, а також їх профілактиці. ...

01.11.2020 Педіатрія Підвищення неспецифічного імунного захисту у дітей: які інструменти в руках педіатра?

Осінь є піковим періодом професійного навантаження на педіатрів, адже зростає частота звернень з приводу гострих респіраторних інфекцій (ГРІ). Особливої уваги потребують діти, які часто та тривало хворіють (діти з рекурентними застудними захворюваннями), адже рутинне симптоматичне (за потреби – етіотропне) лікування забезпечує короткий ефект, а не тривалий результат і запобігання повторним інфекціям. Тому важливо зосередитися на профілактиці подальших епізодів ГРІ шляхом підвищення захисних механізмів організму, які будуть ефективно протидіяти інфекційним збудникам. ...