10 грудня, 2016
Сахароснижающая терапия у больных сахарным диабетом высокого сердечно-сосудистого риска. Новые перспективы или прежние сомнения?
Л.К. СоколоваО связи между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) известно в течение нескольких десятилетий. Пациенты с сахарным диабетом (СД) 2 типа подвержены повышенному риску возникновения серьезных неблагоприятных кардиальных событий (major adverse cardiac events, МАСЕ), этот риск примерно вдвое выше, чем у пациентов без диабета.
Известно, что пациенты с СД 2 типа имеют в 2-3 раза больше шансов заболеть инфарктом миокарда (ИМ), инсультом и, как следствие, имеют больший риск сердечно-сосудистой смерти, чем лица без диабета. Кроме того, больные диабетом подвержены гораздо более высокому риску развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка по сравнению с лицами без диабета. Несмотря на такую тесную взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и развитием ССЗ, снижение факторов риска кардиоваскулярной патологии с использованием изменения образа жизни в сочетании с липидоснижающей и антигипертензивной терапией в настоящее время расцениваются как более эффективные стратегии в снижении риска развития ССЗ у пациентов с СД 2 типа, чем контроль содержания глюкозы в крови.
В этой статье будут представлены данные о сахароснижающих стратегиях и сахароснижающих препаратах и их влиянии на риск развития ССЗ. Такие важные аспекты в предотвращении сердечно-сосудистых рисков, как применение ингибиторов АПФ в качестве первой линии антигипертензивной терапии у больных СД или применение статинов у этой категории пациентов, являются абсолютно доказанными и не являются темой данной публикации.
Итак, что же мы знаем об эффекте интенсивной сахароснижающей терапии в предотвращении сердечно-сосудистого риска? Другими словами, снижает ли интенсивная сахароснижающая терапия риск возникновения и/или прогрессирования кардиоваскулярной патологии по сравнению с менее интенсивной нормализацией гликемии?
До последних нескольких лет мы располагали результатами только 4 крупных исследований, где оценивалось влияние более интенсивного контроля гликемии по сравнению с менее интенсивным снижением глюкозы на риск возникновения нестабильной стенокардии, ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых катастроф. Это Британское проспективное исследование (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) у людей с впервые выявленным СД 2 типа, Исследование по контролю сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD), ADVANCE (Action in Diabetes and Vаscular disease – Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) и исследование госпиталя ветеранов (Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT) у людей с длительным СД 2 типа и дополнительными факторами риска ССЗ. Исследование UKPDS длилось 10 лет, а другие три исследования – от 3,5 до 5 лет.
Во всех четырех исследованиях в группе интенсивного лечения был достигнут и поддерживался на достигнутом уровне гликозилированный гемоглобин (HbA1c) в ответ на более интенсивное снижение глюкозы. Однако ни одно из этих исследований не продемонстрировало четкого снижения сердечно-сосудистого риска. Тем не менее после проведения метаанализа результатов было отмечено достоверное снижение композитной конечной точки – ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть на 9%. Нужно отметить, что наиболее значимый вклад в получение таких результатов бы внесен благодаря исследованию ADVANCE, где в ходе пятилетнего наблюдения было достигнуто снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), некоторое, хотя и статистически недостоверное, снижение сердечно-сосудистой смертности – на 12% (p<0,12), снижение общей смертности на 7% (p<0,28), выраженное снижение риска развития микрососудистых осложнений нефропатии – на 21% (p=0,006) и макроальбуминурии – на 30% (p<0,001).
Таким образом, главным итогом исследования ADVANCE следует признать значимость интенсивного гликемического контроля в предотвращении микрососудистых осложнений СД 2 типа. Доказательств эффективности интенсивной терапии в отношении профилактики основных макрососудистых заболеваний получено не было, хотя небольшую пользу авторы не исключают. Важно, что применение Диабетона МR позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от таких факторов, как возраст пациентов, давность заболевания, предшествующая сахароснижающая терапия, исходный уровень HbA1c, индекс массы тела. Полученные результаты позволили доказать клиническую и прогностическую эффективность Диабетона МR. Возможные причины расхождения между результатами UKPDS и последующими клиническими исследованиями включают в себя более молодой возраст пациентов в популяции UKPDS; гораздо более широкое применение статинов, которые еще не использовались, когда UKPDS было начато; лучший профиль антигипертензивных препаратов в более поздних клинических исследованиях. Досрочное окончание ACCORD в связи с увеличением смертности в группе интенсивного наблюдения заставило задуматься о стратегии снижения гликемии, однако до настоящего времени причины увеличения смертности остаются необъясненными. Установлено, что это не связано с развитием гипогликемии или интенсивностью снижения глюкозы.
Также известно, что это не было связано ни с конкретными препаратами, которые были использованы, ни с увеличением веса, что могло бы иметь место в группе интенсивного лечения. Особый интерес представляют данные долгосрочного наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследованиях UKPDS и VADT. В исследовании UKPDS у впервые диагностированных больных СД 2 типа показано, что 10 лет интенсивного контроля гликемии снижают 20-летний риск развития ИМ, а также смерти от всех причин. Исследование VADT показало, что около 5,6 года интенсивного контроля гликемии сокращает 10-летний риск развития сердечно-сосудистых событий. Эти данные, свидетельствующие о существовании «метаболической памяти», важны для клинической практики. Во-первых, потому, что раннее начало адекватной сахароснижающей терапии способно в перспективе снизить риск ССЗ. Во-вторых, для получения каких-либо результатов использования сахароснижающей терапии в плане замедления прогрессирования кардиоваскулярной патологии нужен период, превышающий 5 лет.
Что можно сказать о конкретных сахароснижающих препаратах и их влиянии на кардиоваскулярный риск? Есть ли разница в кардиоваскулярных эффектах у препаратов, увеличивающих инсулинемию (инсулин, препараты сульфонилмочевины) по сравнению с препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность (метформин, тиазолидиндионы)?
Ответ на этот вопрос в какой-то мере дал анализ результатов исследования BARI 2D. В исследовании принимали участие пациенты с СД с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца, все из которых были кандидатами на реваскуляризацию либо путем чрескожного коронарного вмешательства, либо путем аортокоронарного шунтирования. Затем случайным образом они были распределены в группы, где адекватный контроль гликемии достигался или секретагогами, или инсулинсентитайзерами. Исследование BARI 2D показало, что не было абсолютно никакой разницы в выживаемости и в возникновении осложнений в зависимости от того, каким препаратом достигался контроль гликемии. В настоящее время арсенал сахароснижающих препаратов значительно расширился.
Появившиеся в 2007 году спорные данные метаанализа кардиоваскулярной безопасности розиглитазона, где сообщалось о значительном увеличении риска развития ИМ и смерти, способствовали появлению рекомендаций FDA исследовать сердечно-сосудистую безопасность новых препаратов для лечения СД 2 типа. В результате было запланировано значительное количество клинических исследований, целью которых является оценка кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов. Метформин и препараты сульфонилмочевины не были подвержены такому тестированию на кардиоваскулярную безопасность. Тиазолидиндионы, возможно, переживают сейчас ренессанс, особенно в свете завершившегося в этом году исследования IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke), где применение пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью привело к достоверному снижению на 24% риска возникновения инсульта или острого коронарного синдрома за 5 лет.
Инсулин, по сути, был испытан в крупном исследовании ORIGIN – Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (Исследование по изучению влияния гларгина на частоту случаев сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности пациентов с СД 2 типа). На основании проведенного анализа получены данные, свидетельствующие о том, что частота первичной комбинированной конечной точки – комбинации нефатального ИМ, нефатального инсульта или кардиоваскулярной смертности – б ыла сопоставима в обеих группах. Эти данные свидетельствуют об отсутствии повышения или снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инсулином гларгином по сравнению со стандартной терапией. Более того, целевой уровень тощаковой гликемии менее 5,3 ммоль/л показал нейтральный эффект на сердечно-сосудистые события, а также на смертность.
Что мы знаем о кардиоваскулярной безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)?
К настоящему времени мы располагаем данными трех крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, результаты каждого из которых представляют особый интерес. Прежде всего, это двойное слепое исследование по оценке влияния алоглиптина по сравнению со стандартной терапией на сердечно-сосудистые исходы (EXAMINE), что позволило оценить кардиоваскулярную безопасность алоглиптина у пациентов с СД 2 типа и очень высоким сердечно-сосудистым риском, недавно перенесших острый коронарный синдром. Пациенты с СД 2 типа, перенесшие острый ИМ или нестабильную стенокардию в течение предшествовавших 1590 дней, были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n=2701) или плацебо (n=2679) в дополнение к имеющейся стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии.
Длительность лечения составила до 40 месяцев (медиана 18 месяцев). Показано, что терапия алоглиптином имела полностью нейтральный эффект на риск развития кардиоваскулярной смерти, ИМ и инсульта. В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД, принимающих саксаглиптин), оценившим кардиоваскулярную безопасность ингибитора ДПП-4 саксаглиптина, исследователи ставили себе целью определить, не приводит ли добавление саксаглиптина к сахароснижающей терапии к увеличению риска смерти от ССЗ, а также рисков нефатального ИМ и ишемического инсульта по сравнению с плацебо; в том случае, если риски этих событий не увеличиваются, – определить, не снижаются ли эти риски по сравнению с плацебо. Эффективность и безопасность саксаглиптина изучалась на большой когорте пациентов с широким диапазоном уровня HbА1c в начале исследования (от 6,5 до 12%), длительным стажем диабета и высоким риском сердечно-сосудистых событий, причем эти больные принимали сахароснижающие препараты различных классов (за исключением инкретиновой терапии), в том числе в комбинации.
Риск смерти от ССЗ составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий – 12,8% в группе саксаглиптина и 12,4% – в группе плацебо. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был выше в группе саксаглиптина (3,5% за два года) по сравнению с плацебо (2,8% за 2 года, p=0,007). Различий в общей смертности между двумя группами не выявлено, в том числе в подгруппе пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности. В этой подгруппе риск госпитализации тесно коррелировал с повышением уровня предсердного натрийуретического пептида, а также с наличием диагностированной сердечной недостаточности на момент начала исследования. TECOS – двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое клиническое исследование, предусматривающее оценку сердечно-сосудистых исходов у 14 671 пациента с CД 2 типа на фоне приема ситаглиптина 100 мг/сут по сравнению с приемом плацебо при добавлении их к проводимой более трех месяцев антидиабетической терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулин). Длительность терапии составила три года.
Ситаглиптин показал отсутствие статистически достоверных различий по показателю частоты совокупных кардиоваскулярных событий (смерти от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) по сравнению с обычным лечением без использования препарата (первичная конечная точка). Также в исследовании TECOS было продемонстрировано отсутствие увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (вторичная конечная точка). Недавно были представлены результаты исследования по кардиоваскулярной безопасности короткодействующего агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), ликсисенатида – первые результаты исследований этого класса лекарственных средств. В исследовании участвовали 6068 больных СД 2 типа очень высокого кардиоваскулярного риска, перенесших острый коронарный синдром.
Средний период наблюдения составил 2,1 года. Результаты исследования свидетельствуют о нейтральном эффекте на возникновение первичной конечной точки (MACE) – кадиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Кроме того, нейтральный эффект наблюдался по поводу сердечной недостаточности, требующей госпитализации. Таким образом, результаты закончившихся крупных исследований по кардиоваскулярной безопасности инсулина гларгин, ингибиторов ДПП-4 (саксаглиптин, алоглиптин, ситаглиптин) и агониста ГПП-1 короткого действия (ликсисенатид) подтвердили кардиоваскулярную безопасность исследуемых препаратов. Однако, к сожалению, ни один из этих препаратов не продемонстрировал значительных преимуществ по предотвращению сердечнососудистых катастроф и/или кардиоваскулярной смерти.
В отличие от этих испытаний положительные результаты исследования EMPA-REG стали неожиданностью.
17 сентября 2015 года эти данные были представлены на 51-й Ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета в Стокгольме, Швеция, и опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine. Эмпаглифлозин продемонстрировал статистически значимое снижение (на 14%) риска трех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий первичной комбинированной конечной точки: смертности от ССЗ, нефатального инфаркта или нефатального инсульта – п ри назначении в дополнение к стандартной терапии у пациентов с СД 2 типа с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий. Кроме того, прием препарата позволил снизить общий уровень смертности (снижение на 32%) и госпитализации по причине сердечной недостаточности (снижение на 35%). 26 января 2016 года в журнале European Heart Journal по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME был опубликован анализ данных по хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Данные анализа свидетельствуют, что эмпаглифлозин снизил количество госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистую смертность независимо от наличия или отсутствия ХСН у пациентов на момент включения в исследование. Кроме того, эмпаглифлозин снизил комбинированный риск госпитализаций по поводу СН и риск смерти от СН на 39% и количество всех случаев госпитализации (все причины) на 11%. Эффективность двух дозировок эмпаглифлозина в данном исследовании изучалась на фоне стандартной терапии. Это означает, что преимущество было отмечено для обеих дозировок, несмотря на назначение лечения по поводу диабета и (или) ССЗ (таких как антигипертензивные препараты и статины). Как и многие другие исследования, EMPA-REG OUTCOME вызывает больше вопросов, чем дает ответов. Расхождение кривых, свидетельствующее о преимуществах эмпаглифлозина, наблюдалось в ранние сроки после рандомизации и продолжалось с почти постоянной скоростью на протяжении всего 3-летнего исследования, что вызвало активную дискуссию: чем можно объяснить такое раннее снижение кардиоваскулярной смертности и госпитализации по поводу СН у больных СД 2 типа высокого кардиоваскулярного риска?
По всей вероятности, это нельзя объяснить ни снижением гликемии, ни артериального давления, ни динамикой веса. Безусловно, препараты класса ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы-2 (SGLT2) влияют на эти параметры, однако для наступления возможного эффекта 3 месяцев явно недостаточно. Можно предположить, что результаты исследования EMPA-REG OUTCOME могут быть обусловлены гемодинамическими эффектами препаратов класса ингибиторов SGLT2. Наконец, вполне возможно, что могут быть некоторые специфические эффекты препарата на систему ренин-ангиотензин или на другие механизмы, связанные с ССЗ, которые мы пока не знаем. В настоящее время рассматривается еще одна интересная гипотеза, связанная с метаболическими, а не гемодинамическими эффектами ингибиторов SGLT2. Умеренное повышение кетонов, которое наблюдается у пациентов, получающих ингибитор SGLT2, может быть обусловлено более эффективным окислением бета-гидроксибутирата. Именно бета-гидроксибутират может быть использован в качестве субстрата для производства энергии в почке и в сердце, причем этот механизм окисления является инсулиннезависимым.
И наконец, результаты закончившихся в этом году двух исследований по кардиоваскулярной безопасности длительно действующих агонистов ГПП-1.
LEADER – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое было запланировано для оценки долгосрочных эффектов лечения лираглутидом. В течение 5-летнего периода наблюдения у пациентов с СД 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском была достигнута первичная конечная точка, подтверждающая безопасность лираглутида. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение МACE, а именно сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт регистрировались реже в группе пациентов, получавших лираглутид в дополнение к стандартному лечению. Частота побочных эффектов была аналогична тем, которые представлены в предыдущих клинических испытаниях с лираглутидом.
Таким образом, еще один сахароснижающий препарат показал не только кардиоваскулярную безопасность, но и преимущества в лечении больных СД 2 типа высокого сердечно-сосудистого риска. В еще одном исследовании по оценке сердечно-сосудистых и других долгосрочных результатов лечения семаглутидом у пациентов с СД 2 типа (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes, SUSTAIN6) изучались долгосрочные сердечно-сосудистые результаты и другие конечные точки безопасности семаглутида в дозах 0,5 и 1,0 мг, который вводился подкожно один раз в неделю и сравнивался с плацебо при добавлении к стандартной терапии. В общей сложности в исследовании участвовали примерно 3300 человек с СД 2 типа, которые получали лечение в течение 104 недель.
Исследование достигло своей первичной конечной точки – была продемонстрирована не меньшая эффективность семаглутида по сравнению с плацебо с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий, а также статистически достоверное снижение кардиоваскулярного риска. В общей сложности в данном исследовании было зарегистрировано около 250 основных сердечно-сосудистых событий, которые определялись как наступление смерти от ССЗ, нефатального ИМ или нефатального инсульта. Профиль безопасности семаглутида в исследовании SUSTAIN-6 соответствовал ожидаемому и не имел отличий от предшествующих клинических исследований с семаглутидом. Полностью результаты SUSTAIN-6 будут представлены 16 сентября 2016 года на конгрессе EASD (European Association for the Study of Diabetes) в Мюнхене.
В настоящее время продолжается значительное количество других ис следований по сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов.
Для ингибиторов ДПП-4 это исследования с применением линаглиптина (CARMELINA, CAROLINA) и омариглиптина (OMNEON); для агонистов ГПП-1 – с применением экзенатида (EXSCEL), дулаглутида (REWILD), албиглутида (HARMONY), а также исследование FREEDOM с ITCA 650. Результаты исследований с представителями класса ингибиторов SGLT2 будут известны начиная с 2019 года. Это исследования с применением дапаглифлозина (DECLARE), канаглифлозина (CANVAS, CANVASR, CREDENCE), эртуглифлозина. Также продолжается исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов с применением нового длительно действующего аналога инсулина деглудек (DEVOTE).
Резюме
Сейчас интереснейшее время в диабетологии. После многих лет «нейтральных» результатов клинических исследований в последние годы появились четкие данные о том, что, применяя сахароснижающие препараты, мы можем получить не только подтверждение их сердечно-сосудистой безопасности, но и рассчитывать на кардиоваскулярные преимущества при лечении больных СД высокого сердечно-сосудистого риска. Каждый год в течение следующих пяти и более лет будут опубликованы результаты текущих клинических исследований, которые, несомненно, будут иметь значительное влияние на алгоритмы лечения пациентов с СД 2 типа.
Литература
1. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al; for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 21172128.
2. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L. et al; for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016; 374: 13211331.
3. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al; for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369(14): 13171326.
4. Green J.B., Bethel A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 232242.
5. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al; for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; 369(14): 13271335.
6. Pfeffer M.A. et al. The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome – The Results of ELIXA. Presented at the American Diabetes Association 75th Scientific Sessions. June 59, 2015; Boston, Massachusetts.
7. Marso S.P. et al; for the LEADER Trial Investigators. Results of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes – Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Trial. Presented at American Diabetes Association 76th Annual Scientific Sessions. June 1014, 2016.