Субклинический гипертиреоз: диагностические критерии и принципы лечения. Обзор руководства Европейской тиреоидной ассоциации 2015 года «Diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism»

Статья в формате PDF.

Одним из самых распространенных и широко используемых тестов для выявления пациентов с патологией щитовидной железы (ЩЖ) является определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Клинические проявления дисфункции ЩЖ не всегда строго специфичны (например, артериальная гипертензия может встречаться и при гипотиреозе, и при тиреотоксикозе), и зачастую только лабораторная диагностика может помочь в постановкеокончательного диагноза.  

Исследование ТТГ на скрининговом этапе выявления наличия или отсутствия функциональных нарушений ЩЖ признано в мире самым оптимальным и достаточным. Оценка отклонения уровня гормона в зависимости от возраста, пола, наличия или отсутствия беременности позволяет выделить пациентов, у которых можно предположить наличие тиреотоксикозa (субклинического или манифестного) или гипотиреоза (центрального) в случае выявления сниженного уровня ТТГ. В случае повышения уровня ТТГ предполагается наличие гипотиреоза (субклиничес­кого или манифестного).

Для постановки окончательного диагноза и выбора тактики лечения определяются уровни периферичес­ких гормонов ЩЖ с учетом наличия антител.На сегодняшний день одной из актуальных проблем в эндокринологии остается вопрос вариантов дисфункции ЩЖ, которые относятся к категории субклинических форм: тиреотоксикоз и гипотиреоз. В данных ситуациях перед специалистом всегда возникает целый ряд вопросов, на которые до сих пор нет окончательных ответов: связана ли клиническая картина с патологией ЩЖ и необходимо ли лечить. Если да – ​то как? Ведь уровни периферических гормонов, которые ответственны за развитие клинической картины заболевания, находятся в пределах референтных значений, имеют место только отклонения уровня ТТГ.В настоящий момент субклиничес­кий тиреотоксикоз является серьезной медицинской проблемой и ассоциирован с повышенной смертностью, риском фибрилляции предсердий, слабоумием и болезнью Альцгеймера, потерей костной массы.

В данной статье вниманию эндокринологов предлагаются рекомендации руководства Европейской тиреоидной ассоциации (European Thyroid Association, ЕТА) по диагностике и лечению пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом (ЭСГ), опубликованные в 2015 году и ставшие результатом большой работы группы специалистов в данной области. Уровень доказательности каждой рекомендации представлен в соответствии с мировыми стандартами: качество выражено в плюсах (+ – ​низкое, ++ – ​умеренное, +++ – ​высокое) и указана сила (1 – ​строгая, 2 – ​слабая). С полным текстом данного руководства можно ознакомиться на сайте European Thyroid Journal.

Эндогенный субклинический гипертиреоз

ЭСГ может быть результатом болезни Грейвса, автономно функцио­нирующего узла ЩЖ и многоузлового зоба. Диагностика основывается на выявлении постоянно сниженного (субнормального) уровня ТТГ при уровне свободных гормонов ЩЖ, соответствующих референтным значениям.Большое количество проспективных когортных исследований показывают, что ЭСГ связан с повышенным риском смертности от ишемической болезни сердца, случаев фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, переломов костей и повышением общей смертности у  пациентов с уровнем ТТГ <0,1 мМЕ/л (степень 2 ЭСГ). Поэтому, несмотря на отсутствие рандомизированных проспективных исследований, есть свидетельства того, что лечение ЭСГ показано пациентам старше 65 лет со 2-й степенью ЭСГ, для того чтобы избежать серьезных сердечно-­сосудистых последствий, переломов костей и риска прогрессирования заболевания до манифестного гипертиреоза.

Лечение может быть рассмотрено у больных старше 65 лет с уровнем ТТГ 0,1-0,39 мМЕ/л (1-я степень ЭСГ), так как ЭСГ связан с повышенным риском фибрилляции предсердий, а также может быть оправданным у пациентов в возрасте до 65 лет и 2-й степенью ЭСГ из-за риска прогрессирования, особенно при наличии симптомов и/или базовых факторов риска или сопутствующих заболеваний. Нет данных о целесообразности лечения бессимп­томных молодых пациентов с 1-й степенью ЭСГ. Таких больных следует наблюдать без лечения по причине низкого риска прогрессии к явному гипертиреозу и слабых доказательств неблагоприятных последствий для здоровья.

Этиология и распространенность ЭСГ

Наиболее частые причины ЭСГ: болезнь Грейвса, токсическая аденома и токсический многоузловой зоб (табл.). В то время как болезнь Грейвса является наиболее распространенной причиной ЭСГ у более молодых пациентов (<65 лет) в регионе с нормальным йодным обеспечением, токсическая аденома и токсический многоузловой зоб относительно чаще встречаются в йодо­дефицитных районах у пожилых людей (≥65 лет) [8].

Распространенность ЭСГ значительно варьирует от 0,6 и 16% (8-10) в зависимости от критериев диагностики, возраста и пола, потребления йода населением. В исследовании National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) выполнена оценка наличия антител ЩЖ, ТТГ и свободного тироксина (свТ4) у людей старше 12 лет, которые представляли географическое и этническое распределение населения США [11].

Распространенность ЭСГ составила 0,7% при значениях порога отсечки ТТГ<0,1 мМЕ/л и 1,8% с точкой отсечения ТТГ<0,4 мМЕ/л. ЭСГ является относительно частым состоянием в йододефицитных регионах и его распространенность составляет 15% в популяции людей старше 70 лет [12].

Низкие уровни ТТГ также могут наблюдаться вследствие ятрогенных (экзогенных причин), связанных с лечением гормонами ЩЖ: высокие дозы тиреоидных гормонов у пациентов с раком ЩЖ, у пациентов при лечении гипотирео­за или по другим причинам (табл.). Данное руководство рассматривает только вопросы диагностики и лечения ЭСГ.

Диагностика и определение этиологии ЭСГ

Диагностика ЭСГ основывается исключительно на результатах лабораторных исследований, а не клинических критериях. ЭСГ определяется при наличии субнормального уровня ТТГ на фоне нормальных уровней свТ4, общего трийодтиронина (общТ3) и/или свободного трийодтиронина (свТ3) [2-7].Современные возможности лабораторного тестирования могут определять крайне низкие уровни ТТГ – ​0,01-0,02 мМЕ/л.

В соответствии с этим можно выделить две категории ЭСГ [2-7]:

• 1-я степень ЭСГ: ТТГ 0,1-0,39 мМЕ/л;

• 2-я степень ЭСГ: ТТГ<0,1 мМЕ/л.

Определение ТТГ в сыворотке крови является наиболее чувствительным тестом диагностики и оценки тяжести ЭСГ [2, 5, 13, 14]. Уровни свТ4 и свТ3, как правило, находятся в области средневысоких значений референсного диапазона при субклиническом ТТГ и могут помочь дифференцировать ЭСГ от манифестного гипертиреоза [3-5]. При гипертирео­зе сывороточный уровень Т3 часто более повышен, чем Т4, что вызвано чрезмерным производством ЩЖ Т3. Исследование общТ3 часто предпочтительнее в клинической практике, потому что анализы, оценивающие свT3, менее точны, чем исследование свТ4 [5, 14]. Тем не менее определение уровня свТ3 в дополнение к ТТГ помогает в раннем выявлении дисфункции ЩЖ. Его избыток вызван фокальной или мультифокальной автономией ЩЖ у пациентов с зобом, проживающих в районах йодного дефицита [14].

У этих пациентов с неопределяемым уровнем ТТГ и нормальными уровнями свT4 и общТ3 определение свТ3 позволяет провести дифференциальную диагностику между ЭСГ и явным T3-тиреотоксикозом. [15].Перед постановкой диагноза ЭСГ необходимо проведение качественного лабораторного тестирования и адекватная интерпретация уровней гормонов ЩЖ с учетом возможного влияния на них целого ряда факторов, в том числе с учетом физиологических состояний (например, беременность), наличия интеркуррентных заболеваний, приема препаратов и возможных артефактов при лабораторном тестировании.ЭСГ следует дифференцировать от других причин низкого уровня ТТГ центрального генеза, таких как прием препаратов, подавляющих ТТГ (допамин, добутамин, высокие дозы глюкокортикоидов, аналоги соматостатина, амфетамин, бексаротен, бромокриптин), наличие психических заболеваний, синдрома псевдодисфункции ЩЖ при соматической патологии и гипоталамо-гипофизарных расстройствах, которые вызывают дефицит тиреотропин-рилизинг-гормона или ТТГ.

Уровни свТ4 и свТ3 при этом, как правило, находятся на нижней границе нормы [4, 6].Необходимо обязательно исключить причины, которые временно снижают уровень ТТГ, такие как подострый, «молчащий» или послеродовой тирео­идит [3-6]. Беременность и пожилой возраст могут затруднить диагностику ЭСГ. Увеличение концентрации хорио­нического гонадотропина человека способно приводить к снижению ТТГ у 18% беременных на ранних сроках, большинство из которых будет иметь нормальные концентрации свТ4 [16]. Кроме того, изменение уровня ТТГ может наблюдаться у пациентов пожилого возраста в связи со старением и потенциальным изменением в оси гипоталамус-гипофиз-ЩЖ [17, 18].Потребление йода и/или прием препаратов часто приводят к вторичным изменениям ЩЖ на фоне нетиреоидной патологии у пожилых людей, что еще больше осложняет диагностику ЭСГ [4].Целый ряд исследований показали сдвиг уровня ТТГ в сторону больших концентраций у здоровых лиц преклонного возраста в регионах с нормальным потреблением йода [19]. В противоположность этому концентрация ТТГ может быть ниже нормального диапазона у некоторых здоровых долгожителей в йододефицитных районах [20-21].

Низкий уровень ТТГ, снижение в сыворотке Т3 и увеличение в сыворотке крови реверсивного Т3 позволяет предположить возрастзависимое снижение активности 5’-дейодиназы или изменения в питании у очень пожилых пациентов с длительно существующим йодным дефицитом [21]. Наконец, субнормальные уровни ТТГ в сыворотке крови часто наблюдаются у людей с темной кожей и у здоровых курильщиков [4, 6, 22].Сцинтиграфия и тест с 24-часовым поглощением радиоактивного йода позволяют провести дифференциальную диагностику между пациентами с болезнью Грейвса с нормальным диффузным и увеличенным поглощением йода; «теплыми» или «горячими» узлами при токсическом многоузловом зобе и автономно функционирующими узлами ЩЖ, пациентами с тиреоидитом; пациентами, получающими гормоны ЩЖ и йодсодержащие препараты при отсутствии или сниженном поглощении радиоактивного йода [2-6, 13].Измерение 24-часовой экскреции йода с мочой может помочь подтвердить предполагаемое чрезмерное потребление йода [4, 6].Проведение ультразвукового исследования (УЗИ) с цветным допплером дает информацию о размерах ЩЖ, ее эхогенности, наличии/отсутствии узлов и васкуляризации, а проведение тонкоигольной аспирационной био­псии поможет выявить рак ЩЖ при многоузловом зобе с гипофункционирующими узлами [4-6, 13].

Рекомендации по диагностике ЭСГ

Первый уровень исследований: установить стойкий характер изменений уровней гормонов ЩЖ

1. Мы рекомендуем исследование уровня ТТГ в качестве теста первого уровня для диагностики ЭСГ. При выявлении низкого уровня ТТГ необходимо исследовать гормоны ЩЖ ( свT4 и общT3 (или свТ3) [2, 5, 13, 14] (1/+++).

2. ТТГ должен быть использован для оценки тяжести ЭСГ и выделения градаций: 1-я степень (ТТГ 0,1-0,39 мМЕ/л), 2-я степень (ТТГ<0,1 мМЕ/л) [2, 5, 13, 14] (1/+++).

3. Следует исключить причины транзиторного снижения ТТГ, не связанные с ЭСГ, такие как прием препаратов, недостаточность гипофиза или гипоталамуса, психические болезни и синдром эутиреоидной патологии [4-7] (1/+).

4. При сниженном или погранично низком уровне ТТГ и концентрации гормонов ЩЖ в пределах или на верхней границе нормального диапазона необходимо повторить исследование через 2-3 месяца, потому что ЭСГ определяется как стойкое снижение уровня ТТГ [2-6] (1/+).

Второй уровень исследований: установить этиологию ЭСГ

5. Рекомендуется выполнить сцинтиграфию и по возможности провести 24-часовый тест захвата радиоактивного йода при наличии у пациента со 2-й степенью ЭСГ узлового зоба для определения тактики лечения [2-6, 13] (1/+).

6. УЗИ ЩЖ с допплерографией может быть информативным у пациентов с ЭСГ и узловым зобом [13] (2/+).7. Определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) могут подтвердить аутоиммунную этиологию индуцированного гипертиреоза [23] (2/+).Кроме того, АТ-рТТГ помогут выявить аутоиммунную реакцию даже при узловом зобе, потому что приблизительно 17% пациентов в йододефицитных районах с сцинтиграфическими критериями токсического многоузлового зоба могут быть положительными по АТ-рТТГ [24].

Третий уровень исследования: установить объем необходимого леченияО необходимости комплексной оценки рисков, ассоциированных с ЭСГ, а также рекомендации о принципах лечения читайте в следующем номере. Тесты, рекомендованные «Синэво»:

Литература

1. Biondi В., Bartalena L., Cooper D.S., et al. The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2015; 4: 149-163 DOI: 10.1159/000438750.

2. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H., et al: Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291: 228-238.

3. Biondi B., Palmieri E.A., Klain M., Schlumberger M., Filetti S., Lombardi G.: Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options. Eur J Endocrinol 2005; 152: 1-9.

4. Biondi B., Cooper D.S.: The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev 2008; 29: 76-131.

5. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., et al: Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21: 593-646.

6. Cooper D.S., Biondi B.: Subclinical thyroid disease. Lancet 2012; 379: 1142-1154.

7. itchell A.L., Pearce S.H.: How should we treat patients with low serum thyrotropin concentrations? Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 292-296.

8. Bulow Pedersen I., Knudsen N., Jоrgensen T., Per­rild H., Ovesen L., Laurberg P.: Large differences in incidences of overt hyper- and hypothyroidism associated with a small difference in iodine intake: a prospective comparative register-based population survey. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4462-4469.

9. Marqusee E., Haden S.T., Utiger R.D.: Subclinical thyrotoxicosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 37-49.

10. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridg­way E.C.: The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000; 160: 526-534.

11. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., et al: Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988-1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499.

12. Aghini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E., et al: The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 561-566.

13. Paschke R., Hegedus L., Alexander E., Valcavi R., Papini E., Gharib H: Thyroid nodule guidelines: agreement, disagreement and need for future research. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 354-361.

14. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B., Demers L.M., Feldt-Rasmussen U., Henry J.F., LiVosli V.A., Niccoli-Sire P., John R., Ruf J., Smyth P.P., Spencer C.A., Stockigt J.R.; Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry: Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13: 3-126.

15. Figge J., Leinung M., Goodman A.D., Izquierdo R., Mydosh T., Gates S., Line B., Lee D.W.: The clinical evaluation of patients with subclinical hyperthyroidism and free triiodothyronine (free T3) toxicosis. Am J Med 1994; 96: 229-234.

16. Cooper D.S., Laurberg P.: Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 238-249.

17. Harman S.M., Wehmann R.E., Blackman M.R.: Pituitary-thyroid hormone economy in healthy aging men: basal indices of thyroid function and thyrotropin responses to constant infusions of thyrotropin releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 320-326.

18. Mariotti S., Franceschi C., Cossarizza A., Pinchera A.: The aging thyroid. Endocr Rev 1995; 16: 686-715.

19. Surks M.I., Boucai L: Age- and race-based serum thyrotropin reference limits. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 496-502.

20. Magri F., Muzzoni B., Cravello L., Fioravanti M., Busconi L., Camozzi D., Vignati G., Ferrari E.: Thyroid function in physiological aging and in centenarians: possible relationships with some nutritional markers. Metabolism 2002; 51: 105-109.

21. Mariotti S., Barbesino G., Caturegli P., Bartalena L., Sansoni P., Fagnoni F., Monti D., Fagiolo U., Franceschi C., Pinchera A.: Complex alteration of thyroid function in healthy centenarians. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1130-1134.

22. Belin R.M., Astor B.C., Powe N.R., Ladenson P.W.: Smoke exposure is associated with a lower prevalence of serum thyroid autoantibodies and thyrotropin concentration elevation and a higher prevalence of mild thyrotropin concentration suppression in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6077-6086.

23. Diana T., Kanitz M., Lehmann M., Li Y., Olivo P.D., Kahaly G.J.: Standardization of a bioassay for thyrotropin receptor stimulating autoantibodies. Thyroid 2015; 25: 169-175.

24. Pedersen I.B., Knudsen N., Perrild H., Ovesen L., Laurberg P.: TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves’ disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 381-390.