Сахароснижающая терапия у больных сахарным диабетом высокого сердечно-сосудистого риска. Новые перспективы или прежние сомнения?

Л.К. Соколова

О связи между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) известно в течение нескольких десятилетий. Пациенты с сахарным диабетом (СД) 2 типа подвержены повышенному риску возникновения серьезных неблагоприятных кардиальных событий (major adverse cardiac events, МАСЕ), этот риск примерно вдвое выше, чем у пациентов без диабета.

Известно, что пациенты с СД 2 типа имеют в 2-3 раза больше шансов заболеть инфарктом миокарда (ИМ), инсультом и, как следствие, имеют больший риск сердечно-сосудистой смерти, чем лица без диабета. Кроме того, больные диабетом подвержены гораздо более высокому риску развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка по сравнению с лицами без диабета. Несмотря на такую тесную взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и развитием ССЗ, снижение факторов риска кардиоваскулярной патологии с использованием изменения образа жизни в сочетании с липидоснижающей и антигипертензивной терапией в настоящее время расцениваются как более эффективные стратегии в снижении риска развития ССЗ у пациентов с СД 2 типа, чем контроль содержания глюкозы в крови.

В этой статье будут представлены данные о сахароснижающих стратегиях и сахароснижающих препаратах и их влиянии на риск развития ССЗ. Такие важные аспекты в предотвращении сердечно-сосудистых рисков, как применение ингибиторов АПФ в качестве первой линии антигипертензивной терапии у больных СД или применение статинов у этой категории пациентов, являются абсолютно доказанными и не являются темой данной публикации.

Итак, что же мы знаем об эффекте интенсивной сахароснижающей терапии в предотвращении сердечно-сосудистого риска? Другими словами, снижает ли интенсивная сахароснижающая терапия риск возникновения и/или прогрессирования кардиоваскулярной патологии по сравнению с менее интенсивной нормализацией гликемии?
До последних нескольких лет мы располагали результатами только 4 крупных исследований, где оценивалось влияние более интенсивного контроля гликемии по сравнению с менее интенсивным снижением глюкозы на риск возникновения нестабильной стенокардии, ИМ, инсульта и смерти от сердечно­-сосудистых катастроф. Это Британское проспективное исследование (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) у людей с впервые выявленным СД 2 типа, Исследование по контролю сердечно­-сосудистого риска у больных сахарным диабетом (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD), ADVANCE (Action in Diabetes and Vаscular disease – Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) и исследование госпиталя ветеранов (Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT) у людей с длительным СД 2 типа и дополнительными факторами риска ССЗ. Исследование UKPDS длилось 10 лет, а другие три исследования – от 3,5 до 5 лет.

Во всех четырех исследованиях в группе интенсивного лечения был достигнут и поддерживался на достигнутом уровне гликозилированный гемоглобин (HbA1c) в ответ на более интенсивное снижение глюкозы. Однако ни одно из этих исследований не продемонстрировало четкого снижения сердечно-­сосудистого риска. Тем не менее после проведения метаанализа результатов было отмечено достоверное снижение композитной конечной точки – ИМ, инсульт или сердечно-­сосудистая смерть на 9%. Нужно отметить, что наиболее значимый вклад в получение таких результатов бы внесен благодаря исследованию ADVANCE, где в ходе пятилетнего наблюдения было достигнуто снижение риска развития микро-­ и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), некоторое, хотя и статистически недостоверное, снижение сердечно-­сосудистой смертности – на 12% (p<0,12), снижение общей  смертности на 7% (p<0,28), выраженное снижение риска развития микрососудистых осложнений нефропатии – на 21% (p=0,006) и макроальбуминурии – на 30% (p<0,001).

Таким образом, главным итогом исследования ADVANCE следует признать значимость интенсивного гликемического контроля в предотвращении микрососудистых осложнений СД 2 типа. Доказательств эффективности интенсивной терапии в отношении профилактики основных макрососудистых заболеваний получено не было, хотя небольшую пользу авторы не исключают. Важно, что применение Диабетона МR позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от таких факторов, как возраст пациентов, давность заболевания, предшествующая сахароснижающая терапия, исходный уровень HbA1c, индекс массы тела. Полученные результаты позволили доказать клиническую и прогностическую эффективность Диабетона МR. Возможные причины расхождения между результатами UKPDS и последующими клиническими исследованиями включают в себя более молодой возраст пациентов в популяции UKPDS; гораздо более широкое применение статинов, которые еще не использовались, когда UKPDS было начато; лучший профиль антигипертензивных препаратов в более поздних клинических исследованиях. Досрочное окончание ACCORD в связи с увеличением смертности в группе интенсивного наблюдения заставило задуматься о стратегии снижения гликемии, однако до настоящего времени причины увеличения смертности остаются необъясненными. Установлено, что это не связано с развитием гипогликемии или интенсивностью снижения глюкозы.

Также известно, что это не было связано ни с конкретными препаратами, которые были использованы, ни с увеличением веса, что могло бы иметь место в группе интенсивного лечения. Особый интерес представляют данные долгосрочного наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследованиях UKPDS и VADT. В исследовании UKPDS у впервые диагностированных больных СД 2 типа показано, что 10 лет интенсивного контроля гликемии снижают 20-­летний риск развития ИМ, а также  смерти от всех причин. Исследование VADT показало, что около 5,6 года интенсивного контроля гликемии сокращает 10-­летний риск развития сердечно-­сосудистых событий. Эти данные, свидетельствующие о существовании «метаболической памяти», важны для клинической практики. Во-­первых, потому, что раннее начало адекватной сахароснижающей терапии способно в перспективе снизить риск ССЗ. Во-вторых, для получения каких-­либо результатов использования сахароснижающей терапии в плане замедления прогрессирования кардиоваскулярной патологии нужен период, превышающий 5 лет.

Что можно сказать о конкретных сахароснижающих препаратах и их влиянии на кардиоваскулярный риск? Есть ли разница в кардиоваскулярных эффектах у препаратов, увеличивающих инсулинемию (инсулин, препараты сульфонилмочевины) по сравнению с препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность (метформин, тиазолидиндионы)?
Ответ на этот вопрос в какой-­то мере дал анализ результатов исследования BARI 2D. В исследовании принимали участие пациенты с СД с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца, все из которых были кандидатами на реваскуляризацию либо путем чрескожного коронарного вмешательства, либо путем аортокоронарного шунтирования. Затем случайным образом они были распределены в группы, где адекватный контроль гликемии достигался или секретагогами, или инсулинсентитайзерами. Исследование BARI 2D показало, что не было абсолютно никакой разницы в выживаемости и в возникновении осложнений в зависимости от того, каким препаратом достигался контроль гликемии. В настоящее время арсенал сахароснижающих препаратов значительно расширился.

Появившиеся в 2007 году спорные данные метаанализа кардиоваскулярной безопасности розиглитазона, где сообщалось о значительном увеличении риска развития ИМ и смерти, способствовали появлению рекомендаций FDA исследовать сердечно-­сосудистую безопасность новых препаратов для лечения СД 2 типа. В результате было запланировано значительное количество клинических  исследований, целью которых является оценка кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов. Метформин и препараты сульфонилмочевины не были подвержены такому тестированию на кардиоваскулярную безопасность. Тиазолидиндионы, возможно, переживают сейчас ренессанс, особенно в свете завершившегося в этом году исследования IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke), где применение пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью привело к достоверному снижению на 24% риска возникновения инсульта или острого коронарного синдрома за 5 лет.

Инсулин, по сути, был испытан в крупном исследовании ORIGIN – Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (Исследование по изучению влияния гларгина на частоту случаев сердечно-­сосудистой заболеваемости и смертности пациентов с СД 2 типа). На основании проведенного анализа получены данные, свидетельствующие о том, что частота первичной комбинированной конечной точки – комбинации нефатального ИМ, нефатального инсульта или кардиоваскулярной смертности – б ыла сопоставима в обеих группах. Эти данные свидетельствуют об отсутствии повышения или снижения частоты сердечно-­сосудистых событий на фоне терапии инсулином гларгином по сравнению со стандартной терапией. Более того, целевой уровень тощаковой гликемии менее 5,3 ммоль/л показал нейтральный эффект на сердечно-­сосудистые события, а также на смертность. 

Что мы знаем о кардиоваскулярной безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)?
К настоящему времени мы располагаем данными трех крупных рандомизированных плацебо­контролируемых исследований, результаты каждого из которых представляют особый интерес. Прежде всего, это двойное слепое исследование по оценке влияния алоглиптина по сравнению со стандартной терапией на сердечно-­сосудистые исходы (EXAMINE), что позволило оценить кардиоваскулярную безопасность алоглиптина у пациентов с СД 2 типа и очень высоким сердечно-­сосудистым риском, недавно перенесших острый коронарный синдром. Пациенты с СД 2 типа, перенесшие острый ИМ или нестабильную стенокардию в течение предшествовавших 15­90 дней, были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n=2701) или плацебо (n=2679) в дополнение к имеющейся стандартной сахароснижающей и сердечно-­сосудистой терапии.

Длительность лечения составила до 40 месяцев (медиана 18 месяцев). Показано, что терапия алоглиптином имела полностью нейтральный эффект на риск развития кардиоваскулярной смерти, ИМ и инсульта. В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Оценка сердечно-­сосудистых исходов у пациентов с СД, принимающих саксаглиптин), оценившим кардиоваскулярную безопасность ингибитора ДПП-­4 саксаглиптина, исследователи ставили себе целью определить, не приводит ли добавление саксаглиптина к сахароснижающей терапии к увеличению риска смерти от ССЗ, а также рисков нефатального ИМ и ишемического инсульта по сравнению с плацебо; в том случае, если риски этих событий не увеличиваются, – определить, не снижаются ли эти риски по сравнению с плацебо. Эффективность и безопасность саксаглиптина изучалась на большой когорте пациентов с широким диапазоном уровня HbА1c в начале исследования (от 6,5 до 12%), длительным стажем диабета и высоким риском сердечно-­сосудистых событий, причем эти больные принимали сахароснижающие препараты различных классов (за исключением инкретиновой терапии), в том числе в комбинации.

Риск смерти от ССЗ составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-­сосудистых событий –  12,8% в группе саксаглиптина и 12,4% –  в группе плацебо. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был выше в группе саксаглиптина (3,5% за два года) по сравнению с плацебо (2,8% за 2 года, p=0,007). Различий в общей смертности между двумя группами не выявлено, в том числе в подгруппе пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности. В этой подгруппе риск госпитализации тесно коррелировал с повышением уровня предсердного натрийуретического пептида, а также с наличием диагностированной сердечной недостаточности на момент начала исследования. TECOS –  двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-­контролируемое клиническое исследование, предусматривающее оценку сердечно­-сосудистых исходов у 14 671 пациента с CД 2 типа на фоне приема ситаглиптина 100 мг/сут по сравнению с приемом плацебо при добавлении их к проводимой более трех месяцев антидиабетической терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулин). Длительность терапии составила три года.

Ситаглиптин показал отсутствие статистически достоверных различий по показателю частоты совокупных кардиоваскулярных событий (смерти от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) по сравнению с обычным лечением без использования препарата (первичная конечная точка). Также в исследовании TECOS было продемонстрировано отсутствие увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (вторичная конечная точка). Недавно были представлены результаты исследования по кардиоваскулярной безопасности короткодействующего агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-­1), ликсисенатида –  первые результаты исследований этого класса лекарственных средств. В исследовании участвовали 6068 больных СД 2 типа очень высокого кардиоваскулярного риска, перенесших острый коронарный синдром.

Средний период наблюдения составил 2,1 года. Результаты исследования свидетельствуют о нейтральном эффекте на возникновение первичной конечной точки (MACE) –  кадиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Кроме того, нейтральный эффект наблюдался по поводу сердечной недостаточности, требующей госпитализации. Таким образом, результаты закончившихся крупных исследований по кардиоваскулярной безопасности инсулина гларгин, ингибиторов ДПП-­4 (саксаглиптин, алоглиптин, ситаглиптин) и агониста ГПП-­1 короткого действия (ликсисенатид) подтвердили кардиоваскулярную безопасность исследуемых препаратов. Однако, к сожалению, ни один из этих препаратов не продемонстрировал значительных преимуществ по предотвращению сердечно­сосудистых катастроф и/или кардиоваскулярной смерти. 

В отличие от этих испытаний положительные результаты исследования EMPA-REG стали неожиданностью.
17 сентября 2015 года эти данные были представлены на 51-­й Ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета в Стокгольме, Швеция, и опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine. Эмпаглифлозин продемонстрировал статистически значимое снижение (на 14%) риска трех основных неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий первичной комбинированной конечной точки: смертности от ССЗ, нефатального инфаркта или нефатального инсульта – п ри назначении в дополнение к стандартной терапии у пациентов с СД 2 типа с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий. Кроме того, прием препарата позволил снизить общий уровень смертности (снижение на 32%) и госпитализации по причине сердечной недостаточности (снижение на 35%). 26 января 2016 года в журнале European Heart Journal по результатам исследования EMPA­-REG OUTCOME был опубликован анализ данных по хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Данные анализа свидетельствуют, что эмпаглифлозин снизил количество госпитализаций по поводу СН и сердечно-­сосудистую смертность независимо от наличия или отсутствия ХСН у пациентов на момент включения в исследование. Кроме того, эмпаглифлозин снизил комбинированный риск госпитализаций по поводу СН и риск смерти от СН на 39% и количество всех случаев госпитализации (все причины) на 11%. Эффективность двух дозировок эмпаглифлозина в данном исследовании изучалась на фоне стандартной терапии. Это означает, что преимущество было отмечено для обеих дозировок, несмотря на назначение лечения по поводу диабета и (или) ССЗ (таких как антигипертензивные препараты и статины). Как и многие другие исследования, EMPA-­REG OUTCOME вызывает больше вопросов, чем дает ответов. Расхождение кривых, свидетельствующее о преимуществах эмпаглифлозина, наблюдалось в ранние сроки после рандомизации и продолжалось с почти постоянной скоростью на протяжении всего 3-­летнего исследования, что вызвало активную дискуссию: чем можно объяснить такое раннее снижение кардиоваскулярной смертности и госпитализации по поводу СН у больных СД 2 типа высокого кардиоваскулярного риска?

По всей вероятности, это нельзя объяснить ни снижением гликемии, ни артериального давления, ни динамикой веса. Безусловно, препараты класса ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы-­2 (SGLT2) влияют на эти параметры, однако для наступления возможного эффекта 3 месяцев явно недостаточно. Можно предположить, что результаты исследования EMPA­-REG OUTCOME могут быть обусловлены гемодинамическими эффектами препаратов класса ингибиторов SGLT2. Наконец, вполне возможно, что могут быть некоторые специфические эффекты препарата на систему ренин-­ангиотензин или на другие механизмы, связанные с ССЗ, которые мы пока не знаем. В настоящее время рассматривается еще одна интересная гипотеза, связанная с метаболическими, а не гемодинамическими эффектами ингибиторов SGLT2. Умеренное повышение кетонов, которое наблюдается у пациентов, получающих ингибитор SGLT2, может быть обусловлено более эффективным окислением бета-­гидроксибутирата. Именно бета-­гидроксибутират может быть использован в качестве субстрата для производства энергии в почке и в сердце, причем этот механизм окисления является инсулиннезависимым. 

И наконец, результаты закончившихся в этом году двух исследований по кардиоваскулярной безопасности длительно действующих агонистов ГПП-1.
LEADER –  многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-­контролируемое исследование, которое было запланировано для оценки долгосрочных эффектов лечения лираглутидом. В течение 5-­летнего периода наблюдения у пациентов с СД 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском была достигнута первичная конечная точка, подтверждающая безопасность лираглутида. Кроме того, наблюдалось статистически значимое снижение МACE, а именно сердечно-­сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт регистрировались реже в группе пациентов, получавших лираглутид в дополнение к стандартному лечению. Частота побочных эффектов была аналогична тем, которые представлены в предыдущих клинических испытаниях с лираглутидом.

Таким образом, еще один сахароснижающий препарат показал не только кардиоваскулярную безопасность, но и преимущества в лечении больных СД 2 типа высокого сердечно-­сосудистого риска. В еще одном исследовании по оценке сердечно-­сосудистых и других долгосрочных результатов лечения семаглутидом у пациентов с СД 2 типа (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes, SUSTAIN­6) изучались долгосрочные сердечно-­сосудистые результаты и другие конечные точки безопасности семаглутида в дозах 0,5 и 1,0 мг, который вводился подкожно один раз в неделю и сравнивался с плацебо при добавлении к стандартной терапии. В общей сложности в исследовании участвовали примерно 3300 человек с СД 2 типа, которые получали лечение в течение 104 недель.

Исследование достигло своей первичной конечной точки –  была продемонстрирована не меньшая эффективность семаглутида по сравнению с плацебо с точки зрения основных сердечно-­сосудистых событий, а также статистически достоверное снижение кардиоваскулярного риска. В общей сложности в данном исследовании было зарегистрировано около 250 основных сердечно-­сосудистых событий, которые определялись как наступление смерти от ССЗ, нефатального ИМ или нефатального инсульта. Профиль безопасности семаглутида в исследовании SUSTAIN­-6 соответствовал ожидаемому и не имел отличий от предшествующих клинических исследований с семаглутидом. Полностью результаты SUSTAIN­-6 будут представлены 16 сентября 2016 года на конгрессе EASD (European Association for the Study of Diabetes) в Мюнхене. 

В настоящее время продолжается значительное количество других ис следований по сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов.
Для ингибиторов ДПП-­4 это исследования с применением линаглиптина (CARMELINA, CAROLINA) и омариглиптина (OMNEON); для агонистов ГПП-­1 – с применением экзенатида (EXSCEL), дулаглутида (REWILD), албиглутида (HARMONY), а также исследование FREEDOM с ITCA 650. Результаты исследований с представителями класса ингибиторов SGLT2 будут известны начиная с 2019 года. Это исследования с применением дапаглифлозина (DECLARE), канаглифлозина (CANVAS, CANVAS­R, CREDENCE), эртуглифлозина. Также продолжается исследование по оценке сердечно-­сосудистых исходов с применением нового длительно действующего аналога инсулина деглудек (DEVOTE).

Резюме
Сейчас интереснейшее время в диабетологии. После многих лет «нейтральных» результатов клинических исследований в последние годы появились четкие данные о том, что, применяя сахароснижающие препараты, мы можем получить не только подтверждение их сердечно-­сосудистой безопасности, но и рассчитывать на кардиоваскулярные преимущества при лечении больных СД высокого сердечно-­сосудистого риска. Каждый год в течение следующих пяти и более лет будут опубликованы результаты текущих клинических исследований, которые, несомненно, будут иметь значительное влияние на алгоритмы лечения пациентов  с СД 2 типа.

Литература
1. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al; for the EMPA-­REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117­2128.
2. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L. et al; for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016; 374: 1321­1331.
3. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al; for the SAVOR­-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369(14): 1317­1326.
4. Green J.B., Bethel A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 232­242.
5. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al; for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; 369(14): 1327­1335.
6. Pfeffer M.A. et al. The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome –  The Results of ELIXA. Presented at the American Diabetes Association 75th Scientific Sessions. June 5­9, 2015; Boston, Massachusetts.
7. Marso S.P. et al; for the LEADER Trial Investigators. Results of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes –  Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Trial. Presented at American Diabetes Association 76th Annual Scientific Sessions. June 10­14, 2016.