5 червня, 2016
Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете: теоретические и практические аспекты
Сахарный диабет (СД) приобрел в последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции: к 2040 году, по оценкам экспертов IDF, в мире предполагается увеличение числа больных с данной патологией до 642 млн человек, из которых более 90% приходится на СД 2 типа [1]. Основной причиной смертности пациентов с СД 2 типа является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий). В структуре летальности у больных СД основное место занимает инфаркт миокарда (ИМ) (55%) и инсульт (29%).
Н.А. КравчунСмертность от кардиальной патологии у больных с СД 2 типа в 3 раза превышает аналогичный показатель для популяции в целом. У пациентов с СД риск развития острого ИМ в 6-10, а мозговых инсультов – в 4-7 раз выше по сравнению с лицами, не страдающими СД [2-4]. Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) [3]. Необходимо отметить, что в последние годы в Украине сохраняется тенденция к росту заболеваемости и смертности населения от инсульта, при этом около 1/3 случаев инсульта приходится на трудоспособный возраст [5]. Тяжелые медико-социальные последствия острых нарушений мозгового кровообращения отражаются на показателях инвалидизации населения. Роль СД как фактора риска возникновения первого инсульта была продемонстрирована в популяции 55-84 лет на основе результатов десятилетнего наблюдения, проводившегося в г. Фрамингем (США) [4]. Многочисленными исследованиями была доказана роль гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений
И.В. Чернявскаяу больных СД 2 типа. Бесспорными предикторами развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений у больных с СД 2 типа являются дислипидемия и артериальная гипертензия (АГ) [6]. Проблема АГ является не менее значимой при СД 2 типа. У этих пациентов она отмечается в несколько раз чаще, чем в общей популяции, а достичь контроля артериального давления (АД) намного сложнее. Также у больных СД нарушен суточный ритм АД, в частности отмечается повышение уровня АД в ночное время.
В последние десятилетия в научной медицинской литературе имеет место частое употребление такого сочетания, как «эндотелиальная дисфункция». Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – это дисбаланс между релаксирующими и констрикторными факторами, между анти- и прокоагулянтными медиаторами или факторами роста и их ингибиторами [7, 8]. К настоящему времени установлено, что с ЭД ассоциируются основные факторы риска атеросклероза: АГ [9-12], дислипидемия [13], инсулинорезистентность и СД [14], курение [15], гипергомоцистеинемия [16, 17]. Нарушение функции эндотелия занимает одно из главенствующих мест в развитии макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа (инсульт, инфаркт), а также в прогрессировании микрососудистых диабетических осложнений (нефропатия и ретинопатия) (рис. 1).
Патогенез этих заболеваний и их осложнений связан с дисбалансом биологически активных веществ (БАВ), вырабатываемых эндотелием.
В физиологических условиях эндотелий синтезирует большое количество БАВ. Синтезируемые эндотелием БАВ обладают антагонистическим действием. Первым свидетельством нарушения состояния эндотелия, его дисфункции является потеря способности эндотелиальных клеток регулировать соотношение синтезируемых ими БАВ.
Эндотелий может синтезировать как факторы свертывания, так и противосвертывания. Первые одновременно являются вазоконстрикторами, вторые – вазодилататорами (табл.).
Наиболее важной функцией эндотелия является регуляция сосудистого тонуса. Возможность изолированного сосуда реагировать на растяжение была обнаружена на рубеже ХХ века. Реакция получила название феномена Бейлиса.
Самостоятельную роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса впервые обнаружили R. Furchgott, J. Zawadzki (1980): продукт синтеза эндотелия – оксид азота (NO) – оказывает модулирующий эффект при вазодилататорном эффекте ацетилхолина. В 1998 г. лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины стали три американских ученых: Роберт Фарчготт (R. Furchgott), Луис Игнарро (L. Ignarro) и Ферид Мюрад (F. Murad). Премия была вручена за открытие «окиси азота как сигнальной молекулы в кардиоваскулярной системе». В последнее время NO отводится важная роль в регуляции метаболизма практически во всех органах и тканях как в норме, так и при патологии (рис. 2).
Неуклонный рост количества публикаций по исследованию роли окиси азота в биологических объектах дал основание Американской ассоциации развития науки и авторитетному научному журналу Science («Наука») назвать в 1992 году окись азота «молекулой года». Согласно результатам исследований NO положительно влияет на утилизацию глюкозы периферическими тканями и проведение сигнала инсулина [18]. В то же время до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о том, какие сигнальные пути вовлечены в проведение сигнала NO вне эндотелиальных клеток сосудов. Установлено, что хронический дефицит окиси азота в организме приводит к развитию АГ. Так, профессор Г.Г. Арабидзе, в частности, отметил: «в основе прогрессирования гипертонии лежит нарушение равновесия между ангиотензином и оксидом азота с избытком первого и/или с недостатком второго». Большое количество исследований свидетельствуют, что при хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. И одна из причин этого – снижение доступности запасов L-аргинина.
В настоящее время в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) ведущая роль отводится именно дисфункции сосудов эндотелия, которая инициирует атерогенез и способствует развитию нестабильной стенокардии [19, 20].
В последующем выяснилось, что эндокринная функция эндотелия не ограничивается выработкой NO. Были обнаружены активные вещества, действующие как антагонистично, так и синергично NO. Таким образом, клетки эндотелия – эндотелиоциты – обладают разносторонними эндокринными свойствами, что характерно для диффузной эндокринной системы, вырабатывающей гистогормоны. Вырабатывая различные БАВ, эндотелий принимает непосредственное участие в поддержании сосудистого тонуса, атромбогенности сосудистой стенки, регуляции тромбоцитарного и плазменного гемостаза, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [21-23]. Если целостность эндотелия сохранена и функции его не нарушены, то преобладает его вазодилатирующее, антикоагулянтное, противовоспалительное действие. Однако при повреждении эндотелия динамическое равновесие сдвигается в противоположную сторону за счет нарушения выработки вазоактивных веществ.
Проводимые в последние годы исследования показали, что при СД 2 типа атеросклеротические изменения в сосудистой системе морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в том числе более раннее развитие и быстрое прогрессирование процесса, мультисегментарность и симметричность поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра [24-27]. У пациентов с СД 2 типа обнаруживается быстро прогрессирующая форма атеросклеротических изменений, а в качестве ее причины констатируется дисфункция эндотелия (рис. 3) [28, 29].
Как уже было подчеркнуто, одним из основных механизмов развития и прогрессирования атеросклероза – ключевого звена патогенеза большинства ССЗ, прежде всего АГ, ИБС, а также инсульта, – является нарушение функции эндотелия, под которым понимают дисбаланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландины), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин‑1 – ЭТ‑1, тромбоксан А2, супероксиданион). Следует подчеркнуть, что механизм участия эндотелия в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений при СД 2 типа связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Основываясь на результатах многочисленных экспериментальных и клинических исследований, сформулирована основная цель профилактических и лечебных мероприятий макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа – это нормализация состояния эндотелия, так как именно дисфункция последнего играет ключевую или поддерживающую роль в патогенезе повреждения сердечно-сосудистой системы [30, 31].
Строение сосудистой стенки в физиологических условиях способствует реализации ее противосвертывающих свойств. Сосудистая стенка – динамичная структура, состоящая из трех основных слоев: интимы, медии и адвентиции.
Основным компонентом интимы, как упоминалось ранее, является эндотелий – монослой тонких плоских клеток, обладающих очень высокой метаболической и секреторной активностью. Эндотелий покрыт гликокаликсом – мукополисахаридной пленкой, являющейся первым барьером, предохраняющим эндотелиальные клетки от повреждающих факторов.
Для различных тканей структура и свойства эндотелия специфичны. По особенностям строения различают три основных типа эндотелиальных клеток:
– непрерывный (соматический);
– фенестрированный (висцеральный);
– прерывистый (синусоидный).
Непрерывный эндотелий наиболее распространен, эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, связаны между собой при помощи плотных контактов; содержат множество пиноцитозных пузырьков, участвующих в транспорте метаболитов между кровью и тканями. Эндотелий данного типа характерен для капилляров скелетных мышц, а также для капилляров, формирующих гематоэнцефалический барьер.
В эндотелии обнаружены рецепторы, чувствительные ко многим БАВ, синтезируемым местно и циркулирующим в крови. Эндотелий очень чувствителен к БАВ тромбоцитарного происхождения, которые выделяются из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин, тромбопластин и др.). Эндотелий реагирует также на продукты обмена веществ и сдвиги гомеостаза (продукты перекисного окисления липидов – ПОЛ, цитокиновый дисбаланс, токсины).
Среди сосудорасширяющих БАВ эндотелия основное место по выраженности и распространенности эффекта занимает NО, образующийся из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтетазы.
NO-синтетаза помимо образования NO стимулирует синтез некоторых цитокинов: интерлейкина (ИЛ-) 1, ИЛ‑3, альфа-интерферона, тогда как другие цитокины: ИЛ‑4, ИЛ‑8, ИЛ‑10, напротив, подавляют активацию фермента.
Одним из стимулов, активирующих NO-синтазу и образование NO, является механическое растяжение стенки сосудов. Активация фермента и синтез NO происходят при действии ацетилхолина, адреномедуллина, гистамина, брадикинина, АТФ на мембранные рецепторы эндотелиоцитов, а также в результате повышения в клетке эндотелия концентрации ионизированного Са2+.
Основное значение в механизме развития ЭД имеют окислительный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, ангиотензин ІІ – A II), а также цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО), которые подавляют продукцию NO [32-36]. Однако механизмы этих процессов не до конца ясны. Это могут быть повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, нейроэндокринные изменения, дефицит L-аргинина (хотя проведенные исследования [37-40] свидетельствуют о том, что нарушение синтеза NO не связано с уровнем L-аргинина), ускоренная инактивация эндотелиального релаксирующего фактора при высоком уровне свободных кислородных радикалов [41], избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелинов). Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, которое стимулирует все фазы гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба, сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их в диаметре – вазоконстрикции [42]. Вазоконстрикторный эффект ЭТ‑1 приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, а также сопротивления сосудов сердца, мозга и почек, вследствие чего ЭТ‑1 играет важную роль в патогенезе различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [43]. Кроме того, ЭТ‑1 повышает синтез альдостерона и вазопрессина и способен индуцировать временную вазодилатацию, связанную с повышением высвобождения NO из эндотелиальных клеток. Этот процесс опосредуется ЭТ β-рецепторами и возможен лишь при сохраненной целостности эндотелия [43]. ЭТ‑1 не накапливается в эндотелиальных клетках, но очень быстро образуется под воздействием многих факторов: адреналина, А II, вазопрессина, тромбина, цитокинов и механических воздействий [44]. Есть данные [45] о том, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации по результатам манжеточной пробы и уровень ЭТ‑1 в крови находятся в прямой зависимости от степени поражения венечного русла и тяжести клинического состояния больных ИБС. Повышение уровня ЭТ‑1 почти в 2 раза превышало контрольные цифры у больных как со стабильной (р<0,05), так и с нестабильной стенокардией (р<0,01).
ЭТ‑1 играет роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами исследования больных с нестабильной стенокардией и острым ИМ [46, 47].
При острой ишемии миокарда уровень ЭТ‑1 в системном кровообращении существенно повышается [48], что может привести к клинически значимому снижению коронарного кровотока [49]. Содержание ЭТ‑1 в плазме крови является более достоверным показателем, чем содержание норадреналина [50]. У пациентов с острым ИМ уровень ЭТ‑1 является предиктором тяжести течения заболевания [51].
В настоящее время ЭД трактуют как нарушение равновесия противоположно действующих начал, возникновение «порочных кругов», нарушающих гемоваскулярный гемостаз.
В литературе отсутствует единое мнение о роли факторов транскрипции в формировании ЭД. Изменение фенотипических характеристик эндотелиальных клеток, которые выявляются при ЭД, невозможно без реализации изменений экспрессии определенных генов. Реализация генетической информации, потенциально заложенной в геноме эндотелиальных клеток, находится под сложным многоуровневым контролем.
Необходимо отметить, что при СД ЭД развивается довольно рано. По данным литературы, в крови и почках крыс и мышей с экспериментальным СД увеличивается концентрация активных форм кислорода (АФК). Последние инициируют процессы ПОЛ, играющие роль в гломерулярном и тубулярном поражении, развитии функциональных и патоморфологических изменений сосудистой стенки [52, 53]. В условиях окислительного стресса нарушается биодоступность одного из важнейших вазодилатирующих факторов – NO. Известно, что одним из молекулярных маркеров стимуляции и повреждения эндотелия является фактор Виллебранда. При действии БАВ, таких как гистамин, провоспалительные цитокины, активированные фрагменты системы комплимента и др., что активно происходит в условиях гипергликемии, высвобождается из эндотелиоцитов фактора Виллебранда [54, 55] и, как следствие, усиливается ЭД.
Также ЭД рассматривается как первичное фенотипическое проявление старения у здоровых людей. Полагают, что такая первичная сосудистая чувствительность является причиной повышения риска ССЗ по мере старения [56]. С ЭД связывают возрастассоциированное снижение когнитивных функций (потеря памяти), физической активности (снижение активности в течение дня) [57]. ЭД участвует в патогенезе многих заболеваний, таких как АГ, инсульт, эректильная дисфункция и почечная недостаточность [58]. Увеличение частоты кардиальной патологии с возрастом коррелирует со снижением уровня NO, простациклина, возрастанием содержания ЭТ‑1 и тромбоксана А2 в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботической и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина ФНО-α) функций эндотелия [59]. Дисфункция эндотелия, по данным плетизмографии и оценки сосудодвигательной функции эндотелия, тесно коррелирует с возрастом и уровнем эстрогенов у женщин: у них в возрасте 40-60 лет частота развития АГ при относительно стабильной массе тела значительно ниже, чем у мужчин [60].
Есть данные, в которых проанализированы клинические неврологические симптомы и характер эндотелиальных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), у больных с ИБС на фоне гипергликемии. Тяжесть эндотелиальных нарушений может быть одним из прогностических маркеров тяжести течения ИИ и ИБС у пациентов с СД 2 типа.
Коррекция ЭД снижает частоту развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при СД [54, 61]. Пациенты с нарушенной эндотелиальной функцией, по данным ряда исследований, имеют высокий риск развития ССЗ и цереброваскулярной патологии, в связи с чем можно предположить, что ЭД является предиктором необходимости более агрессивной или комбинированной терапии для снижения риска развития диабетических макрососудистых осложнений [10, 62]. Наблюдение за ЭД в динамике в ответ на различные формы лечения может помочь титровать дозы препаратов и принимать решение о необходимости дополнительной, немедикаментозной терапии [56]. В экспериментальных исследованиях установлено, что потребление продуктов с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO, что диктует необходимость ограничения жиров. Большое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах. Физические упражнения повышают уровень NO у здоровых лиц и у пациентов с ССЗ, поэтому рекомендации в отношении уменьшения потребления соли и данные о пользе физических нагрузок при АГ и ИБС находят свое еще одно теоретическое обоснование. Установлено, что положительный эффект на ЭД может оказывать применение антиоксидантов, в частности витаминов С и Е.
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелиоцитов играет ведущую роль в нарушениях сосудистого тонуса и развитии атеросклеротических поражений артерий у пациентов с СД 2 типа. В связи с этим коррекция функции эндотелия становится целью терапии и профилактики СД и его осложнений. Цель терапии при ЭД – устранение вазоконстрикции и повышение доступности NO в стенке сосудов. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции NO-синтаз или ингибированию распада. Идет активный поиск оптимальных схем коррекции эндотелиальной функции, и можно рассчитывать, что уже в ближайшем будущем степень ЭД будет учитываться при подборе адекватной терапии СД 2 типа и его сосудистых осложнений.
До недавнего времени отдельного класса эндотелиопротекторных препаратов не существовало, в качестве средств, способных корригировать ЭД, рассматривали лекарственные препараты других классов, обладающие подобными плейотропными эффектами: нитраты, статины, ингибиторы АПФ и ингибиторы рецепторов А II, диуретики (в частности индапамид), блокаторы кальциевых каналов.
Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, однако потребность в постоянном стимулировании его синтеза приводит к истощению субстрата NO – L-аргинина, восполнить который призван новый класс эндотелиопротекторов – донаторов NO.
В 2009 году V. Bai и соавт. представили результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований, выполненных в целях изучения эффекта перорального приема L-apгининa на функциональное состояние эндотелия. Метаанализ показал, что пероральный прием L-apгининa даже короткими курсами улучшает функцию эндотелия по сравнению с показателем при приеме плацебо.
Первым препаратом L-аргинина, появившимся на украинском фармацевтическом рынке Украины, был Тивортин®. Он успешно применяется в отечественной клинической практике в течение нескольких лет и подтвердил свою эффективность в ряде клинических исследований. Начинать лечение обычно рекомендуется с раствора Тивортина внутривенно капельно, особенно при острых состояниях и выраженной декомпенсации, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата Тивортин® аспартат.
Большой практический интерес представляет комплексное лечение ЭД при СД, когда сахароснижающая терапия будет сочетаться с применением других препаратов-корректоров нарушений функций эндотелия и нефармакологическими методами улучшения эндотелиальной функции. Будущее за превентивными мерами, которые оказывают опосредованное позитивное влияние на эндотелиальную функцию.
Список литературы находится в редакции.