Безопасность и эффективность инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с другими видами базального инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа: результаты сетевого метаанализа

Это первый подробный систематический обзор литературы с сетевым метаанализом, в котором суммирована полученная в клинических исследованиях информация о преимуществах нового и недавно одобренного регуляторными органами базального инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с другими базальными инсулинами при сахарном диабете (СД) 2 типа. 

По всему миру примерно 348,3 млн человек живут с СД 2 типа. По мере прогрессирования этого заболевания для достижения гликемического контроля может возникать необходимость в инсулинотерапии. В консенсусе Американской диабетологической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) 2015 года по коррекции гипергликемии при СД 2 типа базальная инсулинотерапия в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами рекомендована как один из равнозначных вариантов интенсификации лечения для пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) через 3 мес монотерапии метформином.
Инсулин гларгин 300 Ед/мл (Gla‑300) – ​новый базальный инсулин, который совсем недавно (в 2015 г.) был одобрен Европейской комиссией и Агентством по контролю за безопасностью продуктов питания и лекарственных средств (FDA) США. Gla‑300 представляет собой более концентрированный раствор инсулина гларгин, который уже много лет широко применяется в концентрации 100 Ед/мл (Gla‑100). Gla‑300 был разработан с целью получения более плоских и более продолжительных фармакокинетических и фармакодинамических профилей. В нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивавших безопасность и эффективность Gla‑300 и Gla‑100, было показано, что Gla‑300 обеспечивает сравнимое с Gla‑100 снижение уровня HbA1c при более низком риске гипогликемии. Сопоставимое уменьшение показателя HbA1c было вполне ожидаемым, поскольку в каждой из групп одинаковым образом проводили титрование дозы инсулина до достижения уровня глюкозы в плазме крови натощак 4,4-5,6 ммоль/л (подход «лечение до цели»). В свою очередь, более низкая частота гипогликемии, наблюдаемая при лечении Gla‑300, может быть обусловлена свойствами молекулы гларгин, которые приводят к фармакокинетическим и фармакодинамическим отличиям разных концентраций раствора, то есть между Gla‑300 и Gla‑100.
До настоящего времени пока еще не проведены прямые сравнительные исследования GLA‑300 с другими доступными базальными инсулинами, однако такие сравнения важны, поскольку помогают определить место препарата в терапии. Метаанализ позволяет сделать выводы на основании объединенного анализа результатов нескольких первичных исследований с похожими конечными точками. При отсутствии прямых сравнительных клинических испытаний для сопоставления различных методов лечения может быть использован так называемый сетевой метаанализ (network meta-analysis, СMA), под­разумевающий косвенное сравнение. В этой статье представлены результаты СMA, посвященного оценке эффективности и безопасности GLA‑300 по сравнению с другими базальными инсулинами (от средней продолжительности действия до ультрадлительного действия) в лечении СД 2 типа.

Методы
Систематический обзор литературы
Целью систематического обзора литературы был поиск данных по клинической эффективности и безопасности разных базальных инсулинов при СД 2 типа. Он был проведен в соответствии со стандартами Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE).
Поиск релевантных публикаций проводили в таких электронных базах данных, как Кокрановская библиотека (Cochrane Library), в частности, в Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний (CENTRAL), и Реферативная база данных обзоров по эффективности (DARE); MEDLINE и MEDLINE In-Process (с использованием платформы Ovid); EMBASE (с использованием платформы Ovid); PsycINFO. Также был проведен поиск в материалах конгрессов EASD (2011-2013), ADA (2011-2013) и Международной федерации диабета (IDF; 2011 и 2013).
Поиск осуществляли по таким запросам: «сахарный диабет, тип 2», «гларгин», «детемир», «деглюдек», «НПХ», «нейтральный протамин Хагедорна», «двухфазный», «аспарт протамин», «новомикс» и «премикс». Поисковые запросы были ограничены только статьями, опубликованными на английском языке с 1980 года, и исследованиями только с участием людей.
СMA был сосредоточен на исследованиях, опубликованных в последние годы (то есть с момента появления базальных аналогов инсулина). На момент проведения анализа результаты некоторых испытаний по сравнению GLA‑300 и GLA‑100 были доступны только в виде клинических отчетов, однако впоследствии все они были опубликованы.
Для обеспечения адекватного отбора исследований и извлечения данных применяли несколько процедур контроля качества. Скрининг тезисов и полнотекстовых публикаций был проведен двумя независимыми исследователями, в то время как третий независимый исследователь принимал окончательное решение по статьям, в отношении которых были сомнения. Извлечение данных также было проведено двумя независимыми исследователями (с согласованием расхождений). По возможности для извлечения данных использовали полнотекстовые версии, а к рефератам или постерам прибегали только в том случае, если это был единственный источник информации. Все процессы документировались исследователями, а качество извлечения данных подвергалось независимой проверке. Исходные материалы (рефераты, полнотекстовые статьи) и файлы с извлеченными данными были отсортированы и сохранены на защищенном сервере.

Критерии включения
Для включения в СМА отобранные в ходе систематического обзора литературы клинические исследования должны были соответствовать следующим требованиям: рандомизированный дизайн с активным препаратом сравнения; исследуемая популяция, состоявшая из больных с СД 2 типа, получавших терапию базальным инсулином (с болюсом или без); пациенты могли принимать инсулин до включения в исследование или быть инсулин-наивными; минимальная продолжительность исследования – ​20 нед. Кроме того, исследования должны были обязательно включать пациентов хотя бы из одной из перечисленных стран: США, Франция, Германия, Великобритания, Испания и/или Италия.

Конечные точки
Основными конечными точками при проведении СМА были: изменение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c,%) относительно исходного показателя, изменение массы тела (кг) относительно исходной, количество гипогликемических эпизодов (подтвержденных симптоматических и/или ночных) на одного пациента за год.
Подтвержденным симптоматическим гипогликемическим эпизодом считался тот, при котором наличие симптомов подтверждалось снижением уровня глюкозы в плазме крови ниже установленной границы. В исследованиях EDITION результаты были представлены для двух разных пороговых значений гликемии – ​≤3,0 ммоль/л и ≤3,9 ммоль/л. Для анализа были выбраны результаты по значению 3,9 ммоль/л, поскольку оно соответствует пороговым значениям в большинстве других исследований, включенных в СМА.
Ночным гипогликемическим эпизодом считался любой эпизод гипогликемии (подтвержденный и/или симптоматический), произошедший в ночное время.

Результаты
Систематический обзор литературы
Во время скрининга было найдено 4 тыс. исследований, из которых для извлечения данных были отобраны 86. В свою очередь, из них критериям включения в СМА соответствовало 41.

Включенные исследования
Согласно критериям включения все исследования были рандомизированными. В качестве метода рандомизации использовали интерактивную систему с голосовым или веб-ответом или телефонную систему (n=22), присвоение порядкового номера/кода (n=6) или систему электронных регистрационных карт (n=1); в остальных исследованиях метод рандомизации либо не указывался, либо был не ясен (n=12).
Большинство (40 из 41) исследований имели открытый дизайн (в одном исследовании этот момент не уточнялся).
Частота досрочного выбывания пациентов из исследований варьировала от 1,6 до 28,5%, при этом в 10 исследованиях этот показатель составлял <10%, в 22 – 10-20% и в 5 – ​>20% по крайней мере в одной группе лечения (в 4 исследованиях о частоте досрочного выбывания вообще не сообщалось).
В 25 из 41 испытания пациенты получали базисную пероральную сахароснижающую терапию (ПССТ) (основная популяция этого анализа; n=15 746 пациентов). Сетевая диаграмма этих исследований представлена на рисунке 1. Средний возраст пациентов в этих исследованиях варьировал от 52,4 до 61,7 года, стаж диабета – ​от 8,2 до 13,8 года, исходная масса тела – ​от 81,3 до 99,5 кг, исходный HbA1c – ​от 7,8 до 9,8%.

Гликемический контроль
В когорте пациентов с СД 2 типа, получавших ПССТ (25 исследований), изменение показателя HbA1c при применении Gla‑300 было сопоставимым с инсулином детемир (разница –0,08; 95% доверительный интервал (ДИ) от –0,40 до 0,24), нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) (0,01; от –0,28 до 0,32), инсулином деглюдек (–0,12; от –0,42 до 0,20) и предварительно смешанным инсулином (0,26; от –0,04 до 0,58) (рис. 2, А). Эти изменения оказались схожими с результатами, полученными в общем анализе (41 исследование) и в ряде отдельных анализов чувствительности.

Масса тела
Об изменении массы тела относительно исходного значения сообщалось в 36 исследованиях, включенных в СМА. В когорте пациентов с СД 2 типа, принимавших ПССТ, не было обнаружено статистически значимых различий по изменению веса между Gla‑300 и инсулином детемир (разница 0,69; 95% ДИ от –0,31 до 1,71), НПХ-инсулином (–0,76; от –1,75 до 0,21) и инсулином деглюдек (–0,63; от –1,63 до 0,35). В то же время при лечении Gla‑300 прибавка в весе была значительно ниже в сравнении с предварительно смешанным инсулином (–1,83; от –2,85 до –0,75) (рис. 2, В). Эти результаты оказались сопоставимыми с полученными в общем анализе (41 исследование) и в ряде отдельных анализов чувствительности.

Гипогликемические эпизоды
Среди включенных в СМА исследований в 20-ти сообщалось о частоте ночной гипогликемии и в 16-ти – ​о частоте подтвержденных симптоматических гипогликемических эпизодов.
Ночная гипогликемия. В когорте пациентов с СД 2 типа, получавших ПССТ, Gla‑300 ассоциировался с достоверно меньшим количеством эпизодов ночной гипогликемии, нежели НПХ-инсулин (ОР 0,18; 95% ДИ от 0,05 до 0,55) и предварительно смешанный инсулин (0,36; от 0,14 до 0,94), а также с количественно меньшей частотой по сравнению с инсулинами детемир (0,52; от 0,19 до 1,36) и деглюдек (0,66; от 0,28 до 1,50) (рис. 2, С). Эти результаты были сопоставимы с полученными в общем анализе (41 исследование) и в ряде отдельных анализов чувствительности.
Подтвержденная симптоматическая гипогликемия. В когорте пациентов с СД 2 типа, получавших ПССТ, при применении Gla‑300 отмечено меньшее количество эпизодов подтвержденной симптоматической гипогликемии, нежели на фоне терапии инсулином детемир (ОР 0,63; 95% ДИ от 0,19 до 2,00), НПХ-инсулином (0,66; от 0,27 до 1,49) и инсулином деглюдек (0,55; от 0,23 до 1,34) (рис. 2, D). Эти результаты были сопоставимыми с полученными в общем анализе (41 исследование) и в ряде отдельных анализов чувствительности. В когорте пациентов, принимающих ПССТ, сравнительные данные по предварительно смешанному инсулину по данной конечной точке не представлены.

Сравнение данных СМА с результатами классического метаанализа
Сравнение результатов СМА, который объединил все имеющиеся данные, с результатами классического метаанализа, основанного исключительно на прямых доказательствах, показало в целом согласующуюся величину эффекта по всем четырем конечным точкам с более узкими 95% ДИ в классическом метаанализе.

Обсуждение
Этот СМА рандомизированных клинических исследований, сравнивавших различные базальные инсулины у пациентов с СД 2 типа, показал, что изменение уровня HbA1c при лечении Gla‑300 было сопоставимым с изменениями, отмеченными в исследованиях с инсулинами детемир, деглюдек, НПХ и предварительно смешанным инсулином. Изменение массы тела при применении Gla‑300 было достоверно меньшим по сравнению с предварительно смешанным инсулином и сопоставимо с другими базальными инсулинами. Частота гипогликемии при применении Gla‑300 оказалась ниже, чем при использовании других базальных инсулинов. Так, количество эпизодов
подтвержденной симптоматической гипогликемии на фоне терапии Gla‑300 было меньше по сравнению с другими базальными инсулинами, хотя разница не достигла статистической значимости. Важным отличием стало то, что Gla‑300 ассоциировался с достоверно более низким риском возникновения ночной гипогликемии по сравнению с предварительно смешанным инсулином и НПХ-инсулином (на 64-82%).
Данные этого СМА дополняют уже имеющиеся сегодня знания о Gla‑300. Так, ранее прямые сравнительные исследования EDITION показали, что Gla‑300 обеспечивает сопоставимый с Gla‑100 гликемический контроль при меньшем риске возникновения ночной гипогликемии. Этому может способствовать более ровный и пролонгированный фармакокинетический профиль Gla‑300 по сравнению с Gla‑100. Причины фармакокинетических различий между Gla‑300 и Gla‑100 окончательно не установлены, однако предполагается, что в их основе лежат специфический для молекулы инсулина гларгин механизм замедленного действия и феномен поверхность-зависимого высвобождения. Gla‑300 имеет рН около 4, вследствие чего он полностью растворим в воде; однако при подкожном введении раствор нейтрализуется, формируя преципитат, что способствует медленному всасыванию инсулина гларгин в кровь. Было сделано предположение, что размер (и, соответственно, площадь поверхности) подкожного депо инсулина гларгин определяет скорость его высвобождения из преципитата.
Показанная в этом СМА значительно меньшая частота эпизодов ночной гипогликемии при терапии базальными инсулинами по сравнению с НПХ-инсулином согласуется с результатами предыдущих метаанализов. Например, в ходе метаанализа рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались базальные аналоги инсулина (Gla‑100 или детемир) с НПХ-инсулином, было показано, что, по данным 10 исследований, сообщавших о частоте ночной гипогликемии, ее риск был значительно ниже при применении обоих аналогов по сравнению с НПХ-инсулином – ​с относительным риском 0,46 (95% ДИ от 0,38 до 0,55). Аналогично в опорном исследовании Treat-to-Target, в ходе которого сравнивали Gla‑100 и НПХ-инсулин, было установлено, что снижение риска при применении Gla‑100 колебалось от 42 до 48% для разных категорий ночных гипогликемических эпизодов. Последующий метаанализ индивидуальных данных пациентов из 5 рандомизированных клинических исследований, сравнивавших Gla‑100 с НПХ-инсулином, продемонстрировал уменьшение риска ночной гипогликемии на 50% в группе Gla‑100.
С учетом представленных данных, а также результатов метаанализа индивидуальных данных участников исследования EDITION, показавшего снижение риска ночных гипогликемических эпизодов при применении Gla‑300 на 31% по сравнению с Gla‑100 за 6-месячный период наблюдения, еще большая разница по частоте ночной гипогликемии между Gla‑300 и НПХ-инсулином, обнаруженная в этом СМА, была вполне ожидаемой.
Меньшее количество ночных гипогликемических эпизодов при приеме Gla‑300 в сравнении с предварительно смешанным инсулином в этом СМА согласуется с результатами, полученными в условиях реальной клинической практики в рамках международного обсервационного исследования CREDIT. В ходе этого исследования было показано, что спустя год после инициации инсулинотерапии применение базального инсулина ассоциировалось с достоверно меньшей частотой эпизодов ночной гипогликемии по сравнению с предварительно смешанным инсулином. Похожие результаты были получены и при сравнении групп, получавших инсулинотерапию в базально-болюсном режиме и предварительно смешанный инсулин.
Значительное снижение риска развития ночной гипогликемии – ​важное преимущество Gla‑300, если учесть клиническую значимость этого неблагоприятного явления. Согласно результатам международного опроса, в котором приняли участие 2108 лиц с СД 1 и 2 типа, испытавших недавно эпизод ночной гипогликемии, ночные эпизоды гипогликемии оказывают негативное влиянии не только на качество сна, но и на общее состояние пациентов в течение последующего дня. После ночных эпизодов гипогликемии больные чаще проверяли уровень глюкозы крови и примерно 15% пациентов временно уменьшали дозу инсулина. В свою очередь, экономическая оценка показала, что ночные гипогликемические эпизоды ассоциировались со снижением продуктивности труда и увеличением использования ресурсов здравоохранения. Затраты были выше в тех случаях, когда ночная гипогликемия приводила к травмам (примерно 2 тыс. долларов США в год на пациента).
Несмотря на то что данный СМА продемонстрировал многообещающие результаты в отношении Gla‑300, он имеет некоторые ограничения. Так, исследования, включенные в СМА, имели открытый дизайн, который характеризуется определенным риском систематической ошибки. Однако стоит отметить, что именно такая методология обычно используется в исследованиях, сравнивающих разные виды инсулинов, в связи с визуальными различиями препаратов и/или инъекционных устройств. Потенциальной проблемой является также отсутствие поправки на множественные сравнения, поэтому с учетом того, что сравнения были множественными, положительные результаты могли оказаться случайными. Кроме того, итоговые данные отдельных исследований могли не обладать достаточной статистической мощностью для обнаружения различий между препаратами. Например, рандомизированные контролируемые исследования по сравнению Gla‑100 и Gla‑300 и объединенный анализ индивидуальных данных участников этих исследований показали достоверное снижение риска ночной гипогликемии при применении Gla‑300, в то время как в СМА, в который включили итоговые результаты каждого из этих исследований, отличие между препаратами по этой конечной точке не достигло статической значимости. Наконец, хорошо известным ограничением любого СМА является отсутствие прямого рандомизированного сравнения. Тем не менее полученные данные могут оказаться полезными в принятии клинических решений, пока не появятся данные проспективных рандомизированных сравнительных клинических исследований.
Среди сильных сторон данного СМА следует отметить тот факт, что исследование было проведено в соответствии с рекомендациями NICE и что его результаты согласуются с данными предыдущих метаанализов, включивших сравнительные исследования базальных инсулинов. СМА дает возможность одновременно рассмотреть сразу несколько способов лечения, а не просто косвенно попарно сравнивает отдельные методы между собой. Следующее преимущество заключается в качестве исследований, включенных в СМА (частота досрочного выбывания в большинстве исследований составляла <20%). Вошедшие в анализ исследования имели одинаковый дизайн, а гетерогенность исследуемых популяций с клинической точки зрения не была расценена как проблема. Результаты СМА не противоречат результатам отдельных клинических исследований. Наконец, развернутый анализ чувствительности подтвердил достоверность полученных результатов.

Выводы
Таким образом, результаты клинических исследований и настоящего СМА свидетельствуют о том, что применение Gla‑300 для терапии СД 2 типа ассоциируется с меньшей частотой эпизодов ночной гипогликемии, чем лечение предварительно смешанным инсулином и НПХ-инсулином, при сопоставимом гликемическом контроле со всеми другими препаратами сравнения. Изменение массы тела на фоне терапии Gla‑300 было достоверно меньшим, чем при использовании предварительно смешанного инсулина и НПХ-инсулина, и сопоставимо с другими базальными инсулинами. Данные этого СМА вместе с результатами рандомизированных клинических исследований, показавших снижение риска ночной гипогликемии при лечении Gla‑300 по сравнению с Gla‑100 при сопоставимом гликемическом контроле, позволяют считать этот новый базальный инсулин значительным прогрессом в инсулинотерапии СД 2 типа.

Статья печатается в сокращении.

Перевод с англ. Натальи Мищенко
Список литературы находится в редакции.

Safety and efficacy of insulin glargine 300 u/mL compared with other basal insulin therapies in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. Freemantle N., Chou E., Frois C. et al. BMJ Open. 2016 Feb 15; 6 (2): e009421.