1 квітня, 2015
Антибіотикотерапія позалікарняної пневмонії у дітей: огляд сучасних клінічних рекомендацій
Пневмонія залишається актуальною медико-соціальною проблемою. Епідеміологія позалікарняних пневмоній (ПП) на сучасному етапі характеризується тенденцією до зростання захворюваності та летальності в глобальному масштабі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічно у світі серед дитячого населення діагностується 156 млн випадків захворювання на ПП (Rudan et al., 2008).
ПП діагностується приблизно у 20 з 1 тис. дітей 1-го року життя, в 34-40 з 1 тис. дітей дошкільного віку. У шкільному віці (5-9 років) її частота знижується до 20, а в підлітковому (9-15 років) – до 10 випадків на 1 тис. дітей (Denny, Clyde, 1986).
В останні роки, за статистикою Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України та ВООЗ, на гострі ПП в Україні щороку хворіють від 90 до 140 тис. дітей (Rudan et al., 2013).
Пневмонія є частою причиною смерті дітей віком до 5 років у всьому світі: щороку це захворювання зумовлює близько 1,8 млн летальних випадків у педіатричній популяції (ВООЗ, 2010). В Україні ПП в структурі дитячої смертності займає третє місце після перинатальної патології і вроджених вад розвитку.
Незважаючи на те що останнім часом були підготовлені сучасні клінічні рекомендації, їх впровадження затримується, в тому числі і в нашій країні. Тому метою даної роботи є ознайомити широке коло лікарів різних спеціальностей із сучасними підходами до антибактеріального лікування ПП у дітей.
Для оцінки значимості клінічних рекомендацій використовують загальноприйняту шкалу (табл. 1).
Пневмонія – це гостре інфекційно-запальне захворювання паренхіми легень, що характеризується інфільтративними змінами легеневої тканини і дихальною недостатністю (ДН) (В.Г. Майданник і співавт., 2009). Гостра пневмонія у дітей проявляється інфекційним ураженням альвеол, що супроводжується запальною інфільтрацією паренхіми (нейтрофілами, макрофагами, лімфоцитами тощо), а також її ексудацією, водно-електролітними й іншими метаболічними порушеннями з патологічними зсувами у всіх органах і системах дитячого організму (В.Г. Майданник і співавт., 2009).
Класифікація пневмонії у дітей (табл. 2) була затверджена на XII з’їзді педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії» (12-14 жовтня 2010 року, м. Київ).
За походженням розрізняють:
• позалікарняну (амбулаторну) – гостру пневмонію, що виникла в дитини у звичайних домашніх умовах;
• нозокоміальну (госпітальну) – пневмонію, що розвинулася після 48 год перебування дитини в стаціонарі за умови відсутності будь-якої інфекції на момент госпіталізації хворого до стаціонару або протягом 48 год після виписки;
• вентиляційну – пневмонію, що розвивається у хворих, яким проводиться штучна вентиляція легень (ШВЛ); залежно від часу розвитку вентиляційні пневмонії бувають ранні (виникають у перші 4 доби на ШВЛ) і пізні (понад 4 доби на ШВЛ);
• внутрішньоутробну (вроджену) – пневмонію, що виникає в перші 72 години життя дитини;
• аспіраційну – пневмонію, що виникає у хворих після документованого епізоду масивної аспірації або у хворих з факторами ризику щодо розвитку аспірації.
За клініко-рентгенологічною формою виділяють такі форми захворювання, як:
• вогнищева – варіант перебігу, при якому запальні інфільтрати на рентгенограмі мають вигляд окремих дрібних вогнищ;
• сегментарна (моно-, полісегментарна) – інфільтративні тіні на рентгенограмі збігаються з анатомічними межами сегмента (або сегментів);
• лобарна (крупозна) – запальне ураження легеневої тканини в межах однієї частки легені;
• інтерстиційна – ураження легень з локалізацією патологічного процесу переважно в інтерстиційній тканині.
За локалізацією пневмонія може бути:
• однобічна (лівобічна, правобічна; вказати сегмент чи частку);
• двобічна (вказати сегмент чи частку).
Ступінь тяжкості пневмонії визначають за вираженістю клінічних і лабораторно-функціональних проявів захворювання (табл. 3, 4).
Ступінь ДН – І, ІІ, ІІІ.
Розрізняють неускладнену та ускладнену пневмонію (ускладнення токсичні, кардіореспіраторні, циркуляторні, гнійні, легеневі (деструкція, абсцес, плеврит, пневмоторакс); позалегеневі – остеомієліт, отит, менінгіт, пієлонефрит).
За перебігом може бути гострою (до 6 тиж) і затяжною (від 6 тиж до 8 міс).
S. pneumoniae (пневмокок) є найбільш частим бактеріальним збудником ПП у дітей (18-28% випадків). Mycoplasma pneumoniae (4-39% випадків) і Chlamydophila pneumoniae (0-20%) посідають друге місце за частотою після S. pneumoniae серед дітей дошкільного та шкільного віку, хворих на пневмонію. Haemophilus influenzae виступає етіологічним чинником пневмонії у 5% дітей. Набагато рідше виявляються стрептокок групи А, золотистий стафілокок (S. aureus).
Віруси зумовлюють розвиток пневмонії у 14-35% випадків. Пневмонії вірусної етіології найчастіше зустрічаються в дітей до 5 років. Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) є найбільш частою причиною пневмонії у дітей до 3 років. У молодших вікових групах етіологічним фактором можуть виступати віруси парагрипу, грипу, аденовірус. Значна кількість епізодів пневмонії зумовлена мікст-інфекцією (8-40%).
Особливості етіологічної структури ПП у дітей залежно від віку представлені в таблиці 5.
На підставі аналізу клінічних, лабораторних та інструментальних особливостей перебігу ПП у дітей були розроблені диференційно-діагностичні ознаки захворювання залежно від виду збудника (табл. 6, 7) (В.Г. Майданник, 2002; В.Г. Майданник і співавт., 2009; Durbin, Stille, 2008).
Вірусні пневмонії виникають у пацієнтів з гострими респіраторними вірусними інфекціями. Віруси ушкоджують епітелій бронхів, пригнічують місцевий імунітет легень (Т-клітинний дефіцит, порушення фагоцитарної активності, ушкодження війчастого апарату), що сприяє виникненню бактеріальних пневмоній. У клінічній картині переважають прояви відповідної вірусної інфекції. Вірусна грипозна пневмонія починається гостро, спостерігаються токсикоз, головний біль, біль в очних яблуках, м’язах, симптоми менінгіту, кровохаркання (ураження бронхіального епітелію і приєднання васкуліту). Перебіг захворювання важкий, можливий летальний наслідок, особливо при приєднанні бактеріальної флори (найчастіше золотистого стафілококу).
Досить часто (у 10-20% випадків) ПП може бути пов’язана з так званими атиповими збудниками (M. pneumoniae, C. pneumoniae), які потребують певних підходів до антибактеріальної терапії. Саме тому дуже важливо провести диференційну діагностику пневмонії, що викликана типовими й атиповими збудниками (табл. 7).
Загальні показання до госпіталізації хворих на пневмонію визначаються наступними ознаками: ускладнений перебіг захворювання, ДН ІІ-ІІІ, нестабільна гемодинаміка, несприятливий преморбідний фон, супутні хронічні захворювання, несприятливі соціально-побутові умови, неефективність терапії через 24-36 год (А) (Bradley et al., 2011).
Антибактеріальна терапія
Експерти Британського торакального товариства (BTS) вважають, що всі діти з чіткою клінічно діагностованою ПП повинні отримувати антибіотики як при бактеріальній, так і при вірусній етіології захворювання, оскільки їх неможливо чітко відрізнити (C) (Harris et al., 2011).
Разом із тим експерти Американського товариства з дитячих інфекційних хвороб (PIDS) та Американського товариства спеціалістів з інфекційних захворювань (IDSA) переконані, що не потрібно проводити антибактеріальну терапію дітям дошкільного віку з ПП, тому що велику кількість епізодів хвороби зумовлюють саме вірусні патогени (Bradley et al., 2011).
Неодмінними умовами надійної ерадикації мікроорганізмів при лікуванні пневмонії є:
• активність антибіотика відносно основних збудників;
• достатні концентрації антибіотика у вогнищах інфекції;
• підтримка концентрації, що пригнічує ріст бактерій упродовж необхідного часу.
Тільки дотримання всіх умов забезпечує достатню ефективність препарату in vivo.
Правила проведення антибіотикотерапії
1. Вибір стартового антибіотика здійснюється згідно з принципами вірогідної етіології. Емпірична антибактеріальна терапія визначається віком дитини та тяжкістю захворювання.
2. Своєчасна оцінка ефективності стартової антибіотикотерапії – через 24-48 год після початку лікування (А) (Bradley et al., 2011).
3. За наявності позитивного ефекту від стартової терапії тривалість курсу не перевищує 7-10 днів (А) (Bradley et al., 2011). При ПП, викликаних певними збудниками, зокрема MRSA, може знадобитися більш тривале лікування, ніж у випадках, асоційованих з S. pneumoniae (А) (Zar et al., 2005; Bradley et al., 2011).
4. Антибіотики при ПП у дітей, що лікуються в амбулаторних умовах, можна призначати перорально, оскільки це безпечно й ефективно (А) (BTS, 2002). Парентеральне (внутрішньом’язове або внутрішньовенне) введення антибіотиків необхідно застосовувати, коли дитина не в змозі проковтнути пероральні форми (наприклад, через блювання) або її стан надто тяжкий (D) (BTS, 2002).
Лікування пневмонії у новонародженої дитини завжди проводиться в стаціонарі. Антибіотики вводяться парентерально. При ранніх вентиляційних пневмоніях препаратом вибору є ампіцилін (100-150 мг/кг/добу з інтервалом 6 год) у поєднанні з аміноглікозидами. У випадках передбачуваної резистентності можна використовувати захищений сульбактамом ампіцилін. Цефалоспорини ІІІ покоління активні відносно грамнегативної флори (але не лістерій), тому їх призначають при ентеробактеріальній пневмонії (разом з аміноглікозидами). При мікоплазмозі або хламідіозі застосовують макроліди (табл. 8).
Cтартова емпірична терапія типових і атипових позалікарняних пневмоній у дітей в амбулаторних і стаціонарних умовах відповідно до рекомендацій PIDS та IDSA наведена в таблиці 9.
При лікуванні в амбулаторних умовах амоксицилін слід використовувати як терапію 1-ї лінії для раніше здорових дітей дошкільного віку з I-II ступенем тяжкості позалікарняної пневмонії найвірогідніше бактеріального походження (А; В) (BTS, 2002; Bradley et al., 2011).
Крім того, амоксицилін слід використовувати як терапію 1-ї лінії для раніше здорових дітей шкільного віку та підлітків з пневмонією I-II ступеня тяжкості, вірогідно етіологічно пов'язаною зі S. pneumoniae (А; В) (BTS, 2002; Bradley et al., 2011).
У дітей віком до 5 років рекомендується використовувати високі дози амоксициліну (90 мг/кг/добу) протягом 7-10 днів при позалікарняній пневмонії ймовірно бактеріального походження. Цей підхід охоплюватиме випадки, асоційовані з S. pneumoniae – найбільш поширеним збудником захворювання в дітей цього вікового діапазону (A) (Bradley et al., 2011).
Очевидним недоліком амінопеніцилінів є їхня повна беззахисність перед будь-якими β-лактамазами. Сьогодні амінопеніциліни втратили своє значення в лікуванні багатьох інфекцій у зв'язку з формуванням резистентності у збудників, насамперед у результаті продукції β-лактамаз, що викликають ферментативну інактивацію антибіотиків (Rosenbulut et al., 2006; Jacobs et al., 2006). Наразі амінопеніциліни повністю втратили значення в лікуванні інфекцій, викликаних стафілококами і бактеріями родини кишкових, оскільки переважна більшість штамів продукують β-лактамази. Також принципове значення для клінічної практики має збільшення в останні роки частки β-лактамазо- та пеніциліназопродукуючих штамів H. influenzae (Р.С. Козлов і співавт., 2010).
Таким чином, амоксицилін не активний по відношенню до атипових бактерій та мікроорганізмів, які продукують β-лактамази. Одним з недоліків амінопеніцилінів є досить великий розмір таблеток. Крім того, кількість публікацій, в яких показана ефективність препарату, невелика, натомість зростає кількість повідомлень щодо частого виникнення антибіотикасоційованої діареї та алергічних реакцій.
Оскільки M. pneumoniae або С. pneumoniae є менш поширеною причиною ПП у дітей у віці до 5 років, макроліди не вважаються препаратами першої лінії (C) (http://www.cincinnatichildrens.org). Макроліди можуть бути додані до амоксициліну через 24-48 год, якщо є підстави припускати, що пневмонія викликана M. pneumoniae або С. pneumoniae (рис.).
Рис. Емпіричний вибір стартової антибактеріальної терапії при неускладненій ПП у дітейЦе дозволить уникнути надмірного використання макролідів у зазначеній віковій групі і водночас адекватно захистити маленьку дитину від пневмонії, викликаної стійким штамом С. pneumoniae (A) (http://www.cincinnatichildrens.org).
У дітей з передбачуваною бактеріальною ПП без клінічних, лабораторних та рентгенографічних ознак, за якими розрізняють бактеріальну ПП та атипову, макроліди можуть бути додані до β-лактамних антибіотиків для емпіричної терапії (А) (Bradley et al., 2011).
Призначаючи емпіричну терапію при ПП, слід враховувати, що макроліди необхідно застосовувати в разі хламідійної і мікоплазменної етіології захворювання, при неускладненій пневмонії I-II ступеня тяжкості, встановленої або ймовірної етіології (з урахуванням чутливості збудника), неефективності β-лактамних антибіотиків та їх непереносимості (C) (Bradley et al., 2011; В.Г. Майданник, 2012; В.Г. Майданник, В.Д. Срибная, 2013).
У дітей віком ≥5 років, хворих на ПП, можна використовувати макроліди, що можуть охоплювати М. pneumoniae і S. pneumoniae, найбільш поширені етіологічні чинники захворювання серед дітей цієї вікової групи. Тривалість лікування становить від 7 до 10 днів, хоча може бути призначений 5-денний курс азитроміцину (A) (Zar et al., 2005).
Необхідно також зазначити, що ефективність азитроміцину при пневмонії, за даними одного з перших проведених метааналізів, становила 94% (ВШ 0,63; 95% ДІ 0,42-0,95; Contopoulos-Ioannidis et al., 2001). На цій підставі автори зробили висновок, що азитроміцин є більш ефективним засобом для лікування гострої пневмонії в дітей, ніж інші порівнювані препарати (ефективність 90,2%). При цьому азитроміцин може бути антибіотиком першої лінії при лікуванні гострої пневмонії у дітей, оскільки ризик його недостатньої ефективності існує в одного хворого з 50, яким призначається препарат (Contopoulos-Ioannidis et al., 2001).
Як відомо, азитроміцин, перший 15-членний макролід, що містить атом азоту в агліконовому кільці еритроміцину, поклав початок новій групі антибіотиків – азалідів. Вони виявляють істотні переваги перед еритроміцином: більшу широту спектра дії, вищу бактерицидність, стабільність у кислому середовищі, більш повне всмоктування, пролонговану тканинну та клітинну фармакокінетику, більш повний клінічний ефект і кращу переносимість.
Антибіотик активний відносно чутливих до еритроміцину грампозитивних мікроорганізмів: клінічних штамів S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, метицилінчутливих S. aureus. Азитроміцин за ступенем активності перевищує інші макроліди щодо таких клінічно значущих мікроорганізмів, як H. influenzae, M. catarrhalis, M. pneumoniae, C. trachomatis. Препарат активний також проти Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Borrelia burgdorferi, Leqionella spp., Treponema pallidum та ін. Азитроміцин є найбільш активним препаратом серед усіх макролідів відносно Brucella melitensis, Rickettsia rickettsii та ін. На відміну від еритроміцину азитроміцин активний проти багатьох ентеробактерій, у т. ч. патогенних (Shigella spp., Vibrio spp., багатьох штамів Salmonella typhimurium). Ці дані підтверджуються клінічно значущою ефективністю азитроміцину при середньотяжких формах сальмонельозів, шигельозів, при інфекціях, викликаних полірезистентними штамами E. coli. Серед анаеробів до азитроміцину чутливі грампозитивні коки (Peptostreptococcus spp.), Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium, Lactobacillus spp. Чутливі до його дії Prevotella melaninogenica, проте Bacteroides fragilis – резистентна. Як і інші представники напівсинтетичних макролідів, азитроміцин виявляє активність відносно Mycobacterium spp., особливо атипових (В.Г. Майданник, 2012; С.А. Крамарев, 2014).
Результати порівняльних контрольованих досліджень свідчать про те, що при інфекціях нижніх дихальних шляхів за клінічною ефективністю, яка перевищує 90%, азитроміцин не поступається еритроміцину, джозаміцину, амоксициліну/клавуланату і цефаклору. Зокрема, в багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні виявлена висока ефективність азитроміцину при мікоплазменних пневмоніях у дітей. При ПП у дітей (39 пацієнтів отримували азитроміцин 10 мг/кг 1 р/день і 34 – амоксицилін/клавуланат 40 мг/кг у 3 прийоми) клінічна ефективність становила відповідно 100 і 94% (Ovetchkine, Rieder, 2013). У порівняльному дослідженні ефективності азитроміцину (10 мг/кг 1 р/день) і амоксициліну/клавуланату (40 мг/кг у 3 прийоми) у 97 і 96 дітей з інфекціями нижніх відділів дихальних шляхів клінічна ефективність дорівнювала 97 і 96% відповідно (Ovetchkine, Rieder, 2013). При цьому в дітей, які отримували азитроміцин, одужання наступало достовірно швидше, а частота побічних ефектів терапії була меншою. У цілому показана однакова ефективність короткого курсу азитроміцину і традиційних курсів лікування ПП у дітей (В.Г. Майданник, 2012; Ovetchkine, Rieder, 2013; С.О. Крамарєв, 2014). Свідченням високої ефективності коротких курсів азитроміцину (3-5-денний курс при призначенні всередину 1 р/добу 500 мг дорослим і 10 мг/кг дітям) при лікуванні гострих інфекцій нижніх дихальних шляхів різної локалізації є результати проспективного дослідження препарату у 235 медичних центрах за участі 1574 дорослих і 781 дитини. Лікування або швидке покращення спостерігалося більш ніж у 96% випадків, ерадикація збудника – у 85,4% (Ovetchkine, Rieder, 2013).
Аналіз клініко-бактеріологічних досліджень переконливо свідчить, що азитроміцин не слід застосовувати для лікування гострого фарингіту, гострого отиту середнього вуха або пневмонії в дітей, в іншому здорових, за винятком таких випадків, як використання в терапії другої лінії при алергії на β-лактами, що є загрозою для життя, а також у разі гострого фарингіту, викликаного β-гемолітичним стрептококом групи А, чутливим до макролідів (Ovetchkine, Rieder, 2013). Азитроміцин можна також застосовувати для лікування пневмонії, викликаної атиповими бактеріями. Хоча переконливих доказів для такого використання поки недостатньо, азитроміцин рекомендується в подібних випадках у Канаді та в США (Ovetchkine, Rieder, 2013). Крім того, азитроміцин можна застосовувати для лікування неважкої пневмонії з первинними ознаками атипової бактеріальної пневмонії: підгострий початок, сильний кашель, мінімальний лейкоцитоз і нелобарний інфільтрат, як правило, у дітей шкільного віку (Ovetchkine, Rieder, 2013).
Інтерес до застосування кларитроміцину при ПП обумовлений тим, що цей антибіотик діє як на S. рneumoniae, так і на атипових збудників – M. pneumoniae, C. pneumoniae і L. pneumophila (С.А. Рачина і співавт., 2005; В.Г. Майданник, 2012; 2014). До безперечних переваг кларитроміцину можна віднести високі концентрації в легеневій тканині, добру переносимість і зручність застосування, а також продемонстровану в десятках досліджень клінічну та мікробіологічну ефективність (С.А. Рачина і співавт., 2005). Як показують дослідження, за ефективністю кларитроміцин не поступався препаратам порівняння – β-лактамним антибіотикам і респіраторним хінолонам. При цьому, незважаючи на зростаючу у світі резистентність S. рneumoniae, клінічні дослідження першої половини 1990-х рр. і початку нинішнього століття свідчать про подібну клінічну та бактеріологічну ефективність (С.А. Рачина і співавт., 2005).
Як відомо, кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик, похідне еритроміцину А. Його антибактеріальна дія зумовлена пригніченням синтезу білка чутливих бактерій за рахунок зв’язування його з 50S рибосомальною субодиницею останніх. Кларитроміцин продемонстрував високу активність in vitro відносно багатьох штамів мікроорганізмів, які часто є збудниками як амбулаторних, так і госпітальних інфекцій.
Кларитроміцин виявляє високу мікробіологічну активність відносно грампозитивних мікроорганізмів (S. pneumoniae, S. agalactiae, Listeria monocytogenes, Streptococci (група C, F, G), S. aureus, S. pyogenes, α-гемолітичні стрептококи). Крім того, кларитроміцин досить активний відносно таких грамнегативних мікроорганізмів, як H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, L. pneumophila, B. pertussis, H. pylori, Pasteurella multocida. У літературі відзначається його висока мікробіологічна активність до інших мікроорганізмів (M. pneumoniae, C. pneumoniae, С. jejuni, B. burgdorferi, T. pallidum тощо), а також до мікобактерій та анаеробних мікроорганізмів (Peters, Clissold, 1992; С.А. Рачина і співавт., 2005; Zuckerman et al., 2011; В.Г. Майданник, 2012; 2014).
Кларитроміцин швидко і добре всмоктується з травного тракту. Мікробіологічно активний 14(R)-гідроксикларитроміцин утворюється при першому проходженні через печінку. Їжа істотно не впливає на біологічну доступність препарату. Величина абсолютної біодоступності становить приблизно 50%. Хоча фармакокінетика кларитроміцину нелінійна, стабільні концентрації встановлюються протягом 2 послідовних днів прийому (Peters, Clissold, 1992; Zuckerman et al., 2011; В.Г. Майданник, 2012; 2014). Після 2-3-денного прийому 250 мг кларитроміцину двічі на день у плазмі крові встановлювалися стабільні концентрації. У середньому вони дорівнювали 1 мкг/мл для кларитроміцину і 0,6 мкг/мл для 14(R)-гідроксикларитроміцину. Період напіввиведення для кларитроміцину і метаболіту дорівнював 3-4 і 5-6 год відповідно. Вік пацієнтів не впливає на фармакокінетичні параметри кларитроміцину.
Концентрації кларитроміцину в тканинах організму, крім ЦНС, у кілька разів вищі, ніж у сироватці крові. У тонзилярній і легеневій тканинах спостерігаються більш високі концентрації кларитроміцину, ніж в інших тканинах.
Що стосується лікування ПП у дітей, то в літературі знаходимо дещо інші рекомендації щодо дозування кларитроміцину. Зокрема, деякі автори з метою лікування ПП у дітей рекомендують призначати кларитроміцин у добовій дозі по 10-15 мг/кг, розділеній на 2 прийоми (Numazaki et al., 2000; Lee et al., 2008).
Таким чином, кларитроміцин поряд з азитроміцином є препаратом вибору при етіотропній терапії ПП, викликаній С. pneumoniae і M. pneumoniae, а також рекомендується в разі неефективності стартової терапії β-лактамними антибіотиками (С.А. Рачина і співавт., 2005).
Нещодавно в літературі з’явилися клінічні рекомендації з антибактеріальної терапії ПП у дітей (табл. 10), розроблені Канадським товариством дитячих інфекційних захворювань (Le Saux, Robinson, 2011). У цих клінічних рекомендаціях менше уваги приділяється макролідам, ніж у попередніх настановах, оскільки останнім часом з’явилися докази того, що пневмонія, викликана M. pneumoniae, досить часто не потребує антибактеріальної терапії (Mulholland et al., 2010).
При госпіталізації дітей, хворих на ПП, за умови їх повної вакцинації проти H. influenzae типу b і S. pneumoniae, мінімальної локальної резистентності до пеніциліну інвазивних штамів пневмокока, наявності супутніх захворювань та при прийомі антибіотиків в останні 3 міс для лікування призначають ампіцилін або пеніцилін. Альтернативно можна призначати цефтріаксон (по 50-100 мг/кг/добу в 1-2 прийоми) або цефтріаксон/сульбактам (по 50-70 мг/кг/добу цефтріаксону в 1-2 прийоми) або цефотаксим (по 150 мг/кг/добу в 3 прийоми). При підозрі на MRSA додатково призначають ванкоміцин або кліндаміцин.
У нашій країні спостерігаються надзвичайно низький рівень і неповна вакцинація проти H. influenzae типу b і S. pneumoniae. Крім того, в умовах значної локальної резистентності до пеніциліну інвазивних штамів пневмокока та ускладненій пневмонії показано призначення цефтріаксону (по 50-100 мг/кг/добу в 1-2 прийоми в/в) або цефтріаксон/сульбактам (по 50-70 мг/кг/добу цефтріаксону в 1-2 прийоми в/в). При підозрі на MRSA додатково призначають ванкоміцин (по 40-60 мг/кг/добу в 3-4 прийоми в/в) або кліндаміцин (по 40 мг/кг/добу в 3-4 прийоми в/в). Альтернативно призначають левофлоксацин (по (16-20 мг/кг/добу у 2 прийоми для дітей від 6 міс до 5 років і 8-10 мг/кг/добу однократно дітям 5-16 років в/в; максимальна добова доза – 750 мг).
Серед цефалоспоринів часто використовують цефподоксим проксетил. Це напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління для перорального застосування. Він виявляє бактерицидну дію стосовно широкого кола грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів: S. aureus (включно з пеніциліназопродукуючими, але не метицилінрезистентними штамами), S. saprophyticus, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, Streptococcus spp. (групи C, F, G), E. coli, H. influenzae (включно з β-лактамазопродукуючими штамами), K. pneumoniae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (у т. ч. пеніциліназопродукуючі штами), Proteus mirabilis, Citrobacter diversus, H. parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, P. vulgaris, Providencia rettgeri, анаеробів (Peptostreptococcus magnus) та ін. (Fulton, Perry, 2001; А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, 2007).
Бактерицидна дія цефподоксиму обумовлена його здатністю до ацетилювання мембранних транспептидаз клітинної стінки мікроорганізмів. Унаслідок цього порушується утворення клітинних стінок мікроорганізмів, що діляться. Малочутливі до цефподоксиму анаероби, нечутливі – більшість штамів ентерококів, клостридій, мікоплазм, легіонел, хламідій, метицилінрезистентні штами стафілококів. Цефподоксим не руйнується β-лактамазами грамнегативних бактерій (Fulton, Perry, 2001; А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, 2007).
Цефподоксим проксетил швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність становить близько 52%. Максимальна концентрація цефподоксиму в сироватці крові досягається через 2-3 год, що забезпечує досить високу швідкість антибактеріальної відповіді.
Цефподоксим проникає в тканини, в т. ч. у мигдалики, легені та рідини, утворюючи в них концентрацію, яка перевищує мінімальну пригнічуючу концентрацію (МПК90) для більшості мікроорганізмів. Найбільш високі концентрації цефподоксиму створюються в легеневій тканині, слизовій оболонці бронхів та в плевральній запальній рідині. Так, концентрація цефподоксиму в легеневій тканині через 6-8 год вища за МПК90 для таких респіраторних збудників: M. catarrhalis – у 2 рази, H. influenzae та S. pneumoniae – у 20 разів, S. pyogenes – приблизно в 70 разів, що забезпечує високий рівень ерадикації мікроорганізмів (Fallon et al., 2008).
Цефподоксим виводиться переважно із сечею. Період напіввиведення становить 2,09-2,84 год. Приблизно 90% препарату протягом 12 год після прийому екскретується із сечею.
Фармакокінетика препарату визначається його хімічною формулою проліків, яка після абсорбції в тонкому кишечнику деетерифікується, перетворюючись на активний метаболіт цефподоксим. Наявність неактивної форми антибіотика в просвіті кишечнику дозволяє мінімізувати внутрішньокишкову дію на кишковий мікробіоценоз пацієнта (Kakumanu et al., 2008).
При пневмоніях добова доза цефподоксиму проксетилу для дітей і підлітків від 12 років дорівнює 400 мг, які поділяють на 2 прийоми. Дітям починаючи з 5-місячного віку цефподоксим проксетил призначається в добовій дозі 10 мг/кг. Препарат приймається під час їди. Інтервал між прийомами становить 12 год.
Дітям віком до 12 років призначають цефподоксим проксетил у вигляді порошку для приготування суспензії по 50 мг / 5 мл або по 100 мг / 5 мл (максимальна добова доза для дітей віком до 12 років – 400 мг). Термін лікування залежить від тяжкості захворювання та визначається лікарем індивідуально для кожного хворого.
Проведені в Україні дослідження показали, що при ПП на тлі терапії цефподоксимом проксетилом має місце високий позитивний клінічний ефект у 88% хворих дітей, помірний – у 10,2% (А.П. Волосовець і співавт., 2011), що полягає у зменшенні інтоксикації та респіраторної симптоматики. При цьому стійка нормалізація температури тіла спостерігалась уже на 2-3-тю добу після призначення препарату. Клінічні прояви задишки зменшилися практично в усіх обстежених дітей, на кінець лікування цефподоксимом проксетилом у 14,2% дітей залишався нечастий продуктивний кашель. Нормалізація фізикальних змін у легенях відмічалася практично в усіх обстежених дітей на кінець лікування. Застосування цефподоксиму проксетилу показало його хорошу переносимість у дітей (А.П. Волосовець і співавт., 2011).
Таким чином, проведене дослідження свідчить про досить високу ефективність і безпеку застосування цефподоксиму проксетилу при лікуванні неускладнених ПП у дітей. Препарат можна призначати дітям, хворим на ПП, при I-II ступені тяжкості відповідно до класифікації за відсутності ускладнень, а також як альтернативу амоксициліну.
Необхідно також зазначити, що на основі окремих досліджень встановлено, що тривалість антимікробного лікування ПП у дітей дорівнює 7-10 днів, але у випадках тяжкого або ускладненого перебігу захворювання може досягати понад 14 днів (Ib) (Kabra et al., 2006; Hazir et al., 2008; Esposito et al., 2012).
Ступінчаста антибактеріальна терапія ПП у дітей, особливо у випадках госпіталізації, передбачає на першому етапі призначення антибактеріальних препаратів парентерально, а надалі, після досягнення клінічного ефекту, перехід на введення того ж антибактеріального препарату перорально. Як правило, перехід на пероральне застосування антибіотика можливий через 2-4 дні від початку лікування.
Основними вимогами до переходу на пероральне введення антибіотика є:
• наявність антибіотика в оральній і парентеральній формах;
• ефект від парентерального введення препарату;
• стабільний стан хворого;
• можливість прийому препарату всередину;
• відсутність патології з боку кишечнику;
• висока біодоступність антибіотика, що приймається всередину.
Основні критерії переходу на пероральне введення антибіотика:
• нормальна температура тіла під час двох послідовних вимірювань з інтервалом 8 год;
• зменшення вираженості задишки;
• непорушена свідомість;
• позитивна динаміка інших симптомів захворювання;
• відсутність порушень всмоктування в шлунково-кишковому тракті;
• згода (налаштованість) пацієнта на пероральний прийом препарату.
Відповідно до рекомендацій PIDS та IDSA щодо лікування ПП у дітей, госпіталізованих у соматичні відділення, при мінімальній резистентності пневмококів, супутніх захворюваннях та прийомі антибіотиків в останні 3 міс найбільш оптимально використовувати такі парентеральні препарати цефалоспоринового ряду, як цефтріаксон і цефотаксим. Їх антимікробний спектр багато в чому схожий і охоплює майже всіх збудників тяжких позалікарняних інфекційних захворювань, у т. ч. бактеріальних інфекцій дихальних шляхів. У подальшому, за наявності відповідних показань, можна переходити на пероральний прийом цефподоксиму проксетилу.
Комбінована антибактеріальна терапія показана при відсутності ефекту від стартового лікування, тяжких та ускладнених формах перебігу пневмонії. Антибіотики в разі комбінованої терапії повинні призначатися в таких режимах дозування, що створюють терапевтичні концентрації.
Оцінка ефективності антибактеріальної терапії
Повний ефект: зниження температури тіла <37,5 °С через 24-48 год при неускладненій і через 3-4 доби при ускладненій пневмонії на тлі покращення загального стану й апетиту, зменшення задишки. Рентгенологічні зміни не наростають або зменшуються.
Частковий ефект: збереження фебрильної температури тіла після зазначених вище термінів при зменшенні ступеня прояву токсикозу, задишки, покращенні апетиту і відсутності негативної рентгенологічної динаміки. Зазвичай спостерігається при деструктивних пневмоніях та/або при метапневмонічному плевриті. Не вимагає заміни антибіотика.
Відсутність ефекту: збереження лихоманки при погіршенні загального стану та/або наростанні патологічних змін у легенях або плевральній порожнині. Відсутність ефекту вимагає заміни антибіотика.
У таблиці 11 наведено узагальнену оцінку клінічних рекомендацій щодо лікування гострої ПП у дітей з позицій доказової медицини (Stuckey-Schrock et al., 2012).