5 червня, 2016

Эндотелиальная дисфункция при инсулинорезистентности и сахарном диабете: есть ли решение проблемы?

Сердечно-сосудистые осложнения остаются основной причиной смертности среди больных сахарным диабетом – СД (Boden, 2003). В последние два десятилетия достигнут существенный прогресс в понимании как патогенеза СД, так и физиологических механизмов, обусловливающих связь между диабетом и развитием осложнений. В частности, в обиходе клиницистов и патофизиологов прочно утвердился термин «эндотелиальная дисфункция», под которым понимают недостаточную способность артериальной стенки расслабляться в ответ на вазодилатирующие стимулы в виде ацетилхолина, а также ряда гуморальных агентов, либо (в далеко зашедших случаях) извращенную констрикторную реакцию на перечесленные дилатирующие стимулы. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) лежит в основе преходящей либо длительной (с развитием инфаркта) локальной ишемии и охватывает как случаи выраженного атеросклеротического поражения артерий, так и сугубо функциональные изменения артериальной стенки, предшествующие развитию атеросклероза.

Было выяснено, что эндотелий, которому ранее приписывались исключительно барьерные функции, играет важную роль в реализации регулирующих влияний на тонус сосудистой стенки (Furchgott and Zawadzki, 1980) благодаря синтезу в его клетках вещества, оказывающего собственное дилатирующее действие (оксид азота, NO) (Ignarro, 1986). В случае повреждения эндотелия при патологии (атеросклероз) или в эксперименте ряд вазодилатирующих стимулов (например, ацетилхолин) перестают оказывать расслабляющее действие и начинают вызывать вазоконстрикцию. NO синтезируется в эндотелиоцитах из аминокислоты L-аргинина в реакции, катализируемой крупным ферментным комплексом NO-синтазой (NOS). Последняя использует ряд кофакторов и является мишенью для многочисленных вне- и внутриклеточных стимулов (ацетилхолин, инсулин, ионы Са²⁺, протеинкиназы, уровень свободных радикалов, ряд метаболитов и др.). NO, синтезированный в эндотелии, затем диффундирует к гладким миоцитам медии, проникает в них и, стимулируя протеинкиназу G, вызывает снижение концентрации цитозольного Са²⁺ и, соответственно, расслабление. Характерным для ЭД является снижение/отсутствие именно эндотелийзависимого расслабления сосуда (например, на перечисленные выше стимулы). В то же время эндотелийнезависимое расслабление в ответ на прямое назначение доноров NO и миотропных спазмолитиков сохраняется. Развитие ЭД, основным молекулярным механизмом которой является снижение синтеза NO эндотелиальной NOS (еNOS) с относительным преобладанием эндотелиальных вазоконстрикторных агентов (эндотелин‑1), лежит в основе наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, инсультов, артериальной гипертензии.
В связи с тем, что ЭД рассматривают в качестве «предстадии» атеросклероза, причины и механизмы их развития полагают общими. Так же, как и для атеросклероза, в развитии ЭД имеет значение увеличение количества свободных радикалов (оксидативный стресс), гипертриглицеридемия в сочетании с дислипидемией, энергетическая депривация (нарушение продукции или транспорта АТФ), ряд токсических воздействий (Л.Т. Малая и соавт., 1999).

Эндотелиальная дисфункция при СД

Хорошо известно, что атеросклеротические изменения у больных СД развиваются раньше, чем в остальной популяции. В последние годы этот факт подтвержден в крупных долгосрочных клинических исследованиях как для СД 1 типа (Purnel et al., 1998), так и для СД 2 типа (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998). Однако специфические клинические закономерности развития ЭД для СД 1 и 2 типа продолжают уточняться. Ранее основным повреждающим фактором в развитии сосудистых осложнений считалась гипергликемия. Более высокая частота и более раннее развитие сосудистых осложнений при СД 2 типа по сравнению с СД 1 типа заставляют искать дополнительные механизмы, участвующие в формировании ЭД. Первоначально предполагалось, что дополнительное повреждающее воздействие на эндотелий оказывает гиперинсулинемия, часто наблюдаемая при СД 2 типа. Результаты упомянутых клинических исследований опровергают это предположение.
Было показано, что наибольшую роль в развитии ЭД и атеросклероза при СД играет не гиперинсулинемия, а инсулинорезистентность, сопровождающая СД 2 типа (Lebovitz, 2003). Последняя определяется обычно как сниженное по сравнению с нормальным влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы in vivo. Естественным компенсаторным ответом организма в этом случае является увеличение секреции инсулина с целью нормализации уровня глюкозы. До тех пор, пока такой компенсации оказывается достаточно, будет сохраняться нормальный уровень глюкозы крови (Lebovitz et al., 2001).
Однако у таких пациентов отмечается целый ряд метаболических нарушений (висцеральное ожирение, повышение сывороточного холестерина, триглицеридов плазмы, липопротеинов низкой плотности, снижение липопротеинов высокой плотности), ассоциированных с инсулинорезистентностью (Lebovitz et al., 2001), которые сами по себе являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эти метаболические нарушения в сочетании с самой инсулинорезистентностью и повышением систолического и диастолического давления объединяются термином «синдром инсулинорезистентности» (метаболический синдром).
Выделение этого синдрома целесообразно с точки зрения практической значимости его последствий (прогрессирующее ожирение, быстрое развитие атеросклероза, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная недостаточность), а также предполагаемой общности механизмов составляющих его проявлений. Кроме того, следует учитывать, что трансформация инсулинорезистентности в СД 2 типа зависит от большого числа различных (в первую очередь, генетических) факторов и происходит далеко не у всех пациентов с метаболическим синдромом. Также у части больных с СД 2 типа инсулинорезистентность отсутствует (так называемый инсулин-сенситивный диабет; Lebovitz, 2003).
В ряде исследований (Stern, 1997) было установлено, что инсулинорезистентность формируется задолго до развития СД 2 типа и что ко времени первых проявлений диабета у таких пациентов уже, как правило, имеются выраженные проявления атеросклероза. Именно этим, как считают, объясняются «ранние» сроки развития атеросклероза при СД 2 типа и высокая частота неблагоприятных исходов острых сосудистых катастроф, сопоставимая с таковой у больных с повторным инфарктом или инсультом (то есть с далеко зашедшим атеросклерозом) без диабета (Coutinho et al., 1999).
Механизм развития инсулинорезистентности до конца не ясен. Много данных указывают на то, что первичным в данном случае является развитие висцерального ожирения (Montague, 2000; Lebovitz et al., 2001). Жировая ткань выделяет в циркуляцию факторы (свободные жирные кислоты, фактор некроза опухолей α), блокирующие действие инсулина на уровне внутриклеточного фосфатидилинозитол‑3-киназного пути. При этом нарушается транспорт глюкозы и метаболизм липидов (Virkamaki et al., 1999). Эффекты инсулина, связанные с его влиянием на рост и пролиферацию клеток, опосредуются киназой митоген-активирующего фактора (МАР-киназой) и остаются относительно интактными (Isomaa, 2001, Dib et al., 1998).
В последние годы становятся известны механизмы развития ЭД при инсулинорезистентности. Выше мы упоминали инсулин в числе других факторов, влияющих на сосудистый тонус благодаря взаимодействию с эндотелиальной NOS. Посредством увеличения продукции NO под влиянием инсулина происходит вазодилатация. Этот эффект инсулина также опосредуется фосфатидилинозитол‑3-киназой и блокируется в условиях инсулинорезистентности. В этом случае способность инсулина повышать количество NO в сосудистой стенке заметно снижается (Zeng et al., 2000), что приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления и повышению систолического и диастолического давления. В дальнейшем наблюдается утолщение интимы и развитие ригидности артериальной стенки (Kozakova, Palombo, 2016).
Согласно некоторым данным (Kozakova, Palombo, 2016) в результате дефицита NO, вызванного инсулинорезистентностью, объем микроциркуляции, например, в скелетных мышцах, весьма существенно (до -25%) уменьшается. Физиологический смысл инсулиновой вазодилатации, как предполагают, заключается в обеспечении равномерного поступления самого же инсулина к тканям. Нарушение микроциркуляции при инсулинорезистентности, часто совместно с гипергликемией, лежит в основе микроангиопатии и способствует развитию дистрофических изменений в тканях (диабетическая стопа, диабетическая кардиомиопатия).
В отличие от СД 2 типа больные СД 1 типа, как правило, не имеют факторов риска, способствующих ЭД, в начале заболевания (Purnell et al., 1998). В последующем главными факторами риска у них являются недостаточный контроль гликемии и ожирение в результате инсулинотерапии, а также нефропатия. У пациентов с гипергликемией отмечаются повышенное содержание свободных жирных кислот в плазме, а также увеличение синтеза липопротеинов очень низкой плотности и снижение клиренса липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов как результат снижения липопротеин-липазной активности. Это приводит к увеличению содержания триглицеридов в плазме. Кроме того, гипергликемия приводит к усилению гликозилирования белков и образованию так называемых конечных продуктов гликозилирования, вызывает активацию протеинкиназы С, развитие оксидативного стресса, что в конечном итоге определяет развитие ЭД при СД 1 типа.
В то же время у значительного числа пациентов «со стажем» в результате инсулинотерапии и вызванного ею ожирения развивается инсулинорезистентность (Erbey et al., 1998).
Наконец, еще одним (в дополнение к гипергликемии и инсулинорезистентности) фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний при СД 1 типа считается нефропатия (микро- или макроальбуминурия с последующей гиперренинемией) (Tuomilehto et al., 1997).
Говоря об успехах в выяснении механизмов повреждения тканей при диабете, нельзя не упомянуть о поражении нервной системы. Помимо дисциркуляторной энцефалопатии, развивающейся в результате ЭД мозговых артерий, распространенным (до 50% после 25 лет заболевания) осложнением является периферическая (поли)нейропатия, имеющая собственный механизм. Наиболее значимой его составляющей является уменьшение количества миоинозитола в мембране нервных волокон. Миоинозитол, являясь структурным компонентом мембраны, в то же время участвует в сигнальном каскаде протеинкиназы С и задействован в регуляции внутриклеточной концентрации Са²⁺.
Другие механизмы включают усиление полиольного пути, в котором избыток глюкозы превращается в сорбитол и фруктозу; угнетение анаэробного гликолиза; гликозилирование белков нервного волокна; нарушение метаболизма жирных кислот, а также повреждение нерва в результате нарушений микроциркуляции (DCCT Research Group, 1993).

Решение проблемы

Лечение ЭД при СД или инсулинорезистентности представляет собой сложную задачу. Несмотря на безусловную справедливость рекомендаций по адекватному контролю гликемии, снижению триглицеридов плазмы и коррекции дислипидемии, полное практическое выполнение их не всегда возможно. В связи с этим внимание практических клиницистов все больше привлекают препараты цитопротекторного действия, способные оказывать положительное влияние на эндотелий, миокард, нервную ткань. Ряд таких препаратов находится на стадии изучения в лабораториях, некоторые вошли в клиническую практику.
Rupp и соавт. (2002) проанализировали кардиопротективный эффект ряда лекарственных веществ, обладающих способностью частично ингибировать окисление жирных кислот в миокарде. Авторы особенно отметили положительный эффект мельдония (MET‑88) на восстановление насосной функции сердца в условиях перегрузки, которое осуществлялось как за счет возрастания плотности кальциевых помп в мембране саркоплазматического ретикулума, так и за счет перестройки энергетического метаболизма под влиянием препарата. В настоящее время имеется ряд убедительных доказательств эффективности универсального цитопротектора мельдония при ЭД, сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии, периферических нейропатиях.
Механизм его кардиопротективного действия состоит в конкурентном ингибировании фермента γ-бутиробетаин-гидроксилазы, осуществляющего синтез карнитина. Последний является переносчиком жирных кислот через мембрану митохондрий, где осуществляется их кислород-зависимое окисление. Как известно, β-окисление жирных кислот является основным источником энергии в миокарде. Ингибирование γ-бутиробетаин-гидроксилазы приводит к снижению синтеза карнитина и уменьшению окисления жирных килот, что в свою очередь способствует повышению в энергетическом обмене миокарда доли глюкозы, окисляемой в реакциях анаэробного гликолиза. Подобная перестройка оказывается исключительно благотворной для сердца в состоянии гипоксии (гипертрофия миокарда, хроническая ишемическая болезнь сердца, аритмии), повышая его функциональные резервы (Dambrova et al., 2002).
Statsenko и соавт. (2007) изучали эффективность мельдония в комплексном лечении постинфарктной недостаточности кровообращения у пациентов с СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде (3-4 нед). Авторы отметили улучшение по сравнению с группой контроля (стандартное лечение) по целому ряду показателей, в том числе по уровню гликемии, триглицеридов, общего холестерина, а также скорости клубочковой фильтрации и увеличению функциональных резервов почки.
Положительный эффект мельдония при ЭД нельзя объяснить только перестройкой энергетического обмена клеток. Sjakste и соавт. (2004) наблюдали усиление в эксперименте вазодилатирующего действия γ-бутиробетаина и его метиловых эстеров (вещества, обладающие холиномиметической активностью) под влиянием мельдония. Этот эффект устранялся при предварительном воздействии блокатора NOS (L-NAME), что дает основание авторам предполагать его эндотелийзависимый характер.
Проводилось изучение эффективности мельдония при периферических (сенсо-моторных) полинейропатиях у больных СД 2 типа (Statsenko et al., 2008). Авторы наблюдали выраженное клиническое улучшение, положительный эффект в отношении результатов электрофизиологического исследования, повышение активности ферментов антиоксидантной защиты, подавление образования продуктов перекисного окисления липидов. В заключение авторы исследования рекомендуют включать мельдоний в стандартную схему лечения диабета и сенсомоторных нейропатий.
В ряде исследований установлено положительное влияние мельдония на мозговой кровоток в условиях ишемии. Так, Винничук (1991), изучая эффект препарата у больных с ишемическим инсультом, наблюдал улучшение мозгового кровообращения как при инсульте, так и при постишемической мозговой гипо- и гиперперфузии. На основании этих наблюдений мельдоний был рекомендован для лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения.
Дзяк и Голик (2003) отметили положительное влияние мельдония на неврологическую симптоматику, кровообращение, электрофизиологические и нейропсихологические характеристики у пациентов с хронической церебральной ишемией.
Abeunov и соавт. (2004) изучали влияние мельдония на динамику высших психических функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Авторы отмечали улучшение памяти, внимания, когнитивных процессов у больных. Кроме того, наблюдалось уменьшение головных болей, головокружения, вестибулярных расстройств, бессонницы.
Специальное исследование было посвящено изучению антиоксидантных свойств мельдония (Суслина и соавт., 2003) у больных диабетом с острым лакунарным инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией. В данном исследовании было установлено повышение устойчивости липопротеинов сыворотки к перекисному окислению.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на основании субъективных и объективных критериев было установлено, что мельдоний ускоряет восстановление после мозговых повреждений, а также существенно улучшает качество жизни (Vetra et al., 1999).
Мельдоний широко используется в клинической практике и спортивной медицине в государствах – бывших союзных республиках. На рынке Украины он представлен, в частности, препаратом Метамакс.
Существует еще один подход к лечению ЭД. Он заключается в обеспечении эндотелиальной NOS достаточным количеством субстрата для продукции оксида азота. Очевидно, что в условиях острой конкуренции за субстрат между еNOS и аргиназой, активность которой в эндотелии возрастает в условиях оксидативного стресса и дислипидемии, назначение L-аргинина может сыграть определенную роль в устранении ЭД.
Согласно экспериментальным данным Pernow и соавт. (1994) и Siegfried и соавт. (1992) назначение L-аргинина in vivo приводило к уменьшению размеров зоны инфаркта у экспериментальных животных и улучшало работу миокарда изолированных сердец крыс. В этих же экспериментах после перфузии L-аргинина наблюдалось сохранение эндотелиальной функции коронарных артерий после ишемии.
В дальнейшем было показано (Pernow et al., 2003), что L-аргинин предотвращает развитие ЭД, вызванной ишемией-реперфузией у людей. Settergren и соавт. (2009) продемонстрировали аналогичный эффект L-аргинина у пациентов, страдающих СД 2 типа и коронарным атеросклерозом. Kovameec и соавт. (2014) пытались повысить содержание L-аргинина в сосудистой стенке путем блокады аргиназы и также добились положительного эффекта в отношении эндотелиальной функции.
В некоторых исследованиях отмечался положительный эффект перорального приема L-аргинина (Fayh et al., 2013). Однако следует отметить, что при приеме внутрь требуется применение более высоких доз препарата (порядка нескольких грамм в день), поскольку значительное количество L-аргинина подвергается деградации в стенке кишечника еще до того, как попадет в портальное русло (Morris, 2012). Препараты L-аргинина представлены и в Украине. Особого внимания заслуживает препарат Тивомакс (парентеральная лекарственная форма L-аргинина), который производится на современном оборудовании во флаконах из медицинского полипропилена и доступен широкому кругу украинских пациентов.
Исходя из перечисленных выше патофизиологических механизмов, можно предполагать, что совместное применение универсального цитопротектора мельдония (Метамакс) и парентеральной формы L-аргинина (Тивомакс) в сочетании с воздействиями, направленными на устранение триглицеридемии, дислипидемии, а также тщательный контроль гликемии, обеспечат комплексный подход к лечению больных с СД и инсулинорезистентностью, способствуя восстановлению функции эндотелия у этой категории пациентов.

Подготовил Федор Добровольский

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (33) березень 2016 р.