Головна Ендокринологія 10 лет препарату Янувия™ и 10 убедительных причин сказать ему «да»

10 грудня, 2016

10 лет препарату Янувия™ и 10 убедительных причин сказать ему «да»

Статья в формате PDF.

Время летит неумолимо быстро. Кажется, что совсем недавно компания MSD презентовала врачам новый препарат для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа ситаглиптин (Янувия™, MSD), как уже пришло время подводить итоги первого десятилетия его применения. Что нового привнес препарат Янувия™ в диабетологическую практику? Оправдал ли он возлагавшиеся на него надежды и не преподнес ли клиницистам неожиданные неприятные сюрпризы? Как его будущее оценивают международные эксперты? Ответы на эти вопросы читатели найдут в этом обзоре, при подготовке которого нам легко удалось найти 10 причин сказать уверенное «да» данному препарату для лечения СД 2 типа.

Причина № 1. Инкретиновые препараты – ​принципиально новые и незаменимые игроки в противодиабетической команде
Первые два класса сахароснижающих средств – ​производные сульфонилмочевины и бигуаниды – ​появились в арсенале врачей примерно полвека назад. Но несмотря на достаточно мощный сахароснижающий потенциал, они не помогли взять под контроль СД 2 типа. Как показывают результаты эпидемиологических исследований прошлых лет (CODE2, NHANES, DICE и др.), добиться контроля СД в экономически развитых странах удавалось у 30-50% больных. А в развивающихся странах этот показатель вообще редко превышает 10%. Каковы же причины столь неутешительной ситуации? Их несколько.
Во-первых, у любой фармакотерапии есть оборотная сторона медали – ​побочные эффекты. Самым важным лимитирующим фактором для интенсивной сахароснижающей терапии является гипогликемия.
Во-вторых, СД 2 типа является неуклонно прогрессирующим заболеванием, поэтому рано или поздно монотерапия оказывается недостаточно эффективной и возникает необходимость в добавлении других сахароснижающих средств. Когда арсенал врача ограничен двумя классами сахароснижающих препаратов, подобрать оптимальную схему комбинированной терапии весьма непросто.
И наконец, третьей причиной является многофакторный патогенез СД 2 типа, значительно более сложный, чем представлялось еще 15-20 лет назад. Так, на смену дуэту из инсулинорезистентности и снижения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы пришел зловещий октет, а возможно даже и целый оркестр, включающий также повышение секреции глюкагона α-клетками, усиление продукции глюкозы в печени и реабсорбции в почках, снижение инкретинового эффекта, активацию липолиза, дисфункцию нейротрансмиттеров с повышением аппетита и т.д. Метформин и производные сульфонилмочевины не могут перекрыть все звенья патогенеза СД 2 типа, поэтому разработка новых сахароснижающих средств с альтернативными механизмами действия продолжалась.
Новой вехой в истории диабетологии стало появление препаратов с инкретиновым механизмом действия – ​агонистов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) и ингибиторов фермента дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4). Эти препараты различными путями повышают инкретиновый ответ и тем самым воздействуют сразу на несколько звеньев патогенеза СД 2 типа.
Так, основными эффектами инкретинов (ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида ГИП) являются:
– глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина β-клетками;
– глюкозозависимое снижение постпрандиальной секреции глюкагона α-клетками;
– замедление опорожнения желудка;
– повышение чувства сытости после приема пищи;
– снижение продукции глюкозы печенью;
– повышение чувствительности к инсулину.

Причина № 2. Ингибиторы ДПП‑4 имеют значимые преимущества перед агонистами ГПП‑1
Оба класса инкретиновых препаратов обладают в целом сопоставимыми биологическими и клиническими эффектами, высокой сахароснижающей активностью, но при этом отличаются некоторыми важными характеристиками.
Так, агонисты ГПП‑1 в отличие от ингибиторов ДПП‑4 показали убедительную эффективность в снижении веса, но в то же время имеют ряд недостатков, существенно ограничивающих их клиническое применение. Речь идет о высокой стоимости, инъекционном пути введения и значительной частоте таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, которые не представляют опасности для жизни человека, но существенно нарушают ее качество и являются причиной низкого комплайенса. В связи с этим агонисты ГПП‑1 используются не очень часто, особенно в нашей стране, и назначаются в основном пациентам с СД 2 типа и выраженным ожирением, которые высоко мотивированы на снижение веса.
В свою очередь, ингибиторы ДПП‑4 принимаются перорально, они на порядок дешевле и не имеют выраженных проблем с переносимостью, благодаря чему нашли значительно более широкое применение в клинической практике.

Причина № 3. Фармакологические особенности ситаглиптина выгодно выделяют его среди других ингибиторов ДПП‑4
Клинически значимые отличия имеются и внутри класса ингибиторов ДПП‑4 – ​по химической структуре, селективности в отношении фермента ДПП‑4, путями выведения из организма (почечная или печеночная экскреция), периоду полувыведения, спектру побочных эффектов и др.
Например, у вилдаглиптина и саксаглиптина период полувыведения значительно меньше, чем у ситаглиптина и линаглиптина, в результате чего вилдаглиптин необходимо принимать дважды в сутки, а у саксаглиптина к концу суток после приема дозы ощутимо снижается активность.
Ситаглиптин и алоглиптин – ​высокоселективные ингибиторы ДПП‑4, а саксаглиптин и вилдаглиптин характеризуются средней селективностью, то есть могут ингибировать помимо основной мишени (ДПП‑4) и другие типы ДПП, которые принимают участие не в регуляции углеводного обмена, а в других физиологических процессах.
Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин свя­зываются с ДПП‑4 нековалентно, поэтому высвобождаемая при диссоциации молекула препарата остается активной. В результате длительное наличие свободно циркулирующих в крови активных молекул препарата обеспечивает устойчивое снижение активности фермента ДПП‑4. В то же время саксаглиптин и вилдаглиптин связываются с ферментом ковалентно, поэтому при гидролизе соединения высвобождается неактивная форма, в результате чего активность препарата снижается быстрее.
Саксаглиптин метаболизируется в печени, поэтому его дозу необходимо снижать при одновременном приеме с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые средства, эритромицин, флуоксетин и др.). При применении других ингибиторов ДПП‑4 такой проблемы не возникает, так как они не индуцируют и не ингибируют ферменты системы цитохрома Р450.

Причина № 4. Применение ситаглиптина (действующего вещества препаратов Янувия™, MSD или Янумет™, MSD) целесообразно на всех стадиях СД 2 типа
На сегодняшний день ситаглиптин является наиболее изученным ингибитором ДПП‑4, доказавшим свою эффективность на разных этапах лечения СД 2 типа и у разных категорий больных. В много­численных исследованиях он продемонстрировал эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами.
Несмотря на то что метформин считается препаратом первого выбора для стартовой терапии СД 2 типа согласно современным рекомендациям, из-за противопоказаний к его назначению или непереносимости часть пациентов нуждаются в альтернативном препарате для начальной монотерапии. Для таких больных ситаглиптин является рациональным выбором. В клинических испытаниях, в которых ситаглиптин сравнивали с плацебо, он обеспечивал снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,6-1%. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании V. Mohan и соавт. (2009) с участием 530 пациентов с СД 2 типа (исходный уровень HbA1c ≥7,5 и ≤11%) монотерапия ситаглиптином в течение 18 недель обеспечила снижение HbA1c на 1% (p<0,001). К концу периода наблюдения в группе ситаглиптина достоверно большее количество пациентов достигли целевого уровня HbA1c по сравнению с группой плацебо (20,6 vs 5,3% соответственно).

Рис1
Как уже было отмечено выше, вследствие прогрессирующего характера заболевания большинство пациентов рано или поздно нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии. Ситаглиптин признан оптимальным партнером для метформина, поскольку такая комбинация позволяет воздействовать на максимальное количество звеньев патогенеза СД 2 типа при высоком уровне безопасности терапии. Поскольку метформин и ситаглиптин обладают разными механизмами действия, их комбинация значительно превосходит по эффективности монотерапию метформином (в случае добавления ситаглиптина пациентам, принимавшим метформин; рис. 1). Также комбинация ситаглиптина и метформина более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов при стартовом комбинированном лечении (рис. 2). Интересно, что начало лечения СД 2 типа с фиксированной комбинации метформин + ситаглиптин (Янумет™, MSD) существенно улучшало достижение целевого уровня HbA1c по сравнению с метформином и при меньшем количестве побочных эффектов, таких как абдоминальная боль (р=0,002) и диарея (p=0,021) (рис. 3).

 

Рис2

Рис3
Следует отметить, что комбинация метформина и ситаглиптина обеспечивает контроль гликемии, сопоставимый с добавлением к метформину производных сульфонилмочевины, при значительно меньшем риске побочных эффектов (М.А. Nauck et al., 2007; R. Arechavaleta et al., 2011).
Также изучена возможность добавления ситаглиптина к инсулинотерапии. Это позволяет улучшить контроль гликемии (рис. 4), а также сократить дозу инсулина и, следовательно, минимизировать риск ассоциированных с инсулином нежелательных явлений – ​гипогликемии и прибавки веса.

Рис4

Причина № 5. Терапия ситаглиптином характеризуется низким риском гипогликемии и стабильностью массы тела
Врачи до сих пор мало внимания уделяют проблеме гипогликемии у пациентов с СД 2 типа, а ведь ее актуальность в действительности очень сложно переоценить. Во-первых, частота гипогликемических состояний у пациентов с СД не только 1, но и 2 типа достаточно высока. Во-вторых, гипогликемия является серьезным экономическим бременем для общества, ведь средства расходуются не только на оказание неотложной помощи (глюкоза, глюкагон), но и на госпитализации (койко-места, работа персонала), дальнейшее усиленное наблюдение пациентов, более тщательный мониторинг гликемии, обучение, лечение обострений сопутствующих заболеваний, ассоциированных с гипогликемией и т.д. Нельзя не учитывать и непрямые затраты – ​временную утрату трудоспособности, потери вследствие ДТП, произошедших по вине пациентов с гипогликемией и т.д. В-третьих, гипогликемия оказывает выраженное негативное влияние на организм пациента, в том числе на головной мозг (повышен риск когнитивной дисфункции, судорог, психологических проблем, комы), сердце (инфаркт миокарда, аритмии), опорно-двигательный аппарат (падения, переломы, аварии и т.д.). И наконец, гипогликемия затрудняет достижение контроля диабета, поскольку не дает возможности подобрать сахароснижающую терапию адекватной интенсивности.
Наиболее важное преимущество ингибиторов ДПП‑4 перед многими другими сахароснижающими препаратами – ​низкий риск гипогликемии, обусловленный особым, глюкозозависимым, механизмом их сахароснижающего действия. Чем выше уровень гликемии, тем сильнее эффект ингибиторов ДПП‑4, а при нормализации уровня глюкозы инкретинопосредованная стимуляция секреции инсулина прекращается.
Еще одним важным преимуществом ингибиторов ДПП‑4 (и ситаглиптина в частности) является нейтральность в отношении массы тела или даже небольшое снижение веса на фоне их применения. Это очень важно, поскольку ожирение усугубляет течение диабета, поэтому прибавки веса у таких пациентов следует избегать.
Особо ярко эти преимущества ингибиторов ДПП‑4 проявляются по сравнению с производными сульфонилмочевины. Так, R. Arechavaleta и соавт. (2011), сравнив ситаглиптин с глимепиридом при добавлении их к метформину, показали сопоставимую сахароснижающую эффективность этих препаратов при значительно большей частоте гипогликемий в группе глимепирида (22 vs 7% в группе ситаглиптина; p<0,001). Кроме того, средняя масса тела пациентов в группе глимепирида увеличилась на 1,2 кг, а в группе ситаглиптина – ​уменьшилась на 0,8 кг (рис. 5).

Рис5

Причина № 6. Ситаглиптин доказал полную кардиоваскулярную безопасность
С 2008 года, когда были опубликованы данные о существенном повышении риска инфаркта миокарда у больных СД 2 типа при применении розиглитазона, внимание всей диабетологической общественности обращено на кардиоваскулярную безопасность сахароснижающих препаратов. Производители новых противодиабетических лекарственных средств в соответствии с требованием FDA проводят масштабные клинические исследования по изучению их долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности, а более старые препараты продолжают изучаться независимыми исследователями.
Так, результаты целого ряда рандомизированных контролируемых и обсервационных исследований подкрепляют наши опасения относительно недостаточной кардиоваскулярной безопасности препаратов сульфонилмочевины (C.J. Currie et al., 2009; I. Tzoulaki et al., 2009; S. Wheeler et al., 2013; C.L. Roumie et al., 2012; C.L. Morgan et al., 2014). В одном из недавних исследований C.L. Morgan и соавт. (2014) ретроспективно проанализировали показатели общей смертности (первичная конечная точка) и частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (вторичная конечная точка) у пациентов с СД 2 типа, получавших метформин или препараты сульфо­нилмочевины в качестве стартовой монотерапии. Они установили, что относительный риск смерти от любой причины оказался достоверно выше при терапии препаратами сульфонилмочевины по сравнению с метформином при применении трех различных аналитических подходов.
Эти же авторы (C.L. Morgan et al., 2014) в другом анализе сравнили влияние комбинированной терапии на сердечно-сосудистые исходы и смертность. Было установлено, что применение комбинации метформин + ингибитор ДПП‑4 ассоциируется с достоверно меньшим риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин, чем лечение метформином в сочетании с препаратом сульфонилмочевины.
Что касается проспективных исследований новых сахароснижающих препаратов в соответствии с требованиями FDA, то результаты пока получены в целом благоприятные. Однако на репутации некоторых ингибиторов ДПП‑4 оказалось небольшое пятно – ​повышение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Так, саксаглиптин в исследовании SAVOR-TIMI 53 достоверно повышал риск этого неблагоприятного события – на 27% по сравнению с плацебо (3,5 vs 2,8%, р=0,007). Подобная тенденция была отмечена и для алоглиптина в исследовании EXAMINE. Появившиеся практически сразу рассуждения о классовом побочном эффекте ингибиторов ДПП‑4 остановили результаты TECOS, в котором ситаглиптин не только подтвердил общую кардиоваскулярную безопасность, но и продемонстрировал отсутствие повышения риска сердечной недостаточности и госпитализации по поводу нее. Таким образом, на сегодня ситаглиптин можно считать самым безопасным в отношении сердечно-сосудистых исходов ингибитором ДПП‑4.

Причина № 7. Отсутствие других серьезных нежелательных явлений
Несколько лет назад над классами ингибиторов ДПП‑4 и агонистов ГПП‑1 нависла грозная туча: появились некоторые данные о повышении риска развития патологии поджелудочной железы на фоне их применения, таких как рак и панкреатит. К счастью, в отношении ингибиторов ДПП‑4 тревога оказалась ложной. В частности, объединенный анализ 19 контролируемых исследований ситаглиптина с участием более 10 тыс. пациентов (S.S. Engel et al., 2013) показал полную безопасность ситаглиптина в отношении риска развития панкреатита и рака поджелудочной железы, а также другой онкопатологии. Проанализировав достаточно большую доказательную базу, регуляторные органы США и ЕС (FDA и ЕМЕА) сделали заключение об отсутствии связи между приемом ингибиторов ДПП‑4 и риском развития рака поджелудочной железы и панкреатита, о чем идет речь в их совместном заявлении от 27 февраля 2014 года.
Также в упомянутом анализе не было выявлено повышения частоты других серьезных побочных эффектов. На высоте оказалась и гастроинтестинальная переносимость, в отношении которой ситаглиптин был сравним с плацебо.
Таким образом, на сегодняшний день профиль безопасности и переносимости ситаглиптина можно кратко охарактеризовать как не дающий поводов для опасений.

Причина № 8. Ситаглиптин подходит практически всем пациентам с СД 2 типа
Согласно результатам исследований ситаглиптин является эффективным и безопасным у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого/старческого возраста и пациентов с различной сопутствующей патологией.
Так, в исследовании N. Barzilai и соавт. (2011) ситаглиптин показал высокую эффективность у пожилых лиц с СД 2 типа (средний возраст участников составил 72 года), у которых он обеспечил снижение HbA1c в среднем на 0,7% по сравнению с группой плацебо при сопоставимой общей частоте нежелательных явлений.
Важным преимуществом ситаглиптина является возможность его применения при диабетической болезни почек, в том числе у больных на гемодиализе. Нарушение функции почек вынуждает врачей корректировать дозы инсулина и ряда других антигипергликемических средств и с большой осторожностью применять их у таких пациентов из-за кумуляции и риска гипогликемии. Также почечная недостаточность ограничивает использование метформина из-за опасности развития лактатацидоза. ­Ситаглиптин безопасен у таких пациентов: при нарушениях функции почек легкой и средней степени его применяют в дозе 50 мг/сут, при тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) – ​25 мг/сут. Кроме того, есть данные о том, что ситаглиптин способствует снижению альбумина в моче, что косвенно свидетельствует если и не об улучшении течения диабетической нефропатии, то как минимум об отсутствии негативного влияния на почки.
Ситаглиптин можно применять и при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести.
При ведении пациентов с сопутствующей патологией еще одним важным критерием выбора является отсутствие лекарственных взаимодействий. Ситаглиптин в отличие от других ингибиторов ДПП‑4 практически не метаболизируется в печени (для него характерна исключительно почечная экскреция) и не имеет клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Поэтому он может быть препаратом выбора для пациентов с сопутствующими заболеваниями, принимающих ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, диуретики и другие препараты.

Причина № 9. Хорошая переносимость и удобство лечения ситаглиптином как залог высокой приверженности лечению
Ситаглиптин обладает рядом характеристик, обес­печивающих удобство применения и высокий ­комплайенс – ​хорошая переносимость, а также пероральный и однократный прием в сутки.
Что касается первого пункта, то ранее уже отмечалось, что для ситаглиптина характерна очень низкая частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, в связи с чем он может быть хорошей альтернативой для больных с непереносимостью метформина. В целом же можно смело сказать, что большинство пациентов не испытают никаких неприятных явлений при лечении этим препаратом.
Переходя ко второму пункту, следует отметить, что обычно пациентам с СД 2 типа приходится принимать большое количество лекарств – ​для лечения основного заболевания, осложнений диабета, сопутствующей патологии, которая совсем не редкость с учетом пожилого возраста многих больных. В то же время хорошо известно, что пожилой возраст ассоциируется со снижением когнитивных функций, и забывчивость больного может сослужить нехорошую службу контролю диабета. Поэтому однократный прием в сутки – ​безусловное преимущество ситаглиптина, позволяющее повысить приверженность к лечению и, соответственно, его эффективность.
Что касается препарата Янумет™, то он принимается два раза в сутки из-за особенностей фармакокинетики метформина, что тоже вполне приемлемо с точки зрения влияния на комплайенс. При этом применение фиксированной комбинации значительно проще и удобнее для пациента, чем лечение двумя отдельными препаратами, и повышает приверженность к лечению.

Причина № 10. Янувия™/Янумет™ –
​один из лидеров в лечении СД 2 типа в мире
Все перечисленные выше преимущества ситаглиптина обеспечили ему огромную популярность в мире. С октября 2006 г., когда он был впервые внедрен в клиническую практику, было выписано около 100 млн рецептов на этот препарат, и на сегодняшний день он является самым часто назначаемым ингибитором ДПП‑4 в мире.
По данным аналитической компании «Evaluate Pharma», ситаглиптин (Янувия™/Янумет™, MSD) в 2014 году находился на 10 месте в общем мировом рейтинге лекарственных средств по объему продаж в денежном выражении, а среди препаратов для лечения СД он занял второе место, уступив только инсулину гларгин. При этом потенциал для роста популярности ситаглиптина еще не исчерпан – ​по прогнозам экспертов «Evaluate Pharma» уже в 2020 году он скорее всего станет безусловным лидером в рейтинге противодиабетических средств.

Подготовила Наталья Мищенко


Настоящий материал предназначен только для медицинских специалистов и для распространения во время специализированных медицинских мероприятий и для печати в специализированных медицинских журналах (изданиях).
Настоящая информация предоставлена Компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения.
Информация, относящаяся к любому продукту(ам), может не совпадать с Инструкцией по медицинскому применению препарата.
Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации
или данных по продуктам, рассматриваемых в настоящей публикации, до назначения.

Янувия™, Янумет™ – торговые марки компании
Merck Sharp & Dohme Corp.

Материал утвержден к печати: октябрь 2016 г.
Материал действителен до: октябрь 2018 г.
DIAB‑1197802-0000
Если у вас появились вопросы относительно продуктов MSD, пишите нам по следующему адресу:
medinfo@merck.com либо обращайтесь
на www.medical-msd.com: МСД Украина,
БЦ «Горизонт Парк», ул. Николая Амосова, 12, 3 этаж,
Киев, Украина, 03038,
www.msd.ua
Написать:
medinfo@merck.com
Позвонить: +38 (044) 393 74 80, F: +38 (044) 393 74 81.
©2016 ООО
«УА «ПРО-ФАРМА».
Все права защищены.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (35), жовтень 2016 р.