Обновленное практическое руководство ААСЕ/АСЕ «Всеобъемлющий алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа»

10.06.2016

Продолжение. Начало в № 9.

Фармакотерапия

У больных СД достижение целевых уровней гликемии и HbА требует дифференцированного подхода, учитывающего возраст, сопутствующую патологию, риск гипогликемии. По мнению экспертов ААСЕ, целевое значение HbА для большинства пациентов – ≤6,5%. Поддержание более высоких значений (6,5-8%) целесообразно в тех случаях, когда достижение низких показателей невозможно без развития значимых побочных эффектов.
Основываясь на данных доказательной медицины, эксперты считают необходимым персонифицировать целевые значения уровней гликемии. У взрослых больных с недавно диагностированным СД без клинически значимой кардиоваскулярной патологии достижение уровня HbА 6,0-6,5% без развития значимой гипогликемии и других нежелательных событий ассоци­ировано с уменьшением риска микро- и макрососудистых осложнений. Более вариабельные границы HbА допустимы для пожилых пациентов и больных с высоким риском гипогликемии. HbА на уровне 7,0-8,0% приемлем для пациентов, у которых в анамнезе болезни есть сведения об эпизодах тяжелой гипогликемии, с ограниченной продолжительностью жизни, прогрессирующим заболеванием почек или макрососудистыми осложнениями, разнообразной сопутствующей патологией, длительным течением СД, при котором трудно достичь более низких целевых значений HbА1с, несмотря на прилагаемые усилия. Поддержание этих значений HbА может продолжаться до тех пор, пока пациент не испытает клинически значимых полидипсии, полиурии, полифагии или других симп­томов, ассоциированных с гипергликемией.
Выбор сахароснижающего препарата следует рассматривать с позиций персонифицированной терапии, возраста пациента и других факторов, сопряженных с определенными ограничениями. Для конт­роля того, что целевые значения гликемии достигнуты и успешно поддерживаются, необходимы регулярное наблюдение и тщательное обследование пациентов.
Порядок препаратов в каждой колонке алгоритма по контролю гликемии отражает рекомендованную иерархию назначения, а длина каждой линии – ​силу рекомендаций (зеленым цветом выделены препараты с доказанной безопасностью, желтое поле свидетельствует об отсутствии требуемой доказательной базы или определенных рисках).

algoritm

Метформин обладает низким риском гипогликемии, способствует незначительному снижению массы тела, имеет хорошую антигипергликемическую эффективность в дозе 2000-2500 мг/сут.

• По сравнению с производными сульфонил­мочевины (СМ) метформин действует более длительно и имеет лучший профиль кардиоваскулярной безопасности. Эксперты ААСЕ рекомендуют не назначать метформин пациентам с хроническим заболеванием почек (стадия 3В, 4 или 5). В ряде случаев метформин является причиной нарушения всасывания и/или дефицита витамина В12, что может привести к развитию анемии и периферической нейропатии. Поэтому у пациентов, принимающих метформин, следует контролировать уровень этого витамина и при необходимости назначать заместительную терапию витамином В12.
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (АГ ГПП‑1) ­эффективно снижают уровень HbА, их применение, как правило, ассоциируется со снижением массы тела и уровня АД. Риск гипогликемии при использовании АГ ГПП‑1 низкий; препараты этой группы уменьшают колебания концентраций глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. АГ ГПП‑1 не следует назначать пациентам с отягощенным семейным анамнезом в отношении медуллярной карциномы щитовидной железы, синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа.
• Ингибиторы натрийзависимого котранс­портера глюкозы 2 типа (иНКГ2) обладают глюкозурическим действием, в результате которого достигается уменьшение уровня HbА, массы тела и систолического АД (САД). Прием иНКГ2 ассоциирован с увеличением вероятности грибковых инфекций половых органов и незначительного повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП); из-за особенностей механизма действия эти препараты малоэффективны у пациентов со ско­ростью клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м2.
• Ингибиторы дипептидилпептидазы типа 4 (иДПП‑4) оказывают гипогликемическое действие посредством ингибирования ДПП‑4 и повышения уровня ГПП‑1 и других инкретиновых гормонов, в результате чего происходит стимуляция глюкозозависимого синтеза инсулина, а также подавление секреции глюкагона. иДПП‑4 способствуют умеренному снижению уровня HbА, не оказывают значимого влияния на вес, могут комбинироваться с метформином, иНКГ2 и тиазолидиндионами (ТЗД). Вероятность возникновения гипогликемии при приеме иДПП‑4 низкая.
• ТЗД оказывают непосредственное влияние на проявления инсулинорезистентности, способствуют выраженному снижению уровня HbА, характеризуются низким рис­ком гипогликемии, стойким сахароснижающим эффектом. Однако часто прием ТЗД сопровождается возникновением побочных эффектов, значительно ограничивающих их клиническое применение: увеличение массы тела, рост риска переломов костей у пожилых мужчин и женщин в постменопаузальном периоде, увеличение вероятности возникновения хронических отеков и сердечной недостаточности.
• Ингибиторы α-глюкозидазы (иАГ) оказывают умеренное действие на уровень HbА, имеют низкий риск развития гипогликемии. Побочные действия (тошнота, вздутие, диарея) ограничивают их применение в США. Эти препараты следует осторожно назначать пациентам с хронической болезнью почек.
• Стимуляторы секреции инсулина (производные СМ) обладают чрезвычайно мощными свойствами в отношении снижения уровня HbА, но кратковременность их действия ассоциирована с увеличением веса и развитием гипогликемии. Среди всех сахароснижающих препаратов (за исключением инсулина) производные СМ характеризуются самым высоким риском развития гипогликемии; профиль кардиоваскулярной безопасности представителей этого класса сопоставим с таковым метформина, что свидетельствует о выраженных кардиопротекторных свойствах.
• Колесевелам (секвестрант желчных кислот) мягко снижает уровень глюкозы крови, не вызывая при этом эпизодов гипогликемии, уменьшает уровень ХС ЛПНП.
• Бромокриптин быстрого высвобождения (QR) – ​агонист дофаминовых рецепторов – ​способствует мягкому снижению уровня глюкозы, не провоцируя ­гипогликемию. Прием препарата сопровождается тошнотой, ортостазом; его не ­следует рекомендовать пациентам, принимающим нейролептики.
Для пациентов с недавно диагностированным СД 2 типа или мягкой гипергликемией (HbА <7,5%) следует рекомендовать модификацию образа жизни и монотерапию сахароснижающим препаратом (предпочтительно метформином). Допустимой альтернативной метформину могут быть АГ ГПП‑1, иНКГ2, иДПП‑4 и ТЗД. В ряде случаев в качестве монотерапии возможно назначение иАГ, производных СМ, глинидов.


Справка ЗУ

В Украине зарегистрированы оригинальный метформин Глюкофаж и метформин с пролонгированным высвобождением Глюкофаж XR.
В 2015 г. расширены возможности к применению препарата Глюкофаж. Согласно обновленной инструкции (Р.С. №UA/3994/01/01, №UA/3994/01/02, №UA/3994/01/03 от 20/08/2015) в дополнение к ранее заявленной информации о препарате Глюкофаж можно назначать пациентам с СД 2 типа при стабильной хронической сердечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации – 45-60 мл/мин/1,73 м2).


Прием метформина следует продолжать в качестве базового лечения, его можно использовать в комбинации с другими препаратами, включая инсулин, у пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне монотерапии.

Пациентам с HbА >7,5% в дополнение к модификации образа жизни сразу следует назначить метформин в сочетании с еще одним сахароснижающим препаратом. Больным, не переносящим метформин, следует рекомендовать прием 2 препаратов, обладающих взаимодополняющими механизмами действия и относящимися к различным фармакологическим группам.
Добавление в схемы лечения 3-го лекарственного средства может способствовать безопасному увеличению эффективности лечения (хотя любой препарат 3-й линии терапии менее результативен по сравнению с медикаментами, использующимися в качестве препаратов 1-й  и 2-й линии). Пациентам с HbА >9% и выраженной симптоматикой более целесообразно назначать инсулин, при отсутствии у этих больных значимых клинических проявлений заболевания может рекомендоваться инициальная терапия 2 сахароснижающими препаратами в максимальной дозировке (после снижения уровня гликемии дозы препаратов могут быть уменьшены). Интенсификация терапии ­подразумевает усиленную модификацию образа жизни и лечение ожирения. Хотя некоторые классы сахароснижающих препаратов характеризуются низким риском развития гипогликемии, комбинация стимуляторов секреции инсулина и экзогенного инсулина может спровоцировать тяжелую гипогликемию; если такая комбинация используется, следует снизить дозы указанных препаратов для уменьшения риска гипогликемии.

Инсулинотерапия

Инсулин – ​это наиболее мощный сахароснижающий препарат. Однако принятие решения о начале инсулинотерапии, а также первоначальный выбор препарата инсулина определяются различными факторами. Данное решение принимается совместно с пациентом, основываясь на данных о степени его мотивации, наличии кардиоваскулярных осложнений и поражений жизненно важных органов, возрасте больного, общем самочувствии, риске развития гипогликемии, стоимости этого вида лечения. Инсулинотерапию следует рекомендовать пациентам, принимающим пероральные сахароснижающие препараты и с уровнем HbА >8%, а также больным с длительным течением СД, которые не в состоянии достичь целевых значений HbА на фоне приема 3 сахароснижающих средств. В таких случаях к использующейся схеме терапии следует добавить базальный инсулин 1 р/сут. Доза инсулина должна корригироваться регулярно, через короткие промежутки времени, до достижения целевых значений гликемии с целью предотвращения возникновения гипогликемии.
Назначение аналогов базального инсулина более предпочтительно, чем использование нейтрального протамина Хагедорна (НПХ), т.  к. одна доза базального инсулина обеспечивает поддержание достаточно стабильной концентрации инсулина в сыворотке крови в течение суток. Несмотря на то что аналоги инсулина обладают сопоставимой с НПХ эффективностью в уменьшении уровня HbА, они гораздо реже провоцируют развитие гипогликемии.
Готовые смеси инсулинов отличаются меньшей гибкостью дозирования и ассоциированы с более высокой вероятностью развития гипогликемии по сравнению с базальным и базисно-болюсным режимами.
Пациентам, у которых базальный режим инсулинотерапии не позволяет обеспечить должный контроль гликемии, могут быть дополнительно назначены АГ ГПП‑1, иНКГ2, иДПП‑4. В зависимости от ответа пациента дозу базального инсулина следует снизить с целью предупреждения развития гипогликемии.
Пациенты с неконтролируемым уровнем гликемии на фоне приема базального инсулина, а также больные с симптоматической гипергликемией нуждаются в ­комбинации базального и болюсного инсулина. Быстродействующие аналоги или ингаляционный инсулин предпочтительнее, чем человеческий инсулин, т.  к. обеспечивают более быстрое начало и окончание действия, реже вызывают гипогликемию. Самый простой подход заключается в прандиальной инъекции быстродействующего аналога или ингаляции инсулина перед самым обильным приемом пищи и последующим дополнительном введении инсулина перед едой (при необходимости). Базисно-болюсный режим – ​наиболее эффективный режим инсулинотерапии – ​обеспечивает максимальную гибкость при переменном графике питания и приеме пищи, богатой углеводами.

Для базисно-болюсного режима рекомендовано использование прамлинтида. Возможен прием 15-30 мг пиоглитазона вместе с инсулином, но данная тактика может спровоцировать увеличение массы тела. Не существует специфических рекомендаций по использованию производных СМ совместно с инсулином, но одновременный прием этих препаратов сопровождается увеличением вероятности роста массы тела и риска гипогликемии.
Следует избегать гипогликемии. В течение года около 7-15% пациентов, принимающих инсулин, переносят, по крайней мере, 1 эпизод гипогликемии, а 1-2% больных – ​эпизод тяжелой гипогликемии. Данные рандомизированных контролированных исследований свидетельствуют, что у больных СД 2 типа, перенесших 1-2 эпизода тяжелой гипогликемии, риск летального исхода возрастает в 2-4 раза. Высказано предположение, что гипогликемия является маркером высокого риска смерти, а не непосредственной причиной летального исхода.

algo2

Артериальное давление

Увеличение АД у больных СД 2 типа ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий. Целевые значения АД должны быть персонифицированы, для большинства пациентов желаемый уровень <130/80 мм рт. ст. Менее жесткие границы могут использоваться у ослабленных больных с тяжелым течением сопутствующих заболеваний, а также у пациентов с серьезными побочными эффектами; возможность более интенсивного снижения АД (<120/80 мм рт. ст.) следует рассмотреть у пациентов, у которых этих целевых значений удается достигнуть без появления побочных эффектов (данный целевой уровень АД может быть целесообразен для пациентов с высоким риском инсульта).
САД <135 мм рт. ст. ассоциировано со снижением риска развития нефропатии и значительным уменьшением показателей общей летальности по сравнению с САД ≤140 мм рт. ст; при уровне САД <130 мм рт. ст. вероятность возникновения инсульта и нефропатии (но не сердечно-сосудистых событий) достоверно снижается, но риск развития серьезных нежелательных явлений возрастает на 40%.
Модификация образа жизни может помочь больным СД 2 типа достичь целевых значений АД:
• Снижение массы тела уменьшает уровень АД у больных СД 2 типа.
• Ограничение натрия рекомендовано всем пациентам с АГ.
• Умеренное потребление алкоголя ассоциировано с уменьшением распространенности заболеваний сердца и низкими показателями смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний.
• Доказана способность физических упражнений снижать уровень АД у пациентов, не имеющих СД. На пациентов с АГ и СД физические упражнения оказывают менее значимое влияние; представителям данной популяции следует рекомендовать режим умеренной физической активности.

Большинство пациентов с СД и АГ нуж­даются в назначении медикаментов для контроля АД. Препаратами 1-й линии терапии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), β-блокаторы, блокаторы кальциевых (Са2+) каналов, тиазидные диуретики. Выбор препаратов должен учитывать такие параметры, как наличие альбуминурии, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда в анамнезе, раса/этническая принадлежность, вероятные метаболические побочные эффекты, стоимость лечения. ИАПФ и АРА II могут замедлять прогрессирование нефро- и ретинопатии, поэтому их назначение более предпочтительно для пациентов с СД 2 типа. Больным сердечной недостаточностью целесообразно рекомендовать β-блокаторы, пациентам с простатитом – α-блокаторы, ишемической болезнью сердца (ИБС) – ​β-блокаторы и блокаторы Са2+ каналов. Пациентам с АД >150/100 мм рт. ст. следует назначать 2 антигипертензивных препарата (как правило, прием одного препарата не позволяет обеспечить достижение целевых значений АД). Комбинация АРА II/ИАПФ более чем в 2 раза увеличивает риск почечной недостаточности и гиперкалиемии, по­этому в настоящее время не рекомендуется к применению.

algo3

Липидный профиль

Больные СД 2 типа по сравнению с пациентами без такового имеют более высокий риск развития ­атеросклеротических кардио­васкулярных заболеваний (АСКВЗ). В то время как контроль глюкозы крови является основным средством профилактики микрососудистых поражений, нормализация содержания атерогенных фракций ХС является фундаментальным способом профилактики макрососудистых осложнений (например, АСКВЗ). Для значимого снижения риска АСКВЗ, в том числе ИБС у больных СД 2 типа, оправданным является ранняя интенсивная коррекция дислипидемии.
К классическим факторам риска, способным влиять на уровень ХС ЛПНП, относят курение, АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. или применение антигипертензивных препаратов), концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <40 мг/дл (1,0 ммоль/л), отягощенную наследственность в отношении ИБС, возраст ≥45 лет для мужчин и ≥55 лет для женщин. Учитывая, что СД ассоциирован с высоким пожизненным риском развития АСКВЗ, его следует стратифицировать как высокий (пациенты <40 лет, ≤1 фактор риска) или очень высокий (≥2  фактора риска). Пациенты с СД, перенесшие АСКВЗ, также относятся к группе очень высокого или экстремального риска.
Некоторые больные СД 2 типа могут улучшить липидный спектр крови, модифицируя образ жизни (отказ от курения, физическая активность, коррекция массы тела, здоровое питание). В то же время большинство пациентов нуждаются в фармакотерапии для достижения целевых значений липидного профиля и уменьшения кардиоваскулярного риска.
• Статины следует использовать в качестве гиполипидемических препаратов 1-й линии при условии отсутствия противопоказаний к их приему; имеющиеся данные доказательной медицины демонстрируют умеренно высокую эффективность статинов. Когда целевые уровни ХС ЛПНП, не-ЛПВП, апо В не достигнуты на фоне статинотерапии, следует использовать комбинацию наиболее хорошо переносимых статинов с другими липидмодифицирующими препаратами.
• Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике, сокращает синтез хиломик­ронов, уменьшает запасы ХС в печени, активирует рецепторы ЛПНП и снижает уровни апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ.
• Моноклональные антитела, подавляющие белок PCSK9 (иPCSK9), регулирующий концентрацию ЛПНП, недавно были одобрены FDA для проведения первичной профилактики у пациентов с гетеро- и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и для вторичной профилактики у пациентов с клинически выраженными АСКВЗ, нуждающихся в дополнительном снижении уровня ХС ЛПНП. Добавление иPCSK9 (1-2 р/мес) к максимально переносимым дозам ­статинотерапии способствует снижению ХС ЛПНП приблизительно на 50%, повышает ХС ЛПВП, оказывает благоприятное воздействие на концентрацию других липидов.
• Высокоселективный секвестрант желчных кислот колесевелам увеличивает продукцию желчных кислот печенью, уменьшая тем самым уровень ХС в ней; что приводит к усилению активности рецепторов ЛПНП и уменьшению уровня ХС ЛПНП, ХС ­не-ЛПВП, апо В, улучшению гликемического статуса. Существует вероятность небольшого компенсаторного увеличения биосинтеза ХС de novo, которое может быть нивелировано путем добавления статинов.
• Фибраты способствуют незначительному снижению атерогенного ХС и используются преимущественно для нормализации уровня ТГ.
• Ниацин уменьшает уровни апо В, ХС ЛПНП, ТГ, обладает дозозависимым эффектом и является мощным липидмодифицирующим препаратом, предназначенным для увеличения уровня ХС ЛПВП.
• Употребление рыбы и рыбьего жира, богатого ω3-жирными кислотами, ассоциировано с уменьшением уровня общей смертности, риска внезапной смерти, сердечно-сосудистых заболеваний.
По сравнению с эффективностью статинов (30-50% снижение ХС ЛПНП) такие препараты, как эзетимиб, секвестранты желчных кислот, фибраты и ниацин, обладают менее выраженным гипохолестеринемическим действием (уменьшение на 7-20%). Однако при назначении комбинации этих препаратов пациентам с непереносимостью статинотерапии либо в качестве дополнения к максимально переносимой дозе статинов они могут способствовать значительному снижению ХС ЛПНП.
Средства, уменьшающие уровень ТГ (ω3-жирные кислоты, фибраты, ниацин), демаскируют атерогенный ХС в остатках, богатых ТГ, что требует дополнительного снижения уровня холестерина. Если уровень ТГ значительно повышен (>500 мг­/ дл, или 5,6 ммоль/л), начинать лечение надо с диеты с очень низким содержанием жира и простых углеводов, затем инициировать комбинированную терапию фибратами, рецептурными ω3-жирными кислотами и/или ниацином для уменьшения уровня ТГ и предупреждения развития панкреатита.

Статья печатается в сокращении.

Garber A., Abrahamson M., Barzilay J. et al. Consensus statement by the American Association of clinical endocrinologists and American College of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – ​2016 Executive summary. Endocrine practice. 2016. Vol 22 No. 1, P. 84-113.

Перевела с англ. Лада Матвеева
UA/XMP/0516/0128

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

20.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія За межами глікемії: нові дані досліджень CAROLINA та GRADE

Кардіоваскулярні захворювання залишаються провідною причиною смерті пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Власне, контроль глікемії при ЦД, так само й супутніх факторів, передусім гіпертензії, є лише проміжною ціллю, тоді як головною метою лікування є попередження судинних ускладнень, а саме інфаркту міокарда, інсульту й хвороби периферичних артерій, нейро-, нефро- й ретинопатії, а також збільшення тривалості та покращення якості життя пацієнтів. Розроблені з огляду на цю мету нові пероральні протидіабетичні препарати пропонують «свіжі» терапевтичні підходи до лікування ЦД 2 типу, насправді ж їм не завжди вдається перевершити класичні, добре вивчені протидіабетичні засоби, як-от метформін  чи глімепірид. Останнім часом з’являється дедалі більше свідчень, що глімепірид геть не поступається новим молекулам, а подекуди й демонструє важливі переваги. Про це, зокрема, свідчать нові дані великих досліджень CAROLINA та GRADE....

02.05.2024 Ендокринологія Призначення та ефективність вітаміну D при ендокринних захворюваннях: автоімунна патологія щитоподібної залози (хвороба Грейвса і Хашимото), цукровий діабет та ожиріння

Нещодавні дослідження показали, що прогноз за різних поширених захворювань, ендокринних, автоімунних розладів і навіть прогресування раку пов’язані з концентрацією вітаміну D у плазмі. Завдяки експресії гена 1α-гідроксилази (CYP27B1) клітини імунної системи (В-, Т- та антигенпрезентувальні клітини) здатні продукувати активний метаболіт кальциферол – речовину з імуномодулювальними властивостями. Рецептори до вітаміну D (vitamin D receptor, VDR) експресують на поверхні імунних клітин. Доведено зв’язок між поліморфізмом генів VDR або CYP27B1 і патогенезом автоімунних ендокринних захворювань. Метою огляду є вивчення впливу вітаміну D, наслідків його дефіциту та корисної ролі добавок із ним при деяких ендокринних розладах, які часто спостерігають у клінічній практиці. ...

02.05.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Сучасний стан проблеми COVID‑19 у світі і в Україні

Збудник COVID‑19, SARS-CoV‑2, з яким людство вперше стикнулося у 2019 р., поширився по всьому світу, заразивши мільйони людей. Сьогодні, через тягар війни та економічної нестабільності, тема COVID‑19 не сприймається так гостро, як ще кілька років тому, хоча насправді вона не втратила своєї актуальності. Саме сучасному стану проблеми COVID‑19 у світі та в Україні була присвячена доповідь директора ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», академіка Національної академії медичних наук України, члена-кореспондента НАН України, віце-президента НАМН України, президента Асоціації ендокринологів України, професора Миколи Дмитровича Тронька під час першого у 2024 р. засідання науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога», яке відбулося 20-24 лютого. ...

02.05.2024 Ендокринологія Метформін: оновлення щодо механізмів дії та розширення потенціалу застосування

Протягом останніх 60 років метформін є найпоширенішим цукрознижувальним засобом і рекомендований як препарат першої лінії для осіб з уперше виявленим цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Сьогодні понад 200 млн осіб із ЦД 2 типу в усьому світі щодня застосовують метформін як монотерапію або в комбінації. Препарат усе частіше використовують для лікування гестаційного ЦД та в пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. ...